MRSA感染诊治指南课件

IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍氏不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐药菌感染发病率高“ESKAPE”耐药菌感染病死率高“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少WORLDMRSADAYOctober2MRSA肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2010;10(5):325-334.协和医院43.5%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广州一附院65.3%武汉同济医院65.2%重医一附院60.8%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.8%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSA各大医院检出率安徽医大一附院61%美国2005:超级病菌感染死亡人数超越AIDS2005年,全美9个监测点共发现8,987例侵袭性MRSA感染,死亡1,598例据此估算,05年全美共发生94,360例侵袭性MRSA感染,导致18,650例死亡伊拉克战争爆发7年来美军死亡人数达4430人JAMA,October17,2007；298(15)：1763-712010年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株数（%）MR株数/总株数（%）华山医院265/40964.8上海儿科医院/42/36511.5瑞金医院274/44361.9上海儿童医院/115/47024.5协和医院243/56043.4重庆医大一附院/76/12560.8同济医院361/57862.5甘肃省人民医院/85/14259.9浙医一附院103/20949.3新疆医大一附院/207/34959.3广州一附院66/10165.3安徽医大一附院169/27761.0北京医院191/24677.6昆明医大一附院103/17857.9总计2300/445251.7CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.方法学回顾和分析自1961年以来发表的数据。利用计算机对PUBMED数据库中1961~2010年的英文文献进行检索重点关注人类研究，但也包括动物模型实验研究和体外研究。一些国际会议摘要也包括在内由于随机临床试验极少，很多治疗推荐根据观察性研究或小规模病例分析结合专家组成员的意见而制定药物评述达托霉素

脂肽类抗生素，主要通过钙依赖性结合途径干扰细胞膜功能，从而以浓度依赖性方式发挥杀菌活性FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症、右侧感染性心内膜炎和cSSTI的治疗其活性易被肺表面活性剂抑制，不能用于非血源性肺炎可能与万古霉素存在交叉耐药通过肾脏排泄，注意监测CPK，肾功能不全及应用他汀类患者中应用更应注意监测备注：中国FDA批准的适应症金葡菌导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染。利奈唑胺

人工合成噁唑烷酮类抗生素耐药罕见，仅有一次LRSA爆发流行的报道由于存在血液学毒性，外周神经病变，视神经病变和乳酸酸中毒，限制了其长期使用奎奴普丁-达福普汀

2种链阳菌素抗生素的复合制剂，可抑制蛋白质的合成经FDA批准用于治疗成人和16岁以上儿童的cSSTI对于侵袭性MRSA感染，可作为万古霉素治疗失败的成人和儿童患者的挽救治疗。该药的毒性限制了其使用，包括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应。Telavancin（特拉万星）

一种静脉给药的脂糖肽类抗生素，通过与肽聚糖链前体结合抑制细胞壁的合成，使细胞膜去极化。对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌活性。经FDA批准用于成人cSSTI的治疗由于2项临床试验显示，肾毒性在接受特拉万星治疗的患者中较万古霉素治疗患者更常见，因此需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整给药剂量，但不需要监测血药浓度。备注：此药尚未在国内上市。TMP-SMX

TMP-SMX未获得FDA批准用于任何葡萄球菌感染的治疗。由于95%~100%的CA-MRSA菌株对TMP-SMX具有体外敏感性，因此该药成为门诊SSTI患者的重要治疗药物。一些研究显示TMP-SMX可用于治疗骨和关节感染，主要是MSSA一些个案报道和1项随机试验显示TMP-SMX可有效治疗侵袭性葡萄球菌感染，如菌血症和心内膜炎。可有效治疗儿童化脓性SSTI，但它在儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗中的作用尚未得到评估推荐和证据级别分类/级别定义推荐强度A支持证据充分B支持证据一般C支持证据较少证据级别Ⅰ证据来源：≥1项严格的随机、对照研究Ⅱ证据来源：≥1项设计良好的非随机临床研究；多中心队列或病例对照分析研究；多重时间序列研究；或值得关注的非对照试验结果Ⅲ证据来源：权威机构的意见；临床经验；描述性研究；专家委员会报告CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.抗菌药物CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.其他抗菌药物药物名称药物概述利福平利福平具有金葡菌杀菌活性，常与其他抗菌药物联合使用四环素类体外研究显示，四环素类药物对MRSA敏感，但临床数据有限CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.临床治疗指南CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.抗菌治疗

门诊化脓性蜂窝织炎：在未有细菌培养结果前，推荐经验性CA-MRSA治疗(AⅡ)，根据个体情况建议治疗5-10天MRSASSTI的治疗-2门诊非化脓蜂窝织炎(（如无脓性引流液或渗出和无伴发的脓肿)：推荐经验性β溶血链球菌治疗(AⅡ)，根据个体情况建议治疗5-10天门诊SSTI：利奈唑胺、克林霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)、四环素口服(AⅡ)；当治疗要求同时覆盖β溶血链球菌和CA-MRSA时推荐：利奈唑胺、克林霉素单药治疗或TMP-SMX/四环素+β内酰胺类治疗(AⅡ)院内复杂SSTI：利奈唑胺PO/IV(AⅠ)，万古霉素IV、达托霉素IV、特拉万星IV(AⅠ)，克林霉素PO/IV(AⅢ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.MRSASSTI的治疗-3cSSTI定义:有深部的软组织感染，外科/创伤伤口感染，大脓肿，蜂窝组织炎，感染性溃疡和烧伤感染。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用β-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。疗程建议为7-14天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。利奈唑胺治疗MRSASSTI疾病成人推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别(成人/儿童)化脓性蜂窝织炎600mgPOBid10mg/kg/次PO每12h，每次给药不超过600mgAⅡ/AⅡ非化脓性蜂窝织炎600mgPOBid10mg/kg/次PO每8h，每次给药不超过600mgAⅡ/AⅡ复杂SSTI600mgPO/IVBid≥12岁：600mgPO/IVBid<12岁：10mg/kg/次PO/IV每8h，每次给药不超过600mgAⅠ/AⅡCatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.小结1.门诊SSTI患者：如为单纯SSTI，仅切开引流即可；而对于复杂SSTI，建议经验性覆盖CA-MRSA，其中利奈唑胺是一线选择之一；2.住院cSSTI患者：建议经验性覆盖MRSA，利奈唑胺为一线选择之一3.对于cSSTI的儿童住院患者，利奈唑胺也是选择之一。MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-1疾病成人推荐用药儿童推荐用药非复杂菌血症万古霉素IV(AⅡ)或达托霉素6mg/kg/次IVQD(AⅠ)治疗至少2周万古霉素IV(AⅡ)治疗2-6周或达托霉素6-10mg/kg/次IVQD(CⅢ)复杂菌血症万古霉素IV(AⅡ)或达托霉素6mg/kg/次IVQD(AⅠ)治疗4-6周；或达托霉素8-10mg/kg/次IVQD(BⅢ)感染性心内膜炎(自体瓣膜)万古霉素IV(AⅡ)或达托霉素6mg/kg/次IVQD(AⅠ)治疗6周；或达托霉素8-10mg/kg/次IVQD(BⅢ)感染性心内膜炎(人工瓣膜)万古霉素IV+利福平PO/IV治疗6周+庆大霉素IV，庆大霉素给药2周(BⅢ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-2菌血症和自体瓣膜感染性心内膜炎不推荐庆大霉素+万古霉素(AⅡ)或利福平+万古霉素(AⅠ)治疗菌血症和自体瓣膜感染性心内膜炎采用对其他感染部位清创或引流的方法评估感染的进展和程度(AⅡ)2-4天进行一次细菌培养直到菌血症清除为止(AⅡ)建议菌血症患者行超声心动检查(AⅡ)出现以下情况时，考虑瓣膜置换术：瓣膜赘生物直径>10mm、治疗前2周栓塞次数≥1次、重度瓣膜关闭不全、瓣膜穿孔或裂开、代偿性心衰、心肌脓肿、出现新的传导阻滞、持续发热或存在菌血症(AⅡ)MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-3人工瓣膜感染性心内膜炎早期瓣膜置换术评估(AⅡ)儿童菌血症和感染性心内膜炎对于菌血症和感染性心内膜炎儿童患者，建议万古霉素15mg/kg/次IVq6h（A-II）。疗程2~6周，取决于感染来源、是否有血管内感染以及感染的转移灶。有关儿童使用的其他替代药物的安全性和有效性数据有限，但达托霉素6~10mg/kg/次IV，每日1次可能是一种选择（C-III）。如果担心感染性心内膜炎或血管内感染源，则不应使用克林霉素或利奈唑胺，但如果儿童患者的菌血症被迅速清除并与血管内病灶无关则可考虑使用（B-III）不支持常规联合利福平或庆大霉素治疗(CⅢ)，应根据个体情况决定是否联合治疗先天性心脏病、菌血症持续2-3天或可能存在心内膜炎时建议行超声心动检查(AⅢ)MRSA肺炎-成人严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA（A-III）。对于健康护理机构相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mgPO/IV每日两次（A-II）或克林霉素600mgPO/IV每日三次（B-III），如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为7-21天。伴发脓胸的MRSA肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）MRSA肺炎——儿童

对于儿童，推荐静滴万古霉素（A-II）。如果患儿病情稳定，无进行性菌血症或血管内感染，经验性治疗可选用克林霉素10-13mg/kg/次IVq6–8h（40mg/kg/day）,如克林霉素耐药率低（如<10%）。如果为克林霉素敏感菌株，可换用克林霉素口服治疗。也可选用利奈唑胺，≥12岁，利奈唑胺600mgPO/IV每日两次；<12岁，利奈唑胺10mg/kg/次q8h。MRSA肺炎的治疗社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行治疗(AⅢ)HA-MRSA或CA-MRSA肺炎：利奈唑胺PO/IV(AⅡ)、万古霉素IV(AⅡ)或克林霉素PO/IV(BⅢ)，根据感染程度治疗7-21天因脓胸伴有MRSA肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用(AⅢ)儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(AⅡ)，万古霉素IV(AⅡ)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV治疗(AⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.利奈唑胺治疗MRSA肺炎成人推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别(成人/儿童)600mgPO/IVBid≥12岁：600mgPO/IVBid<12岁：10mg/kg/次PO/IV，

每8h，每次给药不超过600mgAⅠ/AⅡ研究显示，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中的药物浓度高于血浆中的药物浓度两项前瞻性研究显示，利奈唑胺治疗成人院内感染性肺炎的治愈率与万古霉素相当。回顾性亚组分析发现，斯沃相比万古霉素，在MRSA肺炎中有更好的临床治愈率和生存率。CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.在MRSA肺炎中，斯沃同万古霉素均作为一线推荐，但目前万古霉素治疗失败率较高，可能是与其不好的肺组织穿透率有关。斯沃有更好的肺组织穿透率，但之前由于缺乏足够的数据，不能说斯沃是MRSA肺炎的最好选择。目前相关的研究正在进行（ZEPHyR研究）MRSA骨和关节感染的治疗—骨髓炎软组织脓肿外科清创引流(AⅡ)根据患者情况确定给药方式(AⅢ)抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(BⅡ)、克林霉素PO/IV(BⅢ)、万古霉素IV(BⅡ)、达托霉素IV(BⅡ)、TMP-SMX+利福平(BⅡ)、或利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素+利福平PO(BⅢ)，至少治疗8周(AⅡ)儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(CⅢ)、万古霉素IV(AⅡ)、达托霉素IV(CⅢ)，当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV治疗(AⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.MRSA骨和关节感染的治疗—脓毒性关节炎关节腔清创或引流(AⅡ)抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(BⅡ)、克林霉素PO/IV(BⅢ)、万古霉素IV(BⅡ)、达托霉素IV(BⅡ)、TMP-SMX+利福平(BⅡ)、或利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素+利福平PO(BⅢ)，至少治疗3-4周(AⅢ)儿童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(CⅢ)、万古霉素IV(AⅡ)、达托霉素IV(CⅢ)，当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV治疗(AⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.MRSA骨和关节感染的治疗—植入相关性骨关节感染-1髋关节和膝关节感染固定植入早期(术后2个月内)或急性血源性感染人工关节感染，且症状持续时间较短(≤3周)：保留植入物清创处理，利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素/TMP-SMX静脉给药+利福平口服治疗2周，随后改为利福平+喹诺酮/TMP-SMX/四环素/克林霉素治疗3个月或6个月(AⅡ)非固定植入、迟发感染或感染症状持续时间较长(>3周)建议行移除植入物清创处理(AⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.MRSA骨和关节感染的治疗—植入相关性骨关节感染-2脊椎感染早期(术后30天及术后30天内)脊椎植入片感染或植入已感染部位：利奈唑胺/克林霉素/万古霉素/达托霉素/TMP-SMX静脉给药+利福平口服，随后延长口服治疗(BⅡ)，治疗至少维持到脊柱融合为止(BⅡ)迟发感染(术后30天以上)建议移除植入物(BⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.利奈唑胺治疗MRSA骨和关节感染疾病成人推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别(成人/儿童)骨髓炎600mgPO/IVBid≥12岁：600mgPO/IVBid<12岁：10mg/kg/次PO/IV每8h，每次给药不超过600mgBⅡ/CⅢ脓毒性关节炎BⅡ/CⅢ髋关节、膝关节植入相关性骨关节感染600mgPO/IVBid+利福平600mgPOQD/300-450mgPOBid——AⅡ脊椎植入相关性骨关节感染——BⅡCatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.中枢神经系统MRSA感染的治疗疾病成人推荐剂量其他治疗脑膜炎利奈唑胺PO/IV(BⅡ)、万古霉素IV(BⅡ)、TMP-SMXIV(CⅢ)或万古霉素+利福平(BⅢ)CNS分流装置感染时，建议移除装置直到CSF培养阴性(AⅡ)脑脓肿、硬脑膜下积脓、硬脊膜外脓肿外科切开引流评估(AⅡ)海绵体或硬脑膜静脉窦脓毒性血栓症感染邻近部位或脓肿切开引流(AⅡ)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.利奈唑胺治疗中枢神经系统MRSA感染疾病成人推荐剂量儿童推荐剂量推荐级别(成人/儿童)脑膜炎600mgPO/IVBid10mg/kg/次PO/IV每8h，每次给药不超过600mgBⅡ/BⅡ脑脓肿、硬脑膜下积脓、硬脊膜外脓肿BⅡ/BⅡ海绵体或硬脑膜静脉窦脓毒性血栓症BⅡ/BⅡ研究显示，利奈唑胺血脑屏障穿透率高达66%，CSF峰值和谷值浓度分别为7-10μg/mL和2.5-6.0μg/mLCatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.新生儿MRSA感染的治疗新生儿脓疱病足月新生儿及婴儿轻度局限性疾病，推荐局部莫匹罗星治疗(CⅢ)早产儿或低出生体重婴儿局限性疾病，及足月儿较大范围感染(包括多部位感染)，推荐万古霉素或克林霉素静脉给药，直到菌血症清除(AⅡ)新生儿MRSA脓毒症万古霉素静脉给药(AⅡ)非血管内感染时可选用利奈唑胺或克林霉素治疗(BⅡ)治疗MRSA感染时，辅助疗法的地位在治疗侵袭性MRSA感染时，蛋白质合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）和静脉用的免疫球蛋白都不作为常规推荐的辅助疗法（A-III）。在某些特定情况下（如坏死性肺炎或严重脓毒症）时会考虑选用这些药物（A–III）。万古霉素剂量和监测的推荐成人对于肾功能正常的患者，推荐静脉注射万古霉素15~20mg/kg/次（实际体重）每8~12h，每次不能超过2g（B-III）。针对危重患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎，或者感染性心内膜炎患者），如怀疑MRSA感染，要考虑给予负荷剂量25~30mg/kg（实际体重）。（考虑到大剂量万古霉素时，可能发生红人综合征和可能的过敏反应的风险，应当考虑延长输注时间至2h和给予负荷剂量之前使用抗组胺药。）（C-III）。万古霉素谷浓度是指导万古霉素剂量调整最准确和实际的方法（B-II）。应该在第四剂或第五剂之前，达到稳态浓度时，获得万古霉素谷浓度。不推荐监测万古霉素峰浓度（B-II）。对于重症感染，如MRSA引起的菌血症，感染性心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎和严重的皮肤软组织感染（坏死性筋膜炎），推荐万古霉素的谷浓度应达到15-20ug/ml（B-II）。对于那些肾功能正常且非肥胖的大多数皮肤软组织感染患者，传统剂量1gq12h足够，且不必要监测谷浓度。对于重症感染和有肥胖症，肾功能不全（包括透析的），或者分布容积不稳定的患者，建议对万古霉素谷浓度进行监测（A-II）。不建议持续注射万古霉素（A-II）。本篇内容同2009年IDSA万古霉素治疗指南基本一致，强调了以下几点：1.对于危重患者，建议给予25-30mg/kg的负荷剂量；2.对于重症感染，万古霉素谷浓度应该在15-20mg/kg；3.对于重症感染，肥胖症，肾功能不全或血流动力学不稳定患者，需要监测万古霉素谷浓度万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗如MIC≤2ug/ml（根据CLSI折点，为万古霉素敏感），应根据患者的临床反应决定是否继续使用万古霉素，而不是根据万古霉素的MIC值（A-III）。i.如果患者症状体征和微生物学结果好转，可以继续使用万古霉素并密切随访；ii.如果充分清创和去除其他感染病灶后，患者对万古霉素没有临床和微生物学反应，则不管万古霉素的MIC值如何都推荐使用其他药物。70.对于菌株对万古霉素MIC>2ug/ml（如VISA或VRSA），应使用其他的替代药物（A-III）。成人持续性MRSA菌血症及万古霉素治疗失败的处理

找寻并清除其他感染灶,推荐引流或外科清创（A-III）。如果分离的菌株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素（10mg/kg/day），联合其他药物（如庆大霉素1mg/kgIVq8h，利福平600mgPO/IV每天或300~450mgPO/IV