肝病与糖尿病课件

肝病＆糖尿病肝胆科小讲课2014-12-5肝病与糖尿病关系密切肝病合并糖尿病糖尿病相关肝病

糖原累及性肝肿大、NAFLD、降糖药物相关肝毒性肝病相关糖尿病肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植术后两者享有共同病因/病机

血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎两者凑巧合并存在

名称之争长期以来，学术界特别是消化内科医生把继发于肝损害后的糖尿病称为“肝源性糖尿病”。美国糖尿病学会(ADA)于2008年重申：糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷，或胰岛素作用缺陷，或二者兼之所引起的以高血糖为特征的代谢疾病[2]，“肝源性糖尿病”的发生机制并没有概括在这个定义里。因此内分泌专家认为，所谓“肝源性糖尿病”就是指肝病合并2型糖尿病。[2]AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2008,31:S55-S60.肝源性糖尿病的发病机制

1、胰岛素抵抗2、胰岛素分泌进行性损害胰岛素抵抗1.胰岛素抵抗：

肝硬化致胰岛素抵抗的机制尚不清楚，可能与以下因素有关：(1)外周组织胰岛素受体数目减少及生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低，形成胰岛素抵抗。(2)肝硬化患者血浆胰高血糖素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛素拮抗物质水平由于肝脏对其灭活减少而升高，从而产生外周组织的胰岛素抵抗。

2.胰岛素的分泌与代谢异常：

肝硬化患者单独胰岛素抵抗不足以引起肝源性糖尿病，仅那些β细胞不能满足因胰岛素抵抗而相应增加胰岛素分泌要求的个体，才可能发展为肝源性糖尿病。4.肝炎病毒及其免疫复合物或毒物可同时损害肝脏和胰岛β细胞。

5.营养因素：营养缺乏可使胰岛β细胞变性，而长期摄食高糖或静脉输注大量葡萄糖亦可能过度刺激胰岛β细胞，使之衰竭。7.药物影响：肝硬化患者常因腹水而应用各种利尿剂，其中噻嗪类（双氢克尿噻）及呋塞米（速尿）对血糖的影响尤大，长期使用该类药物可致糖耐量减退，血糖升高。HCV继发HD的常见病因，目前认为在HCV基础上引起的HD既有来自病毒的直接损害，也存在继发免疫损害。临床流行病学资料显示，丙型肝炎病毒（HCV）感染是糖尿病发生的重要危险因素之一CHC相关性糖尿病发病机制主要和胰岛素抵抗有关，有研究报道HCV核心蛋白可直接抑制胰岛素信号转导从而诱发胰岛素抵抗。研究发现HCV基因1型和4型继发HD的比例明显升高，由此推断HCV不同基因型诱发胰岛素抵抗的能力不全相同，从而引起HD的比例也不相同，其具体机制目前还不清楚。慢性HBV和HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。HCV美国成人抗-HCV阳性患者糖尿病患病率比普通人群增加2-3倍，糖尿病患者抗HCV阳性率4.2-28%。慢性丙肝患者糖尿病患病率（24-39%）显著高于乙肝（2.5-9.2%）、酒精肝（11.5%)、无肝病者（1.5-11.2%）。危险因素：年长、男性、肥胖、进展期肝纤维化、HCV基因1型和2型、肝脂肪变、糖尿病家族史。HCV慢性丙型肝炎合并2型糖尿病患者基因型特征分析（中华实验和临床感染病杂志2013年8月地7卷4期）HCV基因3a型更易合并2型糖尿病脂肪肝与糖尿病

21％－78％的糖尿病患者患脂肪肝4％－46％的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德《脂肪肝》2000年肝硬化与糖尿病慢性HBV和HCV感染者一旦进入肝硬化阶段，其发生糖尿病的几率显著增加，有报道96%肝硬化患者存在葡萄糖耐量异常，30%存在显性糖尿病，进一步研究发现在代偿期肝硬化时，患者体内已经存在糖耐量的异常。糖尿病与肝细胞癌大量研究表明，糖尿病患者肝细胞癌的患病率及肝癌中糖尿病的患病率都是普通人群的4倍，其确切机制未明。治疗一般治疗2型糖尿病合并NAFLD肥胖者应减轻体重。体重减1～2kg/周是合适的。运动虽然不是糖尿病肝病的特效治疗方法，但能够改善外周胰岛素敏感性。避免摄入酒精，原因不仅是酒精对肝脏有毒性，还有酒精的高热量和其与磺脲类药物潜在的相互作用。严重肝病患者中超过50%者存在营养不良，药物治疗一般在加强支持、改善患者营养和全身状况后进行。（一）双胍类二甲双胍作为一线降糖药可用于大多数患者，但患进展性肝病和酗酒者禁用，因其可增加乳酸酸中毒的风险。研究发现，使用二甲双胍对2型糖尿病合并脂肪肝患者有益，且无致肝毒性的报道。二甲双胍因有轻微的减轻体重作用而特别适用于肥胖的NAFLD患者。Lingvay报道，用二甲双胍(2g/d)联合速效胰岛素类似物治疗脂肪肝合并2型糖尿病患者3个月，随着HbA1c达标，肝脂肪变性减少45％，75％恢复正常；同时ALT和谷草转氨酶(AST)较治疗前明显下降。（二）噻唑烷二酮(TZDs)由于胰岛素抵抗可能是脂肪肝潜在的核心缺陷，则胰岛素增敏剂TZDs适用于2型糖尿病合并NAFLD患者。由于曲格列酮的肝毒性而退市，使得人们担心此类药物的潜在肝毒性，但前瞻性临床研究证实罗格列酮和吡格列酮引发急性肝功能衰竭的危险性比曲格列酮要小得多。Tolman等推荐，在开始使用罗格列酮和吡格列酮前应测定ALT水平，如果有肝病活动的证据或血浆ALT水平超过正常值上限的2.5倍，则不应用该类药物。也有学者认为，只要ALT水平升高，不论是否超过正常值上限的2.5倍，都不宜使用，而应换用胰岛素。（四）α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂可安全、有效地用于肝病合并糖尿病的患者。阿卡波糖可有效的控制血糖，尤其是餐后血糖，且无肝毒性。阿卡波糖降糖同时还可降低血氨，其作用与增加肠道蠕动相平行。据报道，该药增加肠道蠕动，有利于分解糖类的细菌繁殖，抑制分解蛋白质的细菌增殖，最终使肠道产氨减少。阿卡波糖通常会引起ALT暂时轻微升高，但很少引起严重的肝病。虽然药品说明书上有对于肝病患者的警告，但其口服后仅被吸收1％～2％，代谢半衰期为3.7h，血浆蛋白结合率较低，主要在肠道降解或以原形随粪便排泄，长期服用未见蓄积。用于肝病合并2型糖尿病患者安全有效。（五）胰岛素由于无肝毒性，在所有降糖药中胰岛素治疗肝病合并糖尿病是最安全的。但胰岛素的用量应因人而异：肝功能失代偿的患者，因肝糖异生能力下降和对胰岛素降解能力降低