神经系统变性病之运动神经元病的诊疗

神经系统变性病第二节运动神经元病定义：是一系列以上下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合第二节运动神经元病特征表现：肌无力和萎缩、延髓麻痹及椎体束征发病率约为每年1～3/10万，患病率为每年4～8/10万第二节运动神经元病第二节运动神经元病病因：不清，遗传和环境因素共同导致了运动神经元病的发生

遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染、环境因素第二节运动神经元病病因

◄遗传机制：目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因（SOD1），其次是FUS和TARDBP，其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等

第二节运动神经元病病因：

炎症反应：小胶质细胞激活炎症反应因子级联反应前角细胞死亡，兴奋性氨基酸毒性第二节运动神经元病病因：◄感染和自身免疫：脊髓灰质炎病毒、肠道病毒、HIV

◄金属元素：铅、汞、铝

◄其他：神经营养因子缺乏、细胞骨架紊乱和功能障碍、线粒体功能障碍、细胞凋亡第二节运动神经元病病理：脊髓萎缩变细，前角细胞变性脱失，颈髓明显。大脑皮质锥体细胞变性、脱失临床表现：隐匿起病、缓慢进展，偶有亚急性起病者。表现为肌无力、肌萎缩和椎体束征的不同组合第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）最多见，散发性ALS和家族性ALSALS多成年起病，散发性患者平均发病年龄56岁，具有阳性家族史患者平均发病年龄46岁第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）平均病程3～5年，发病年龄小于55岁的患者生存期较长家族性ALS患者病程与散发患者不尽相同，且与特定基因突变相关。但无论何种类型ALS患者，最终多死于呼吸衰竭

第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）ALS临床以上、下运动神经系统同时受累为主要表现，包括肌肉无力、肌肉萎缩（舌肌、指间肌最常见）、肌束震颤及肌张力增高、病理征阳性（Hoffmann最常见）、腱反射亢进一般无感觉异常及大小便障碍第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）首发症状可以有多种表现。多数患者以不对称的局部肢体无力起病，如走路发僵、拖步、易跌倒，手指活动不灵活等也可以吞咽困难、构音障碍等症状起病少数患者以呼吸系统症状起病第二节运动神经元病

肌萎缩侧索硬化症（ALS）逐渐出现肌肉萎缩、“爪型手”、“肉跳”感（即肌束震颤）、抽筋，并扩展至全身其他肌肉后期除眼球活动外，全身各运动系统均受累，可累及呼吸肌。多数患者最终死于呼吸衰竭或其他并发症第二节运动神经元病第二节运动神经元病

第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）认知功能受损：额颞叶痴呆（FTD）常同时存在约5%ALS患者符合FTD的诊断标准；30%～50%的ALS患者未达到标准，但有执行功能减退。对未达到FTD诊断标准的ALS患者，若以行为改变为主要表现，称为“ALS伴有行为障碍（ALSBi）”，若以认知功能障碍为主要表现，则称为“ALS伴有认知功能障碍（ALSci）”第二节运动神经元病肌萎缩侧索硬化症（ALS）FTD患者的临床表现包括：注意力减退、执行功能障碍、计划及解决问题能力减退、流利性或非流利性失语、人格改变、易激惹、智能减退等高级皮层功能障碍，但记忆力通常不受累或受累轻微。言语流畅性是一个敏感指标，同时还要筛查额叶执行功能等

第二节运动神经元病进行性肌萎缩主要病变位于脊髓前角和脑干运动神经元发病年龄在20~50岁之间，多在30岁左右存活期较长，后期可出现锥体束征，病人常死于营养障碍、肺部感染等并发症

第二节运动神经元病进行性肌萎缩首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂和肩胛帯肌，肌肉萎缩明显，肌张力低，可见肌束震颤，腱反射减弱，病理征阴性，无感觉障碍和括约肌障碍第二节运动神经元病第二节运动神经元病进行性延髓麻痹40岁后起病，男多于女。患病后平均存活2～3年表现:饮水呛咳，吞咽困难，咀嚼、咳嗽和呼吸无力，构音障碍；检查可见上腭低垂、咽反射消失、咽部唾液积存、舌肌明显萎缩伴肌束震颤。皮质延髓束受累出现下颌反射亢进，后期伴强哭强笑，表现真性与假性麻痹并存。进展较快，预后不良，多在1～3年死于呼吸肌麻痹和肺感染

第二节运动神经元病原发性侧索硬化中年或更晚起病；首发症状为双下肢对称的痉挛性无力，缓慢进展，渐波及双上肢，出现四肢肌张力增高、腱反射亢进及病理征，无肌萎缩，不伴束颤，感觉正常皮质延髓束变性出现假性球麻痹，伴情绪不稳、强哭强笑多为缓慢进行性病程，偶有长期生存报告第二节运动神经元病平山病又称青年上肢远端肌萎缩，一种良性自限性运动神经元疾病本病好发于青春期，男性多见。男女之比约20：1第二节运动神经元病平山病青春早期隐袭起病的手及前臂远端肌肉无力，逐渐出现相应肌群萎缩，多为单侧损害，部分为不对称双侧损害多数病人有“寒冷麻痹”，束颤安静状态多不出现，但在手指伸展时常发生第二节运动神经元病平山病患者受累肢体腱反射正常或偶可低下，通常无疼痛、麻木等感觉障碍表现，无锥体束征、括约肌功能障碍等。病情在起病后数年内一度缓慢进展，绝大多数患者在以后5年内病情可自然中止第二节运动神经元病第二节运动神经元病第二节运动神经元病第二节运动神经元病第二节运动神经元病第二节运动神经元病辅助检查肌电图：典型的神经元损害表现纤颤电位；正锐波；束颤电位；小力收缩时运动单位时限增宽，波幅增大，多相波增加，大力收缩时募集相减少，呈单纯相；运动神经传导检查可出现符合肌肉动作电位波幅减少；运动神经传导速度和感觉神经传导一般无异常。同时进行胸锁乳突肌和胸段椎旁肌的肌电图检查第二节运动神经元病辅助检查脑脊液：生化、常规正常。偶有压力稍低或蛋白轻度升高；免疫球蛋白可增高反应轴索和神经元变性的产物神经纤维轻链蛋白（NfL）升高，敏感性和特异性均高磷酸化重链（pNfH）和补体C3：pNfH/C3比值异常第二节运动神经元病辅助检查血糖、血肌酐、尿Isoprostane(质过氧化物酶代谢产物)、肌酸磷酸激酶、8-氧-脱氧鸟苷(8-OXO—deoxyguanosine)不能做前期诊断指标，但可作为疾病进展的指标在疾病初早期，血糖、血肌酐明显降低第二节运动神经元病辅助检查血清白蛋白、血肌酐、血磷酸肌酸激酶(CPK)、血淋巴细胞计数的异常与预后有关。肌酐增高(与肌萎缩相关)和白蛋白减少(与炎症相关)提示ALS病情的严重性甲状腺功能、VitB12、血清蛋白电泳、免疫学指标（排除ALS综合征）第二节运动神经元病辅助检查肌肉活检测定RNA序列：ALS患者肌肉活检标本中Smad8mRNA水平与对照组比较明显增高，免疫组化发现Smad蛋白沉积增加，所以测定ALS患者肌肉SmadmRNA及其蛋白表达可作为ALS疾病恶化指标第二节运动神经元病辅助检查CT和MRI：鉴别诊断肌肉活检：鉴别诊断经颅磁刺激(transuranialmagneticstimulation，TMS)能测出临床前期潜在性的上运动神经元损害第二节运动神经元病诊断ALS诊断标准：临床、电生理或病理检查显示下运动神经元病变的证据临床检查显示上运动神经元病变的证据病史或检查显示上述症状、体征在一个部位内扩展或从一个部位扩展到其他部位第二节运动神经元病诊断ALS诊断标准：必备的条件20岁以后起病进展性，无明显的缓解期和平台期所有患者均有肌萎缩和肌无力，多数有束颤肌电图示广泛失神经第二节运动神经元病诊断ALS排除标准：电生理或病理检查提示患者有可能存在导致上下运动神经元病变的其他疾病神经影像学检查提示患者有可能存在导致上述临床或电生理变化的其他疾病第二节运动神经元病第二节运动神经元病支持脊髓性肌萎缩(SMA)的条件上述的下运动神经元体征腱反射消失无Hoffmann和Babinski征神经传导速度正常

第二节运动神经元病原发性侧索硬化的诊断标准：必要条件成人起病无中风史或支持多发性硬化的缓解复发病史家族中无类似病史痉挛性截瘫下肢腱反射亢进Babinski征阳性或有踝震挛无局限性肌无力、肌萎缩及肢体或舌肌束颤无持续性的感觉异常或肯定的感觉缺失无痴呆肌电图无失神经的证据

第二节运动神经元病原发性侧索硬化的诊断标准：符合和支持诊断的条件假性延髓性麻痹（吞咽困难、构音障碍）上肢的上运动神经元体征（手活动不灵活、轮替动作缓慢笨拙、双臂腱反射、活跃、Hoffmann征阳性）痉挛性膀胱症状MRI示运动皮质萎缩及皮质脊髓束高信号磁共振光谱(magneticresonancespectroscope）有皮质乙酰天门冬氨酸缺失的证据运动皮质磁刺激示中枢运动传导损害第二节运动神经元病原发性侧索硬化注意排除下列疾病MRI排除多发性硬化，后脑畸形、枕骨大孔区压迫性损害、颈椎病性脊髓病、脊髓空洞和多发性脑梗死血液检查排除维生素Bl2缺乏、HTLV-1(humanTlymphocyteleukemiavirus)、极长链脂肪酸(排除肾上腺脑白质营养不良)、Lyme抗体、梅毒血清实验、免疫电泳(排除副蛋白血症)脑脊液检查排除多发性硬化、HTLV-1感染和神经梅毒

第二节运动神经元病第二节运动神经元病鉴别诊断脊髓型颈椎病：颈椎病和ALS均好发于中年以上的人群颈椎病引起的压迫性脊髓损害很少超过C4，舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查发现失神经现象强烈提示ALS超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动支持ALS的诊断第二节运动神经元病鉴别诊断脊髓型颈椎病：4.颈椎病性脊髓病时MRI可显示脊髓受压，但不能排除ALS：一方面有些患者虽然影像学有颈髓受压的证据，但并不一定导致出现脊髓损害的症状和体征，另一方面，颈椎病可与ALS同时存在第二节运动神经元病鉴别诊断多灶性运动神经病：有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动，腱反射正常或亢进，容易与ALS或SMA混淆。神经电生理检查发现运动传导阻滞、运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG试验性治疗有效。磁共振光谱有皮质乙酰天门冬氨酸缺失及运动皮质磁刺激发现中枢运动传导障碍提示ALS第二节运动神经元病鉴别诊断延髓和脊髓空洞症：进展缓慢，阶段性分离性感觉障碍，MRI可明确颈段脊髓肿瘤：CT、MRI可明确第二节运动神经元病鉴别诊断肯尼迪病：是一种X染色体隐性遗传病，20-60岁发病，缓慢进展的肌无力和萎缩，主要累及球部、面部及肢体肌萎缩，主要表现为肢体近端对称或不对称无力，伴肌肉及舌肌震颤和萎缩，口周肌肉跳动，可伴有男性乳房发育和生殖功能降低等雄激素不敏感表现。常伴有肌酸磷酸激酶增高第二节运动神经元病鉴别诊断良性肌束震颤：70%的正常人可有，无肌无力和萎缩，腱反射异常，肌电图正常在少数情况下束颤可为ALS的首发症状，应引起注意。肌束颤动高度提示运动神经元核周病变，除多灶性运动神经病和淀粉周围神经病外，其他周围神经病罕见

第二节运动神经元病鉴别诊断脊肌萎缩症：常染色体隐性遗传，婴儿型、少年型及中间型共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄，病情进展速度第二节运动神经元病鉴别诊断氨基己糖苷酶缺乏症：又称GM2神经节苷脂累积病或Tay-Sachdisease。因有上下运动神经元损害的体征易与ALS混淆。不同之处为前者多为儿童或青少年起病，进展缓慢，有小脑体征，有些患者可伴抑郁性精神病和痴呆

第二节运动神经元病鉴别诊断脊髓灰质炎后综合征(postpoliosyndrome)：指瘫痪型脊髓灰质炎患者在患病20～25年后出现缓慢进展的肌无力和肌萎缩，多见于肌萎缩后遗症最严重的部位，偶尔累及其他未受累肌群。进展缓慢、无上运动神经元的体征以及几乎不累及生命第二节运动神经元病鉴别诊断甲状腺功能亢进合并ALS症状群：甲状腺功能亢进患者可合并单纯下运动神经元、单纯上运动神经元体征和上下运动神经元损害的体征，其中84%的患者抗甲状腺治疗后ALS症状群获得改善。确切机制尚不清楚，但可以肯定是神经系统受累，而非甲状腺肌病

第二节运动神经元病鉴别诊断副肿瘤性ALS：ALS患者的肿瘤发病率与正常人无异，一些合并肿瘤的患者肿瘤切除之后，症状和体征可以消失。淋巴瘤与ALS的关系似乎更为密切，少数患者免疫抑制治疗后ALS的症状可缓解

第二节运动神经元病鉴别诊断中毒性周围神经病亚急性联合变性人类T淋巴细胞白血病病毒相关性脊髓围神经病重症肌无力遗传性痉挛性截瘫第二节运动神经元病治疗病因治疗对症治疗：吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍非药物治疗第二节运动神经元病治疗多种方法联合应用，缺乏有效逆转或控制药物药物包括：抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗、神经干细胞移植第二节运动神经元病治疗力鲁唑(力如太)：可延长处于疾病轻、中度状态和存活的时间，推迟ALS发生呼吸困难的时间，但不能逆转。用药方法为50mg，2次/d，口服，疗程为1～1.5年丁基苯酞：保护线粒体，