传染病学-肾综合征出血热

肾综合征出血热

HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome(HFRS)

概述肾综合症出血热(HFRS)

又称流行性出血热(EpidemicHemorrhagicFever,EHF)，由汉坦病毒(Hantavirus)引起的一种自然疫源性疾病。临床主要表现：发热（Hyperpyrexia)、出血（Hemorrhage)、低血压（Hypotention)和急性肾功能衰竭（AcuteRenalFailure）。概述临床过程（Clinicalstages）：发热期(Febrile/Toxicphase),低血压休克期

(Hypotensivephase),少尿期(Oliguricphase),多尿期(Diureticphase),恢复期(Convalescentphase).概述《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病鼠类是自然宿主和主要传染源广泛流行于亚、欧洲国家，我国为重疫区我国存在姬鼠型、家鼠型和家鼠姬鼠混合型3种疫区，肾综合症出血热历史事件1931年苏联海参崴地区最早流行1932年苏联远东地区远东出血热1935年黑龙江二道冈二道冈热1942年确定独立性疾病流行性出血热1955年内蒙古林区、陕西秦岭山区流行1965年新疆塔里木河新疆出血热1976年韩国李镐汪首次分离到出血热病毒1981年我国学者家鼠型出血热病毒1993年美国首次肺综合征出血热肾综合症出血热发病情况肾综合症出血热死亡情况病原学一、汉坦病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属。为负性单链RNA病毒圆形或卵圆形,直径78－240nm（平均120nm)双层包膜（Lipidbilayerenvelope）L、M、S三个基因片段。分别编码聚合酶蛋白、包膜糖蛋白G1、G2,核衣壳蛋白NP。病原学（汉坦病毒分型）二、

汉坦病毒分型（根据病毒抗原反应性和基因结构）：超过20个血清型

1引起HFRS的汉坦病毒汉滩病毒（HantaanVirus,HTNV-血清I型）汉城病毒（SeoulVirus,SEOV-血清II型）普马拉病毒（PuumalaVirus,PUUV-血清III型）多不拉伐病毒（DobravaVirus,DOBV）病原学（汉坦病毒分型）2引起肺综合征出血热HPS的汉坦病毒辛诺伯病毒（SinNombreVirus,SNV

）纽约病毒（NewYorkVirus,NYV

）黑渠港病毒（BlackCreekCanalVirus,BCCNV）牛轭湖病毒（BayouVirus,BAYV

）3与人类疾病关系尚不清楚的一组病毒希望山病毒（ProspectHillVirus,PHV

，血清IV型）泰国病毒（ThailandVirus,THAIV）索托帕拉雅病毒（ThottapalayamVirus,TPMV）等病原学三、抵抗力：

不耐热：56℃30分钟、60℃10分钟、100℃１分钟可灭活紫外线(10-15min)不耐酸：PH＜5.0易灭活有囊膜病毒，对脂溶剂和一般消毒剂敏感，如乙醚、氯仿、苯酚、甲醛、70%乙醇、和0.5%碘等。流行病学一、传染源：宿主动物广泛全世界已发现173（94）

种陆栖脊椎动物，啮齿类为主我国发现的有67种动物主要宿主鼠种为黑线姬鼠、褐家鼠，其中黑线姬鼠为姬鼠型出血热的传染源；褐家鼠为家鼠型出血热的传染源；大林姬鼠、大白鼠ChronicallyinfectedrodentVirusispresentinaerosolizedexcreta,particularlyurine,fecesandsalivaHorizontaltransmissionofinfectionbetweensamespeciesbycontactSecondaryaerosols,mucousmembranecontact,andskinbreachesarealsoaconsiderationVerticaltransmissionVerticaltransmissionAerosolization

ContaminatefoodBitefromcarrierTransmissionofHantaviruses流行病学二、传播途径：呼吸道传播：吸入带病毒鼠排泄物形成的气溶胶消化道传播：被鼠偷吃及其活动污染的未经消毒的剩菜剩饭接触传播：被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液虫媒传播:恙螨、柏次禽刺螨垂直传播：鼠类经胎盘、螨类经卵传播（维持疫源地有重要意义），孕妇也可将病毒传给胎儿。人-人传播：鲜有报道。流行病学三、人群易感性人群普遍易感，流行区隐性感染率0.9%-5.2%,男性青壮年农民发病最多，男性占2/3，16－60岁年龄组占发病人数90％，农民占80％。再发罕见。发病后2日便可从感染者外周血中查到汉坦病毒IgM抗体，第2周达高峰；1周后检查IgG抗体，高峰在2-3W后，部分患者保持终生。四、流行特征1、地区性：自然疫源地、疫区特征：低于海拔500m的平原、丘陵地区，多水地带。疫区分姬鼠型、家鼠型、混合型世界性分布，主要分布于亚洲，其次欧洲、非洲，美洲较少。中国发病最多，疫情最重，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。我国除青海均有报道。目前老疫区减少，新疫区增加。流行病学流行病学（流行特征）2、季节性和周期性：野鼠型双高峰:11-１月；5-7月，家鼠型高峰：3-5月。发病率有一定周期性波动，姬属型数年一次大流行3、人群分布：男性青壮年农民和工人多见。发病机理（一）肾综合征出血热的致病机制尚未阐明，多数研究提示HV是本病发生发展的启动因子。一方面病毒感染能够导致被感染细胞功能和结构的损害，另一方面病毒感染能够引起人体的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除病毒保护机体的作用，又有引起机体损伤的不利作用。

HV感染后通常自发热期末即可发生强烈的免疫异常，主要表现为：体液免疫反应亢进、补体激活、特异性细胞免疫增强、促炎因子和各类细胞因子大量释放、免疫调控功能明显异常。发病机理（二）1、HV是启动因子患者有病毒血症期:有相应的中毒症状病毒毒力强弱与病变程度有关血管内皮细胞、脏器中可检出病毒及抗原，有抗原分布的细胞往往发生病变体外细胞培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞（排除细胞免疫和体液免疫）发现本病毒对细胞膜、细胞器可造成病变发病机理（三）2、病毒诱发人体的体液免疫免疫复合物引起损害：即Ⅲ型变态反应-血管和肾脏损害的主要原因Ⅰ型：早期IgE介导Ⅰ型变态反应，释放组胺造成血管损伤，促进CIC沉积于血管和脏器Ⅱ型：血小板减少、肾小管损伤与此有关Ⅳ型：由T细胞介导，损伤肾小管3、细胞免疫：出血热患者外周血CD8＋细胞上升，CD4/CD8比值下降或倒置。TS功能低下，CTL功能增加。CTL的功能为分泌细胞毒素，诱导细胞凋亡及直接杀死表面具有抗原的靶细胞导致靶细胞的损伤。CTL在灭活病毒的同时，也大量损伤了感染汉坦病毒的靶细胞发病机理（四）4、各种细胞因子的作用

HV诱发机体的巨噬细胞、淋巴细胞等释放各种细胞因子和介质。引起临床症状和组织损害。一定量的TNF、IFN-γ是血管渗透性增高的重要因素，能引起休克和器官功能衰竭TNF、IL-1与发热有关血浆内皮素、血栓素β2、血管紧张素II等的升高能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。发病机理（五）5、β3整合素细胞膜上受体，位于血小板、内皮细胞、巨噬细胞表面病毒进入由此介导与其配体结合导致内皮细胞、血小板损伤、血管通透性增加病理生理

（一）休克的病理生理：原发性休克（病程早期3-7天）：

１、血管损伤，血浆外渗，有效血容量减少。２、ＤＩＣ：血液浓缩、粘稠度高，加重有效血容量减少。３、心肌损伤：病毒直接损伤及继发损伤（心肌缺血、酸中毒、神经体液调节失衡等）。继发性休克（少尿期后）：

１、大出血－失血性休克。

２、继发感染－感染性休克。

３、多尿期水电解质补充不足，有效血容量不足。病理生理

（二）出血的病理生理：血管壁损伤血小板减少：生成减少、消耗增加、破坏增加血小板功能障碍：病毒、免疫复合物、尿毒症时胍类、酚类物质抑制血小板第3因子释放，凝血机制障碍

DIC-凝血因子消耗

DIC-继发纤溶亢进，肝素类物质增多肝功能损伤病理生理

（三）急性肾衰的病理生理：肾血流障碍：血浆外渗→血容量↓→肾血流量↓→少尿肾小球微血栓形成肾免疫损伤：免疫复合物沉积→激活补体→肾小球基底膜、肾小管上皮细胞受损肾素－血管紧张素系统激活→肾动脉收缩→肾小球滤过率↓肾间质水肿和出血，压迫肾小管→少尿肾小管变性坏死、肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞病理解剖（一）病理改变：基本病变是全身小血管的损伤，血管通透性增加：器质性损伤：小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死。功能性损伤：管壁不规则收缩、扩张。纤维样坏死和崩解、管腔内微血栓形成。病理解剖（二）肾脏病变：肉眼－－肾脂肪囊水肿、出血，肾皮质缺血苍白，髓质暗红，充血、出血和水肿，皮髓交界处出血更显著。镜下－肾小球充血、基底膜增厚、肾近曲小管变性、肾小管受压变窄和闭塞；肾间质炎性反应轻，主要为淋巴细胞、单核细胞浸润。病理解剖（三）心脏病变：右心房内膜下广泛出血，心肌纤维变性、坏死、部分断裂。脑垂体病变：前叶肿大、充血、出血、和凝固性坏死。后腹膜和纵隔胶冻样水肿。肝、胰、脑实质细胞有充血、出血和坏死。临床表现Ⅰ型和多布拉伐病毒引起者症状较重，Ⅱ型次之

III型普马拉较轻。潜伏期一般7（4）-46天。一般为2周。典型五期经过，但可越期或几期重叠。临床表现（发热期）（一）发热期：有发热全身中毒症状毛细血管损伤肾损害肝脏损害1、发热：体温３９－４０℃，稽留和驰张热。热程4－6天。与病情轻重成正比。解热镇痛效果差临床表现（发热期）临床表现（发热期）2、全身中毒症状：全身酸痛、疲乏无力，有“三痛”（头痛、腰痛、眼眶痛）胃肠道症状：恶心、食欲下降，腹痛、腹泻。神经精神症状：嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐。临床表现（发热期）3、毛细血管损伤：充血（Hyperemia）醉酒貌，“三红”颜面、颈部、上胸部发红。出血（Hemorrhage）皮肤、粘膜（眼结膜、软腭、咽部）腔道出血渗出水肿征(Edema)

皮下、球结膜

胸水、腹水、心包积液皮肤搔抓样出血点皮下、注射部位大片瘀斑球结膜充血、出血、水肿软腭充血、出血点临床表现（发热期）4、肾损害尿中有膜状物蛋白尿红细胞白细胞管型临床表现（发热期）肝脏损害

可出现肝脾肿大、肝功异常、黄疸临床表现（发热期）“三红、三痛、三反常”：

三红：外三红：颜面、颈部、前胸部充血。

内三红：软腭、咽部、眼结膜充血、出血。三痛：头痛、腰痛、眼眶痛

三反常：解热镇痛无济事

体温下降更遭殃

不吃不喝反见胖

临床表现（二）低血压休克期：病程的第４－6天，热退或发热末期，持续１－３天。血压下降脉搏细弱甚至触不到面色苍白、四肢厥冷、紫绀部分出现意识障碍尿少或无尿可出现各种并发症：脑缺血、脑水肿、ARDS等渗出体征突出，出血倾向明显，常合并DIC、纤溶亢进。临床表现（三）少尿期：可与休克期重叠，病程的第5-8天，持续3-5天，长者可达2周以上。少尿（oliguria）＜400-500ml/24h、无尿(urodialysis)

＜50ml/24h尿毒症(urinaemia):

恶心、呕吐、腹胀、食欲不振、肾性脑病出血倾向和贫血酸中毒（acidosis):呼吸加快或深大水和电解质紊乱（electrolytedisturbance）高血容量综合征（hypervolemiasyndrome）并发症：大出血、感染、多脏器损伤、ARDS、心衰、肺水肿、脑水肿临床表现高血容量综合征（hypervolemiasyndrome）全身浮肿、面容胀满体表静脉充盈、怒张高血压（hypertension）、脉压增大脉搏洪大、心音亢进心力衰竭(heartfailure)、肺水肿(lungedema)、脑水肿(encephaledema)临床表现（四）多尿期：病程的第９－１４天，持续１－2周。原因：新生的肾小管吸收功能未恢复血尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿分三期：移行期：500-2000ml/d、多尿早期：尿量增加至2000-3000ml/d

多尿后期：尿量3000－10000ml/d以上。临床表现（五）恢复期：临床症状好转尿量逐渐恢复正常化验逐渐恢复正常恢复一般需1－3个月临床分型症状分型体温中毒症状出血情况肾损伤少尿无尿尿蛋白不典型＜３８℃无无无或轻无或血尿＋－轻型３８～３９℃轻点状轻无＋～＋＋中型３９～４０℃重明显较重有＋＋＋重型＞４０℃重伴渗出、精神症状休克腔道重无尿≤２天少尿≤５天＋＋＋＋危重型难治性休克肺脑水肿心衰可并发感染脏器出血尿素氮＞４２.８４umol/L无尿＞２天,少尿＞５天

小儿HFRS特点（一）多起病急、发热不规则、热型不典型、热程短。全身中毒症状轻充血和外渗轻，缺乏典型的三痛三红和水肿征。消化道症状显著、部分患儿肝大。出血轻，腔道出血少见。低血压休克发生率低

小儿HFRS特点（二）肾脏损害轻，少尿期短。小儿临床分期不明显，多不具备五期经过，越期率高。重型、危重型少<20%，病期重叠少，并发症少。预后好，病死率低。由于早期不典型，常因某种症状突出，易误诊。

老年人HFRS特点早期表现不典型即发热不明显或无发热；三痛不明显。临床表现复杂，易并发多系统器官功能衰竭。病情重重型、危重型多，病期重叠多、持续时间长。低血压休克发生早，肾损伤重。合并症多左心衰、肺水肿、神经系统改变多见，易合并肺内感染，消化道出血严重。病死率高死因有难治性休克、肾功衰、感染、出血、心衰肺水肿、呼吸窘迫综合征等。并发症肺水肿继发感染重要脏器损伤腔道出血CNS腔道出血尿血呕血鼻血便血阴道出血并发症（一）CNS脑出血脑膜炎脑膜脑炎脑水肿高血压脑病并发症（二）肺水肿心衰肺水肿ARDS肺泡动脉压氧分压、氧饱和度缺氧、紫绀呼吸急促肺间质水肿两肺底湿罗音咳嗽、咳粉红泡沫痰皮肤湿冷、大汗、苍白端坐呼吸、烦躁、肺泡内大量渗出并发症（三）继发感染败血症泌尿系感染消化道感染呼吸道感染真菌感染并发症（四）重要脏器损伤眼部并发症脑损伤肝脏病变心脏损伤DIC并发症（五）实验室检查（一）一、血常规：血小板第２天血小板减少白细胞１５-３０×１０９/L中性粒细胞为主严重的可出现类白血病样反应第1-2天出现异型淋巴细胞，４-５天达高峰

RBC二、尿常规：第2-3天尿蛋白出现，红细胞、白细胞、巨大的融合细胞。严重的可见膜状物（尿蛋白、RBC、上皮细胞、管型）

实验室检查（二）三、血生化检查：尿素氮、肌酐升高，呼碱、代酸，血钠、氯、钙降低、血钾在少尿期升高。也可以出现肝功能、心肌酶、血糖改变。

四、凝血功能检查：

血小板减少，功能障碍；ＤＩＣ（高凝期：凝血时间缩短；消耗性低凝期：纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长；纤溶亢进期：纤维蛋白降解物ＦＤＰ升高）。实验室检查（三）五、免疫学检查：特异性抗原：早期在病人的血清、单个核细胞、尿沉渣、尿融合细胞中可查到。特异性抗体：病后第2日可查出ＩｇＭ、后期ＩｇＧ。六、其他：肝功能改变占５０％；心电：心率过缓、传导阻滞、高钾时Ｔ波、低钾时Ｕ波；Ｘ线：肺淤血、水肿占３０％、胸腔积液２０％；Ｂ超：肾肿大、皮髓质交界处不清。诊断和鉴别诊断

（一）诊断：

１、流行病学依据

２、临床表现

３、实验室检查诊断时注意事项详细询问病史，仔细检查，不要遗漏重要体征。对病情全面分析，不要轻易否定诊断。HFRS尽管某些症状突出，但仍具备HFRS的特殊症状、体征，以及血尿常规的特有表现。不典型病人，应按出血热处理，住院观察，不住院者应卧床休息，并随访观察。不要随意给解热镇痛药，以免掩盖病情。及时复查。诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断：发热：呼吸道感染、败血症、急性胃肠炎、菌痢。休克：感染性休克、失血性休克、心源性休克；少尿：与肾炎、其他原因急性肾衰鉴别；腹痛：与外科急腹症；出血：与消化性溃疡出血、DIC、血小板减少紫癜。治疗（一）治疗原则：“三早一就”

*早诊断

*早休息

*早治疗

*就近治疗注意防治休克、肾功能衰竭、出血。治疗（二）发热期治疗原则:１、抗病毒:

病初４天内用病毒唑、干扰素。２、减轻渗出：休息、降低血管通透性和脆性，维生素Ｃ、路丁、补液、后期用甘露醇３、改善中毒症状：物理降温、激素改善中毒症状。４、预防ＤＩＣ：低右、丹参减低血液粘滞性，低凝期可输血小板，高凝期用肝素。治疗（三）低血压休克期治疗原则：

１、补充血容量：晶胶结合，平衡盐为主。２、纠正酸中毒：５％碳酸氢钠。

３、血管活性物质与激素：多巴胺、山莨菪碱、地塞米松。治疗（四）少尿期治疗原则：稳：稳定机体内环境促：促进利尿导：导泻透：透析疗法，血液滤过放：放血，目前临床不常用治疗（五）１、稳定内环境：维持水、电解质、酸碱平衡：区别肾前或肾性少尿减少蛋白质分解，控制氮质血症：高糖、高维生素、低蛋白饮食。治疗（六）

２、促进利尿：甘露醇、速尿、酚妥拉明、山莨菪碱。

３、导泻和放血疗法：甘露醇、大黄口服肺水肿、心衰病人可放血。

４、透析疗法：血液透析、腹膜透析、

CRRT治疗（七）透析指征：少尿≥5天，无尿≥

2天，出现

（1）明显氮质血症，BUN>28.56mmol/L，血肌酐>530umol/L

（2）血钾≥6.5mmol/L，心电图高耸T波（3）高分解状态：BUN每日上升7.14mmol/L；血钾每日上升1mmol/L；（4）有严重酸中毒；（5）高血容量综合征有肺水肿、心衰、脑水肿；对于血压、血液动力学不稳定、心衰、呼衰、不宜搬动的危重患者，CRRT应为首选。治疗（八）多尿期的治疗：

移行期和多尿早期同少尿期，多尿后期原则：*维持水电解质平衡。

*预防继发感染。恢复期的治疗：

原则：加强营养、注意休息、定期查肾功。治疗（九）防治并发症

1、防治出血：血管损伤：止血敏、维生素K1；血小板少：输血小板、凝血因子；ＤＩＣ高凝期：肝素；ＤＩＣ低凝期：血浆、血小板悬液、鱼精蛋白；纤溶亢进期：六氨基己酸1g、止血芳酸0.4－0.6静点，每日2－3次、凝血酶原复合物；尿毒症引起出血：透析。消化道出血：制酸药物如洛塞克等治疗（十）防治并发症2、中枢神经系统并发症的治疗：抽搐：安定、异戊巴比妥钠脑水肿：甘露醇治疗（十一）防治并发症3、心衰肺水肿的治疗：停止或控制液体半卧位，75％或90％酒精吸氧强心利尿镇静：如吗啡10mg皮下注射或度冷丁透析。治疗（十二）防治并发症4、ＡＲＤＳ：控制液体入量高浓度氧，效果不明显高频通气、呼吸机进行人工终末正压呼吸激素减轻肺间质水肿透析、血液滤过5