肿瘤病理生物学-肿瘤流行病学

肿瘤流行病学

第一节

肿瘤流行病学的研究内容及特点一、研究目的、内容和对象肿瘤流行病学是研究肿瘤在人群中的分布规律、流行原因和预防措施的一门学科。其主要研究内容是掌握病情、探讨肿瘤的病因、预防肿瘤发生的措施以及考核肿瘤预防措施的效果。

它的研究对象是人群，而不是单个的病列。最终目的是预防肿瘤的发生和控制肿瘤的发展。二、研究特点立足于总体“掌握肿瘤的特征”，“流行病学诊断”，阐明致癌因素”。流行病学主要是采用观察的研究方法。严密的研究设计是保证研究真实性的重要方面。第二节肿瘤流行病学的几个基本概念

一、暴露(Exposure或称研究因素)

暴露是指一切与被研究的疾病有关的因素。暴露产生的后果称为疾病(或称反应)，在统计学上称为因变量。二、偏差(Bias又称偏倚)

选择偏差(Selectionbias)：是指在研究的设计阶段，因选择研究人群时所表现的系统误差，即在选择样本人群方法上的错误，使研究人群的有关变量不能代表其总体人群的关系。结果是掩盖了暴露与疾病之间的真实联系。选择偏差不能控制而必须防止。资料偏差(Informationbias)：指在收集、整理和分析资料过程中所出现的系统误差。其结果是错误地划分被研究者的暴露和疾病的状态。因此又称为错误分类偏差(Misclassificationbias)，它又可分为两种：选择性错误分类偏差(Differentialmisclassificationbias)随机错误分类偏差(Randommisclassificationbias)三、混杂(Confounding)

在研究疾病与暴露的关系时，往往受一非研究因素的影响。引起混杂的非研究因素，称为混杂因素(Confoundingfactor)。四、筛选(Screening)

用一种试验、检查或其它方法，在“健康”的人群中查出某种恶性肿瘤的患者或未出现症状的可疑者。在一定的范围内，对规定的整个人群进行筛选，称为整群筛选，又称普查(Massscreening)。选择性筛选：是指在一个亚群或具有某种特征的人群中筛选某种肿瘤，如在35岁以上已婚妇女中进行宫颈癌的病例筛选。第三节肿瘤的发病情况和分布规律

一、发病水平(一)死亡率(二)发病率某个国家或地区恶性肿瘤的总发病率，仅反映该国或地区恶性肿瘤总的发病水平，对肿瘤防治研究工作的组织与计划有一定参考意义，但对病因探讨价值不大。(三)患病率进行肿瘤普查，除可做到早期发现、早期诊断、早期治疗、提高治愈率、降低死亡率外，还能取得恶性肿瘤在人群中的患病率数据，为分析病因及防治工作提供参考资料。但其可靠性与代表性较差。(四)各部位肿瘤的构成情况总的来说，每个国家或地区各具有其不同的癌谱。不同部位的肿瘤之间也可能存在着明显的相关。(五)病理组织类型大量事实证明，肿瘤发生的解剖部位相同时，由于其病理组织学类型不同，则其流行病学特征、发病原因、条件和发病情况亦不相同。二、发病动态三、地区分析

(一)世界分布

(二)国内分布

(三)人群分布1.年龄但一般而论，随着年龄的增长，发生肿瘤的危险性也随之增大。各个部位恶性肿瘤年龄与发病曲线的形状，均具有其独特的特征。(1)发病曲线持续上升型：一类肿瘤的常见发病曲线。食管癌、胃、肺癌等属于这一类。(2)上升后下降型：此曲线上升至一定年龄时发病下降。如宫颈癌。(3)双峰型：提示更年期前后受不同刺激因素的作用，与内分泌功能改变有关，女性乳腺癌是其代表。(4)缓慢上升型：特征是当曲线上升至一定年龄时，则发病的增加变得明显缓慢。见于原发性肝癌。(5)高峰降后缓慢上升型：特征是在儿童期出现发病高峰后降低，以后又再随着年龄增大而缓慢上升，表明其病因可能与病毒有关。见于白血病、某些肉瘤。(6)平稳型：特征是随着年龄的增大而发病不增高。见于慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金病及某些软组织肉瘤。2.性别总的来说，恶性肿瘤男性比女性高发，通常10岁以下男性发病较高，15岁到50岁之间则以女性发病率较高，50岁以后，男性又多于女性。3.婚产状况4.职业5.种族(四)移民肿瘤(五)动物肿瘤的流行情况第四节肿瘤流行病学研究方法

一、概述二、描述性流行病学描述性流行病学主要任务是调查研究肿瘤在人群中的发病水平、动态变化及分布规律。(一)发病率为一年内新发现的恶性肿瘤病例数与同年平均人口数之比。

(二)死亡率为一年内因恶性肿瘤而死亡的病例数与同年平均人口数之比。(三)患病率为某特定时刻在某地区全部人口中存在的恶性肿瘤病例数(包括新的病例)与调查期间内人口数之比。(四)检出率为肿瘤普查时发现的患者数与实际检查人数之比。(五)病死率为某时期恶性肿瘤死亡人数与同期恶性肿瘤发病人数的百分比。或某年恶性肿瘤死亡率与同年恶性肿瘤发病率的百分比。(六)构成百分比为部分和总体的比，说明该部分在总体中所占的比重。(七)性别比为某年男性恶性肿瘤发病率或死亡率与同期女性恶性肿瘤发病率或死亡率之比。(八)生存率为评定恶性肿瘤远期临床疗效的一种常用指标。有直接计算法和简易生命表法。(九)相对危险性有两种比较方法，即特异危险性(两种发病率的差)和相对危险性(两种发病率的比)。三、分析性流行病学(一)回顾性研究进行回顾性研究时，要着重处理好以下几个问题：(1)正确选定所要研究的因素。(2)正确地选择病例和对照。(3)客观地收集完整，可靠的第一手资料。(4)对结果统计分析要准确、合理。(二)前瞻性研究前瞻性研究要注意以下几个问题：(1)订好研究计划，包括目的、要求、研究内容，选择好观察因素。(2)资料收集要完整可靠，整理要及时，包括观察因素的监测和控制以及病情的动态变化观察。(3)研究过程中要定期小结，发现问题要及时研究和处理。(三)相关研究这是研究人群中肿瘤不同发病水平与某些可疑致癌因素不同暴露水平间相关程度的一种方法。

四、实验流行病学根据肿瘤在人群中发生发展的原因和条件，采取一定的预防措施，观察肿瘤在人群中的分布和变动，以考核这些措施的效果，这种有目的地控制肿瘤发生的研究，称为实验流行病学。

第五节肿瘤病因探讨中的因果推断一、人为的关联某些与发病无关的因素，由于在研究中的种种原因，使结果变为有关，这是一种人为的关联或假的关联。主要原因有：设计误差：不设对照组或对照组设置不当；2.抽样误差：小样本研究总体规律常可出现；3.非均匀性误差：为样本材料不够均匀时造成；4.分配误差：未遵守随机化原则，轻病人放在观察组，重病人放在对照组；5.条件误差：由于实验条件不同或不同操作者而造成的误差；6.顺序误差：由于随着研究进程的询问形式、技术的熟练程度及观察的粗细所致；7.估计误差：收集、观察、记录资料等主观因素所造成。二、间接的关系两种现象的关系，亦可由于已知或未知的因素而存在间接的联系，其间并无直接的因果关系。三、因果关系改变某类事件的性质和频率时，随之将引起另一类事件性质和频率的改变。某些肿瘤的形成，是各种因素综合作用的结果。

推断因果关系的方法如下：(1)首先排除人为的关联，进而判断是否间接的关联；(2)统计学上的关联程度越大，因果关联的可能性越大；(3)某因素的关联特异性越强，对确定其与肿瘤的因果关联越有帮助；(4)剂量反应关系，暴露于某因素的强度越高、时间越长，得病的危险性随之亦升高，其中存在因果关联可能性变大；(5)关联的一致性：肿瘤的分布与所研究因素的分布一致时，则因果关联的可能性增加；(6)重复性：不同地区、不同人群、不同研究者的结果都一致，这种关系可能是因果关联；(7)类同性：同样暴露于可疑致癌因素的不同部位，都显示类似发病危险性，则该因素与肿瘤的因果关联可能性增大；(8)在个体水平上反复比较可疑因素与肿瘤的关系；(9)通过动物实验和生物这鉴定的方法证明因果关联；(10)通过现场调查的最终验证，判断因果关联的正确性。第六节常见肿瘤的流行病学

一、肺癌的流行病学预计2020年，全世界癌症新发病例将达到1500万例，死亡1000万例，其中肺癌又是发病率和死亡率最高的疾病，肺癌将成为新世纪人类的第一杀手。

肺癌的流行病学有以下几个特点：

1.年轻肺癌病例增多。

2.腺癌发病率在女性持续增多，其中肺泡细胞癌在老年女性中增多，男性鳞癌病例减少，小细胞肺癌病例增加。

3.混合型即多种病理类型癌细胞组成的肺癌病例增加。(一)年龄肺癌在中老年人中较为常见，但在40岁以下年龄组中则较少见。(二)性别与男性相比，女性腺癌比例高为其特征。统计资料表明。严重吸烟者发生肺癌的危险度，男性增高10倍，女性增高l6倍。(三)体重体重指数与肺癌发生率之间有明显负相关关系。(四)吸烟不吸烟组腺癌明显多于吸烟组，而鳞癌明显少于吸烟组。(五)白细胞数量白细胞和肺癌的危险性有显著关系。(六)行为状态大宗病例多变量分析表明,行为状态(Ps)对生存有重要影响。二、大肠癌的流行病学大肠癌的发病状况有很明显的地区分布差异，在世界范围内的分布趋势亦较一致。即经济发达地区高于经济不发达地区，以北美、西欧、澳大利亚和北欧的部分地区为高发地区，亚洲、非洲及拉丁美洲的大部分地区为低发地区。（一）饮食因素目前一致认为，动物脂肪和蛋白质的摄人过高、食物纤维素摄人不足，是大肠癌尤其是结肠癌的主要高危因素，（二）遗传因素遗传性大肠癌有两种主要形式：家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结肠癌。（三）结直肠良性病变及其他脏器病变

1．大肠腺瘤、腺瘤病

2.炎症性肠病

3.胆囊切除大多数研究认为：胆囊切除术后大肠癌的危险度适度增加。而且这种效果主要限制于近侧结肠，在女性尤其明显。

4.其他流行因素吸烟、饮酒，静态工作者和平时体育锻炼少者其发生大肠癌的可能性明显增加。三、乳腺癌的流行病学乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，（一）生物遗传学因素

1．种族及家族史危险性随着一级亲属患乳腺癌的数量增加而上升，亲属发病年龄愈早，危险愈大。

2．易感基因

BRCA1、BRCA2是目前己知的乳腺癌高外显遗传易感基因。3.既往疾病史良性乳腺疾病(BenignBreastDisease，BBD)。BBD中增生病变特别是非典型增生患乳腺癌的危险性最高。(二)内源性激素暴露有关的因素

1．月经初潮年龄早、月经周期短、月经紊乱、绝经晚等都为国内外研究发现是乳腺癌危险因素。

2.婚育结婚年龄迟、未生育、生育胎数少是乳腺癌的危险因素，哺乳是乳腺癌的保护因素。

3.肥胖绝经后肥胖显著增加乳腺癌的危险性。（三）外源性雌激素相关的因素

(四）环境暴露史

1.电离辐射

2．环境化学暴露因素有机氯化物与乳腺癌的关系尚未确定。有些有机氯化物可能具有外源性雌激素作用。

3.饮食习惯

4．生活方式和习惯

(1)吸烟一般认为吸烟有致癌作用。（2）饮酒乳腺癌危险性随着酒精消耗量的增加而上升。四、原发性肝癌的流行病学我国肝癌主要分布在东南沿海一带，江苏、广西、福建、台湾属高发区。（一）肝硬化与PHC

肝癌与大结节型肝硬化密切相关。（二）PHC分子流行病学的研究

1.黄曲霉毒素与PHC

在上海，花生及酱油是饮食中黄曲霉毒素（AFB1）的最主要来源。

2.肝炎病毒与PHCHBV及HCV与肝癌有关。

3.乙型肝炎病毒(HBV)（三）酒精酒精能使HBV相关PHC的发生提早l0年。

第七节肿瘤分子流行病学研究

一、概述肿瘤分子流行病学是采用流行病学研究方法，结合肿瘤分子生物学的理论和技术，在有代表性人群中用定量方法研究致癌物在体内暴露引起的生物学作用及其研究癌症发生的机制的一门方法，属肿瘤流行病学(cancerepidemiology)研究的分支。肿瘤分子流行病学研究的主要内容为：①测量环境及内源性合成致癌物在体内的暴露剂量；②了解致癌物在体内代谢过程；确定致癌物与靶器官作用的生物有效剂量；③评价个体对致癌物的易感性；④致癌物对DNA的损伤和DNA的修复；⑤在分子水平上评价干预效应。

二、肿瘤分子流行病学研究方法其研究方法是在流行病学研究方法基础上发展而来，其不同点在于能够深入了解和解释致癌暴露进入体内后产生的一系列生物学变化及其与癌发生发展的关系。

在开展肿瘤流行病学研究前首先根据以往分析流行病学研究结果分析其暴露的因素，由此可能产生的生物标记，在哪个阶段会检测到其可能生物这作用，采用哪些检测方法等诸多因素。(一)建立生物标记用于生物标记检测方法是否有很好的重复性致关重要，特别是在首次检测某一种物质或生物标记时。肿瘤分子流行病学研究方法(一)建立生物标记(二)生物标记特征研究通过对生物标记物在人群分布和决定这一分布的特征来进一步选择合适的生物标记对癌症发展进行研究。1.横断面研究通过对一组人群进行在一定时间范围内的横断面研究，通常可了解所研究的生物标记的检出率，建立外环境暴露与体内暴露的联系和剂量反应关系。横断面研究也可以了解易感基因及表型之间关系，缺点在于不能了解生物标记的动态变化以及其生物学效应的直接测定。2.前瞻性研究

在通过这一特定人群中对生物标记进行追踪研究以了解过去暴露，新的暴露以及影响生物标记的因素都具有横断面研究方法不可替代的优点。

北京医科大学临床肿瘤学院、北京市肿瘤研究所与美国国家癌症研究所，自1989年在胃癌高发区山东省临朐县对一组35～69岁当地居民共3400人进行前瞻性研究，观察胃癌癌前病变如肠上皮化生、异型性增生与胃癌发生的关系。

该项研究的设计框架如下：题目：胃癌癌前病变及其影响因素与胃癌关系的前瞻性研究

研究对象：山东省临朐县胃癌高发区35～64岁居民共3400人

方法：用内镜在胃7个标准部位取活检并进行病理诊断终点评价：观察胃癌癌前病变与胃癌发生的关系

3.干预实验

通过横断面或前瞻性研究及对生物标记和大分子化合物与暴露因素的关系的理解，对于用肿瘤分子流行病学手段评价干预试验结果提供了更为客观、精确的依据。

(三)生物样品库建立生物样品库的目的在于储存人类各类生物样品以用于对癌症进行研究，其本质在于储存人类的生物信息。生物样品库储存范围极广，包括组织细胞、活检组织、DNA、血细胞、血清、唾液、毛发、尿液等。

三、分子生物标