缓释剂型带给抗精神病药物的新突破.课件

缓释剂型带给抗精神病药物的新突破

焦志安2009年2月14日精神分裂症的治疗结局抗精神病药物的选择取决于：治疗满意度1

治疗结局影响因素：患者间差异2,3抗精神病药物之间的差异：

化学结构与受体结合力3,4药物传送方式的差别5

1.Gharabawietal.BMCPsychiatry2006;6:45;2.Zhouetal.ActaPharmacologicaSinica2006;27:381–6;3.Strange.PharmacolRev2001;53:119–33;4.Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–755.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–92药理因素影响治疗结局Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75受体结合力D2

受体占有率D2受体解离抗精神病药与D2受体结合的活性成份比例疗效和耐受性D2,多巴胺D2受体结合力不同的抗精神病药与D2受体结合力各不相同。但是，抗精神病药发生EPS的倾向，不能单纯用D2受体结合力来解释。例如，与5HT2A的结合力同样重要亲和力低/快速解离亲和力高/缓慢解离对内源性多巴胺改变更明显?对内源性多巴胺改变不明显?产生EPS的可能性小?更易引起EPS?Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75Caine.NatureNeurosci1998;1:90–2多巴胺突触TH,tyrosinehydroxylase;DAT,dopaminetransporter正常多巴胺突触多巴胺载体消失纹状体D2受体占有率与临床效应之间的关系剂量;血浆浓度(arbitraryunits)EPS副作用抗精神病药疗效0 1 2 3 4 5100806040200D2受体占有率(%)Kapuretal.AmJPsychiatry2000;157:514–20;Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75EPS,锥体外系症状抗精神病药的D2受体占有传统口服抗精神病药的“锯齿状”药代动力学曲线抗精神病疗效阈值发生EPS阈值06580D2受体占有率

(%)Panietal.EurPsychiatry2007;22:267–75时间峰谷浓度波动比较平均的峰谷浓度波动比%[(Cmax–Cmin)/Cav]X100RIS-INT-32/PAL-SCH-101利培酮长效针剂(25mg)65%0%20%40%60%80%100%120%140%峰谷浓度波动比%40%帕利哌酮缓释片

(12mg)利培酮速释

(4mg)140%OROS口服技术

OROS技术为多种药物，包括难溶性或易溶性药物，提供在24小时内精确的、可控制的释放过程。14种商业产品使用了OROS技术产品药物结构合伙人/市场商人Acutrim®苯丙醇胺EOPNovartisVolmax®沙丁胺醇Glaxo/MuroGlucotrolX®格列吡嗪PfizerEfidac/24®扑尔敏Novartis/OthersSudafed24®右旋麻黄碱Warner-LambertCovera-HS®异搏停COERSearleAlpressXL®哌唑嗪Push-PullPfizerProcardiaXL®AdalatOROS心痛定Pfizer/BayerDynaCircCR®依拉地平NovartisCarduraXL®喹唑嗪PfizerDitropanXL®/LyrinelTM盐酸奥昔布宁OMP/Janssen-CilagJurnista®二氢吗啡酮Janssen-CilagConcerta®HCl哌甲酯Tri-layerLCT,Push-PullMcNeil/Janssen-Cilag半渗透性膜药物包衣低药物层高药物层压力层药物层压力层药物层底层包衣半渗透性膜底层包衣药物包衣漏孔漏孔漏孔药物包衣

OROS药物层薄膜将糖做成球体在OROS中含药物包衣的

DPD丸剂

(PRD)高达20%的帕利哌酮被

OROS系统包裹快速释放，随后是在长达20余小时内药物逐渐释放药物层较高的暴露面积，缩短了突然升高的时间缩短了突然升高的时间减少了进食和空腹的变异较高的暴露面积可选择的剂型02468101214161820081624324048566472808896时间（小时）帕利哌酮浓度

(ng/mL)4mg快速OROS空腹时

(n=27)4mg缓慢

OROS空腹时

(n=27)4mg缓慢

OROS进食状态下

(n=27)2mgIR空腹时

(n=27)帕利哌酮治疗后平均

(SD)血浆帕利哌酮浓度努力设计药物，不需要剂量滴定C-2002-034PKProfile芮达（帕利哌酮缓释片）：OROS®释放系统药物在24小时内控制释放1峰谷浓度波动小，保证稳定的血浆浓度2–4

每日单次给药2–4无需起始剂量滴定：开始剂量即为有效剂量3,41.Karlssonetal.EurNeuropsychopharmacol2005;15(suppl3):S3862.Keith.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry2006;30:996–10083.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–18924.Kaneetal.SchizophrRes2007;90:147–161帕利哌酮缓释片

–

OROS®技术演示“逐步上升”缓释系统01020304050601234567时间(天)帕利哌酮缓释片12mg平均血浆浓度(ng/mL)帕利哌酮缓释片6mg帕利哌酮缓释片6mg的D2受体占有率帕利哌酮缓释片6mg帕利哌酮速释

3mg100纹状体D2受体占有率(%)时间(小时)080604020024487296120144168(64–83%)(75–78%)与速释剂型相比，帕利哌酮缓释片在波动变化上可降低6倍Karlssonetal.PosterpresentedatWWS,February5–112006,Davos,Switzerland.Poster25最佳的D2受体占有率：疗效方面高于65%，安全性方面低于80%。分子及释放系统利培酮9-羟基利培酮(帕利哌酮)通过CYP2D6代谢KiD2receptor1Ki5HT2Areceptor1IC50forP-gpinhibition1利培酮5.9nM0.16nM63.26mM帕利哌酮4.8nM0.25nM>100mM1.Zhuetal.Neuropsychopharmacol2006;1–8;2.Conleyetal.CurrMedResOpin2006;22:1879–1892CYP2D6,cytochromeP450enzymesubtypeCYP2D6;P-gp,p-glycoprotein分子1释放系统2半渗透膜激光孔药室2推动层药室1水水一个羟基意味着很大的变化

NNNNOFNNNNOFOH利培酮9-OH-利培酮(帕利哌酮)吸收经肝脏

CYP2D6代谢利培酮酶抑制7-OH-利培酮(无活性）9-OH-利培酮(活性)酸性化合物(无活性)9-OH-酸(无活性)较高的利培酮血浆浓度药物间相互作用排泄无药物间相互作用吸收排泄帕利哌酮一个羟基带来的变化

帕利哌酮缓释片极少经肝脏代谢不同的受体结合特点受体利培酮帕利哌酮(9-OH-利培酮)齐拉西酮氟哌啶醇氯氮平奥氮平喹硫平5HT2A0.521.01.42009.62.596D2L2.219031700Affinityratio5HT2A/D2L114.83.31/9120127.3

体外受体结合实验中，与克隆的人类受体的Ki–值利培酮与新型非典型药物比较：体外和体内受体结合。A.schotte,Psychophamacology(1996)124:57-73受体利培酮帕利哌酮(9-OH-利培酮)齐拉西酮氟哌啶醇氯氮平奥氮平喹硫平5HT2A1253.31.9120D23.34.09.71.415017310Affinityratio5HT2A/D22116311/18458.92.6体外受体结合实验中，与动物脑组织受体的Ki–值<>><<>不同的受体占有

与

5HT2A(虚线)

和D2(实线)受体受体占有曲线Risperidonecomparedwithnewandreferenceantipsychoticdrugs:invitroandinvivoreceptorbinding,A.Schotte,Psychophamacology(1996)124:57-73利培酮帕利哌酮氟哌啶醇氯氮平奥氮平喹硫平齐拉西酮极少药物相互作用母体药利培酮的药物相互作用抗精神病药维思通®

(利培酮)

发生相互作用的药物氟西汀帕罗西汀卡马西平可能的机制抑制CYP2D6和CYP3A4*抑制CYP2D6抑制CYP3A4*对血浆水平的影响平均升高76%平均升高45%平均降低60%到70%剂量调整的建议†如果准备使用或停用氟西汀，重新评估维思通®的剂量如果准备使用或停用帕罗西汀，重新评估维思通®的剂量相应地递增维思通®

的剂量芮达基本无