脾胃疾病中毒性中药之应用课件

脾胃疾病中毒性中药之应用

-一个亟待重整雄风的军械库

中药的有毒

春秋战国时代《周礼·天官·医师》“医师，掌医之政令，聚毒药供医事”《黄帝内经》帝曰：非调气而得者，治之奈何？有毒无毒，何先何后，愿闻其道。岐伯曰：有毒无毒，所治为主，适大小为制也。帝曰：请言其制。

清代《医原·用药大象论》：药未有不偏者，以偏救偏，故名曰药。中药的有毒

以毒攻毒、以偏纠偏

《黄帝内经》中有“大毒治病，十去其五；常毒治病,十去其七；小毒治病，十去其六；无毒治病，十去其八”的说法。无使过之,伤其正也。无论是药物还是食物都不能过量使用,否则会伤正气。俗肉果菜,食养尽之,平常食用的肉菜一类的食品治病则尽管食用,直到疾病治愈无毒治病，十去其九;用没有毒性的药治病也只能去病九分;仍焖桠侬垅闰公货享卺捕嫫笱索麓版杯缒蠛暴谱严礤鞭盒忘琼翅执床界怜疯摭哆摊鲸跽骄奈噬遏轭酽碜权桢缘煌矬募辰坑肋髅抠螃钐澍考浼辖栏睑逼孤簇耖嶷舞痢听疡中药的种类我国拥有的中药资源共计12772种其中药用植物11118种药用动物1574种药用矿物80种常用植物类药材320种320种常用植物类药材的总蕴藏量为850万吨左右。

本草中毒性中药分类大毒：川乌、马钱子（粉）、天仙子、巴豆（霜）、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子（霜）、制川乌/草乌、天南星、木鳖子、关木通、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商路、硫磺、雄黄、蓖麻子、蕲蛇、蟾酥小毒：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、地枫皮、两面针、苦木、苦杏仁、鹤虱/南鹤虱、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、水蛭、蒺藜《中国药典》

《中国药典》2010版收录常用中药材和饮片，包括有毒中药73种，其中毒性大的品种有10种。

中国药典毒性中药应用吴代全.七类常用有毒中药的安全使用[J].中国执业药师,2011,08(10):16-18.毒性中药

-当今中医临床应用困境

临床使用日渐式微，使用的数量和品种也在急剧减少。除川乌、草乌、附子、半夏、天南星等少数品种用量比较大外，不少品种全国的年用量也不过几公斤。相当多的上规模医药零售企业，一年见不到几张含毒性饮片的处方，即使在北京这样的中医药大市场，2009年千金子、斑蝥等年用量也不足1公斤，有的毒性饮片在使用环节已经绝迹。以砒霜（三氧化二砷）为例，由于其治疗白血病有确切疗效，但在我国中医临床处方中中的使用已经少见。

2010，中国中药协会“毒性中药饮片调研课题组”毒性中药当前应用状况

-二乙中医院与三甲综合医院

毒性中药再认识

有毒中药往往具有独特疗效，其毒性成分就是其药效成分，如现在已得到世界公认的治疗白血病的砷制剂、治疗重症肌无力的马钱子、治疗类风湿性关节炎的雷公藤。甘遂马钱子雷公藤毒性中药

-甘遂

大戟科多年生肉质草本植物甘遂的干燥块根。药性苦，寒；有毒。归肺、肾、大肠经，属峻下逐水类药物，具有泻水逐饮，散结消肿的功效，目前主要应用于水肿胀满，胸腹积水，痰饮积聚及风痰癫痫，外用可用于痈肿疮毒。具有一定毒性，用量一般为0.5-1.5g，炮制后多入丸散。孕妇禁用，且不宜与甘草同用。甘遂的化学成分

甘遂主要化学成分为四环三萜类化合物如α-和β-大戟醇、甘遂醇、大戟二烯醇及二萜化合物，其他成分类包括香豆素，脂肪酸，蔗糖，鞣质，树脂等；其中二萜类成分是其主要毒效成分。贺蕊,陈雨安,赖建中,刘葆琴.甘遂的化学成分研究[J].中成药研究,1988,(03):30.

甘遂能够刺激肠管，增加肠蠕动，造成峻泻，生甘遂的作用较强；甘遂三萜成分具有阻止细胞分裂、调节血压、镇痛及抗肿瘤的功能，其中以大戟二烯醇的活性最强；二萜类化合物虽然是其主要毒效成分，能够抑制细胞分裂的活性，具有抗生育的作用，有心肝肾的中毒性组织学改变。邵霞,林家红,张丽.甘遂的化学成分及其活性研究[J].中草药,2014,(23):3383-3386.甘遂于伤寒论中的应用

-《辨太阳病脉证并治下》

134.医反下之，动数变迟，膈内拒痛，胃中空虚，客气动膈，短气躁烦，心中懊恼，阳气内陷，心下因硬，则为结胸。大陷胸汤主之。135.伤寒六七日，结胸热实，脉沉而紧，心下痛，按之石硬者，大陷胸汤主之。136.伤寒十余日，热结在里，复往来寒热者，与大柴胡汤；但结胸，无大热者，此为水结在胸胁也。但头微汗出者，大陷胸汤主之。

137.太阳病，重发汗而复下之，不大便五六日，舌上燥而渴，日甫所小有潮热，从心下至少腹硬满而痛不可近者，大陷胸汤主之。

大陷胸汤方：大黄六两（去皮，苦寒）芒硝一升（咸寒）甘遂一钱（苦寒）右三味，以水六升，先煮大黄，取二升，去滓，内芒硝，煮一两沸，内甘遂末，温服一升，得快利，止后服。大陷胸汤在急性胰腺炎中应用机理

重症急性胰腺炎属中医学“腹痛”、“结胸”等范畴。中医理论认为“不通则痛”,强调“六腑以通为用,以降为先”热、结、瘀是本病主要病理环节,因此清热解毒、活血化瘀、通里攻下是治疗急性胰腺炎的基本原则。

有效的通里攻下,可以明显减轻患者腹胀、减轻胰酶血症,消除肠源性内毒素,保护肠道的机械屏障、免疫屏障和生物屏障,抑制肠道细菌移位,减少感染的脓肿形成。

大陷胸汤通腑泄热,能减轻胆道的肠道压力,消除肠道细菌生长繁殖裂解产生的内毒素,使肠道内容物迅速排空,减少毒素吸收,增加胃肠蠕动,促进胃肠功能恢复,有利于胆汁、胰液排空,可抑制多脏器功能不全综合征急性期蛋白分泌,从而减轻对组织内炎性介质的激活,对多器官起保护作用。[1]刘金明.重症胰腺炎的治疗进展[J].中华现代中西医杂志,2004,2(7):564-565.[2]韩瑞,谢晴,苏世平.大陷胸汤保留灌肠治疗急性胰腺炎的临床观察[J].中国中医急症,2015,(04):710-712

大陷胸汤在急性胰腺炎中应用

-115例大陷胸汤保留灌肠，观察治疗后变化。

韩瑞,谢晴,苏世平.大陷胸汤保留灌肠治疗急性胰腺炎的临床观察[J].中国中医急症,2015,(04):710-712.马钱子

马钱科马钱属植物马钱Strychnos.及nux-vomicaL.的干燥成熟种子。前者主产于云南、广东、海南等地；后者主产于印度、越南、缅甸、泰国等地。野生或栽培，冬季果实成熟时采收，除去果肉，取出种子，晒干，炮制后入药。[药性]苦，寒。有大毒。[归经]肝、脾经[功效]散结消肿，通络止痛马钱子的化学成分及药理作用★生物碱，主要有番木鳖碱（士的宁）及马钱子碱；★萜类、甾体及其苷类：番木鳖苷、胡萝卜苷、熊果酸、马钱子苷等；★有机酸类：没食子酸、阿魏酸、番木鳖苷酸、水杨酸、对羟基苯乙酸等；★其他类：咖啡酸乙酯，儿茶酚、麦芽酚、11-O-α-棕搁酰香树酯等。

★士的宁能够兴奋脊髓的呼吸中枢及血管运动中枢，并能提高大脑皮层的感觉中枢机能；★马钱子碱有明显的镇痛作用和镇咳祛痰作用，其作用强度可超过可卡因；★水煎剂对流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、甲型链球菌、卡他球菌以及许兰氏黄癣菌等有不同程度的抑制作用。参考文献：[1]解宝仙,唐文照,王晓静.马钱子的化学成分和药理作用研究进展[J].药学研究,2014,(10):603-606.[2]张加余,李宁,胡姱,屠鹏飞.制马钱子的化学成分研究(英文)[J].JournalofChinesePharmaceuticalSciences,2012,(02):187-191.马钱子在消化系统疾病中的现代临床应用

★增加胃液分泌,促进消化功能和食欲[4]

士的宁具有强烈苦味，可刺激味觉感受器，反射性增加胃液分泌，促进消化机能和食欲。

★预防和保护胃黏膜损伤，可用于治疗消化性溃疡[5]

★抗肿瘤及镇痛作用[6]

对肝癌引起的癌痛有较好疗效及肿瘤抑制作用。参考文献：[4].中药现代研究与临床应用[J].河南中医,1996,(04):9.[5]刘伟国,吴素英,刘玉国,徐恒卫,云涛.马钱子碱及神农丸对实验性大鼠胃黏膜保护作用的研究[J].山东中医杂志,2011,(09):650-651.[6]宋爱英,谭辉,毕俊芳.马钱子浓缩液加碘油肝动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌的临床观察[J].中医药学报,2007,(05):28-29.

毒性中药

-雷公藤

雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根，又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。雷公藤最早记载于《神农本草经》，其味辛、苦，入肝、脾二经，具有清热解毒、活血消肿等功效。根含雷公藤碱（wilfordine），雷公藤次碱（wilforine），雷公藤碱乙（wilforgine），雷公藤碱丁即雷公藤春碱（wil-皮酰胺（celacinnine），南蛇藤β-呋喃甲酸胺（celafurine），南蛇藤苄酰胺（celagbenzine），雷公藤内酯（wilforlide）A、B，雷酚萜醇（triptonoterpenol），16-羟基雷公藤内酯醇（16-hydroxytripto-lide），雷公藤内酯醇即雷公藤甲素（triptolide），表雷公藤内酯三醇（epitriptriolide），雷贝壳杉烷内酯（tripterifordine），对映-雷贝壳杉烷内酯（antriptolactone），雷公藤酸（tripterygicacid），直楔草酸（orthosphenicacid），β-谷甾醇（β-sitosterol）及胡萝卜甙（daucosterol）。雷公藤清热解毒，活血消肿《神农本草经》免疫调节系统性红斑狼疮；类风湿性关节炎；免疫相关性肾病IBD的发病机制至今尚未阐明遗传因素环境因素免疫功能紊乱肠道菌群改变参考文献：CarrièreJ,etal.WJG,2014,20(34):12102-12117.

国内外指南1.2011BSG成人炎症性肠病管理指南2.2011世界胃肠病学会及欧洲克罗恩病和结肠炎组织关于炎症性肠病生物治疗的伦敦共识意见3.2012炎症性肠病诊断与治疗的共识意见4.2013GESA全科医生和内科医生指南：炎症性肠病5.2013英国炎症性肠病诊疗规范6.2013香港IBD学会共识声明：应用生物制剂治疗炎症性肠病7.2013DSGH临床指南：炎症性肠病的生物治疗8.2014CAG立场声明：应用硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病9.2014ECCO第二版欧洲询证共识：炎症性肠病机会性感染的预防，诊断和处理10.2015ECCO第二版欧洲循证共识：炎症性肠病患者的生育和怀孕11.2015ECCO欧洲共识：炎症性肠病患者铁缺乏和贫血的诊断和管理12.2015ECCO欧洲循证共识：炎症性肠病的肠外表现13.2015WGO全球指南：炎症性肠病14.2016ECCO立场声明：应用生物仿制药治疗炎症性肠病15.2017IG-IBD临床实践指南：炎症性肠病的治疗安全性16..2017IG-IBD临床实践指南：应用糖皮质激素和免疫抑制药物治疗炎症性肠病17.炎症性肠病评估的成像技术：联合ECCO和ESGAR证据为基础的共识指南IBD的治疗：诱导并维持缓解→黏膜愈合

参考文献：AloiM,NutiF,StronatiL,etal.NatureReviewsGastroenterology&Hepatology,2014,11(2):99-108.STEP-UP雷公藤研究文献：[1]钦丹萍,孙佩娜,周毅骏等.雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠模型炎症及TLR4/MyD88信号通路的作用[J].中华医学杂志,2016，18(96):1444-1449.[2]钦丹萍,周毅骏,孙佩娜等.雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠TLR4/MyD88非依赖信号通路的作用研究[J].中国中药杂志,2015，6(41):54-60.[3]周毅骏,钦丹萍,杨新艳等.雷公藤多苷片对溃疡性结肠炎大鼠miR-146a、miR-146b及TLR4/MyD88依赖信号通路的调控作用[J].中草药,2016，10(47):1723-1730.[4]钦丹萍,周毅骏,张绍珠.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-kB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志,2015，16(40):3256-3261.[5]钦丹萍，张绍珠，周毅骏等.雷公藤多苷对三硝基苯磺酸/乙醇溃疡性结肠炎大鼠炎症反应的作用[J].中华消化杂志,2016，36(9):626-629.[6]钦丹萍,周毅骏,杨雪静,.TNBS/乙醇溃疡性结肠炎大鼠模型差异表达miRNA与mRNA共表达分析[J].中华微生物学和免疫学杂志,2015,35(10):741-748[7]钦丹萍,杨新艳,周毅骏,.miR-199a在2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇溃疡性结肠炎大鼠中的表达及雷公藤多苷的作用研究[J].中国药学杂志,2016,(22):1934-1940.[8]Dan-pingQin,Yi-junZhou,Shao-zhuZhang,etal.Anti-inflammationofTripterygiumwilfordiiPolycorideonMacrophagesanditsRegulationtoinflammationviaTLR4/NF-kB[J].ChineseHerbalMedicines,2015,7(2):155-161.《神农本草经》

清热解毒，活血消肿

免疫调节系统性红斑狼疮类风湿性关节炎免疫相关性肾病炎症性肠病（IBD）？

雷公藤多苷（TWP）高效液相图

采用了高效液相色谱法（HighPerformanceLiquidChromatography，HPLC）测定TWP原料粉中的有效成分，从而为研究的药物奠定质量控制标准。图1雷公藤内酯甲标准品（A）、雷公藤多苷片原料粉样品（B）的高效液相色谱图雷公藤内酯甲图2雷公藤甲素标准品（C）、雷公藤多苷片原料粉样品（D）的高效液相色谱图雷公藤甲素结论：1g雷公藤多苷片原料粉中含有4.17mg雷公藤内酯甲，0.176mg雷公藤甲素。研究内容TLR4/MyD88信号通路在UC发病过程中扮演重要角色参考文献TestroAG,VisvanathanK.Journalofgastroenterologyandhepatology,2009,24(6):943-954.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志,2015,(16):3259.细胞研究雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志,2015,(16):3259.细胞研究雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志,2015,(16):3259.细胞研究雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳.雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-κB调控炎症作用的研究[J].中国中药杂志,2015,(16):3258.细胞研究

研究对象：TNBS/乙醇UC模型

灌肠导致[1]IqbalN,etal.TheJournalofexperimentalmedicine,2002,195(1):71-84.[2]AulíM,etal.AutonomicNeuroscience,2008,141(1):10-21.[3]KaziHA,QianZ.Saudijournalofgastroenterology:officialjournaloftheSaudiGastroenterologyAssociation,2009,15(3):181.动物研究参考文献：炎症各类评分标准说明DAI评分体重变化大便性状大便隐血大体评分粘连溃疡形成及炎症腺瘤样病变镜下评分炎症程度：急性炎症细胞（中性粒细胞）；慢性炎症细胞（淋巴细胞和浆细胞）；嗜酸性粒细胞浸润情况隐窝破坏程度水肿程度糜烂溃疡FitzpatrickLR,WangJ,LeM.DigDisSci.2000;45:2327–2336WallaceJL,KeenanCM,GaleD,ShoupeTS.Gastroenterology1992;102:18-27.GeboesK,RiddellR,OstA,etal.Gut,2000,47(3):404-409.研究方法参考文献雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠模型炎症的作用研究结果参考文献TestroAG,VisvanathanK.Journalofgastroenterologyandhepatology,2009,24(6):943-954.调控TLR4/MyD88信号通路雷公藤多苷TWP抗炎机制之一机制研究一参考文献KallaR,VenthamNT,KennedyNA,etal.Gut,2014:gutjnl-2014-307891.MicroRNA在UC发病过程中扮演重要角色机制研究二MicroRNA芯片筛选出的68个显著差异表达的miRNA热图一个ｍｉＲＮＡ可以调控多条信号通路，而一条信号通路又受到多个ｍｉＲＮＡ的调控参考文献：钦丹萍,周毅俊,杨雪静等.TNBS/乙醇溃疡性结肠炎大鼠模型差异表达miRNA与mRNA共表达分析[J].中华微生物学和免疫杂志，2015,35（10）：741-748.参考文献：[1]TaganovKD,BoldinMP,ChangKJ,etal.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2006,103(33):12481-12486.[2]BhaumikD,ScottGK,SchokrpurS,etal.Oncogene,2008,27(42):5643-5647.miR-146a/b对TRAF6/Nf-κB信号通路具有调控影响TNBS/乙醇诱导灌胃UC大鼠模型50μm50μm镜下炎症缓解黏膜愈合：临床缓解（DAI评分显著下降）+大体黏膜愈合（大体无异常）+病理学黏膜愈合（炎性细胞浸润显著缓解）深度缓解TLR4/MyD88信号通路NF-κB激活↓炎症因子TNF-α,IL-1β↓治疗前治疗后研究结论

（1）TWP能改善TNBS/乙醇UC大鼠炎症，并能达到黏膜愈合作用，且TWP抗炎疗效与AZA相当；（2）TWP抗炎机制之一为调控TLR4/MyD88信号通路，抑制其下游炎症因子IL-1β及TNF-α释放，达到抗炎作用；这种调控作用可能与TWP具有抑制miR-146a/b的作用相关。研究结论研究方法病例来源

本研究病例来自浙江中医药大学第一附属医院2008年9月至2016年12月消化内科门诊与病房中符合入选标准的IBD患者。

纳入标准符合诊断标准的IBD（包括UC或CD）患者且符合：①年龄介于18-60岁；②患者服用过氨基水杨酸类制剂无效或糖皮质激素(下文简称激素)无效（包括激素依赖或激素抵抗）。排除标准①不符合纳入标准的患者。②患者为处于哺乳期、妊娠或正准备妊娠的女性。③合并有心脑血管、肝、肾、血液系统及