大环内酯类、四环素、糖肽类抗生素课件

第三十七章大环内酯类以及其他类抗生素(Macrolidesantibiotics）

王悦2013.03.10CompanyLogo主要内容1大环内酯类2四环素及酰胺醇类3

糖肽类第一节大环内酯类基本结构：是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。

与细菌核蛋白体50s亚基结合使肽链的形成和延伸受阻作用机制（快效抑菌）常用的大环内酯类抗生素天然大环内酯类半合成大环内酯类

半合成大环内酯类14元环大环内酯类：克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）地红霉素（dirithromycin）15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类：罗他霉素（rokitamycin）米欧卡霉素（miokamycin）交沙霉素（josamycin）大环内酯类耐药机制1.靶位改变：这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因，可介导合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基一个腺嘌呤残基甲基化，不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。药物的相互作用竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用。

可抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时，使茶碱的血药浓度异常升高，应监测茶碱的血药浓度。

第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐，2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，静脉滴注用乳糖酸红霉素；3.消除：主要经肝脏代谢，

胆汁排泄

（二）抗菌作用

1.抗菌谱：与青霉素相似而略广

G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等

G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等

G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等

螺旋体

放线菌

某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等

军团菌首选

支原体、衣原体、立克次体

厌氧菌

相似略广

蛋白合成激光美容网（三）抗菌机理

与50S亚基结合抑制肽酰基转移酶（-）转肽作用（16）tRNA移位（14）

（-）（三）耐药性

特点：

（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：

①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内

酯类仍敏感；

②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代

仍敏感；

③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代

也耐药；（五）不良反应

1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应

主要不良反应

静滴——血栓性静脉炎

2.肝损害：红霉素酯化物

表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等

处理：停药数日可恢复正常

3.伪膜性肠炎：

口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎

（六）注意事项1.肝功能不全者宜减量或慎用；2.肝内药物代谢酶抑制剂，与甲泼尼龙、茶碱、卡马西平、华法林等肝内代谢药物同用时可致血药浓度升高引起不良反应；3.静脉给药时必须用葡萄糖溶液稀释。第二代大环内酯类

克拉霉素（clarithromycin）

罗红霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

罗他霉素（rokitamycin）

特点：（与第

一代

大

环

内

酯

类相比）

1.对胃酸稳定，生物利用度提高；

2.血药浓度及组织浓度高；

3.半衰期延长；

4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；

5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；

6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；

7.不良反应较少口服吸收较红霉素完全，口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物有活性。在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，半衰期为3.5~4.9h主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。阿奇霉素azithromycin唯一半合成15元环；特点

口服吸收快（受食物影响）、组织分布广、细胞内浓度高、半衰期长，每日给药1次；

大部分以粪便排出，少数经尿；抗菌谱类似红霉素（较其他抗菌谱广，杀菌活性强）

对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高

对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性不良反应轻微或中度的胃肠道反应有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少注意事项对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用小

结1.红霉素在中浓度最高，主要经排泄2.红霉素抗菌谱的特点：“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：4.红霉素首选用于5.红霉素主要不良反应：胆汁胆汁

与青霉素相似而略广抑制蛋白质的合成军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原

体感染、白喉带菌者胃肠道反应

激光美容网四环素类

天然:

四环素（tetracycline）-耐药，少用土霉素（terramycin）-基本不用金霉素（aureomycin）-外用地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）

半合成:

多西环素（doxycycline，强力霉素）-常用米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）美他环素（metacycline，甲烯土霉素）短效类四环素（tetracycline）土霉素（terramycin）金霉素（aureomycin）中效类

地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）美他环素（metacycline，甲烯土霉素）长效类

多西环素（doxycycline，强力霉素）米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）

四环素类共性抗菌谱及抗菌机制相似临床应用相似结构相似：

均具有并四环的基本骨架，为酸碱两性物质，碱性溶液中易降解，故临床常用盐酸盐。H45176101112可变部分大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）抗菌特点抗菌谱广抗菌特点G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌

G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒、真菌抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他>地美>四>土霉素快速抑菌，高浓度杀菌抗菌机制（快效抑菌药）

激光美容网抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加，导致菌体内核苷酸以及其他重要成分外漏，从而抑制DNA合成。

耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）耐药机制细菌核糖体保护蛋白基因（tetM）等表达增强，保护细菌的蛋白合成部受药物影响基因突变导致外膜成分改变，摄入减少外排机制：细菌产生四环素类药物泵出基因（tetA）等产生灭活酶

临床应用1.四体感染（多为首选）立克次体：斑疹伤寒、恙虫病衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热2.细菌性感染

G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤疮

3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）激光美容网天然四环素类四环素1.体内过程吸收：天然四环素类吸收好，但不完全影响吸收的因素：①络合多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+—间隔>3h②食物显著减少药物的吸收－空腹服用③酸性药物维生素C可促进药物吸收④与H2-R(-)、碱性药、抗酸药合用－降低药物溶解度，减少四环素吸收—间隔>3h分布：广泛，进入胎儿血循环及乳汁可沉积于新形成的牙和骨质胆汁浓度高不易进入血脑屏障代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄；存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高—胆道感染原形经肾小球滤过，尿液药浓较高—尿路感染

碱化尿液增加排泄

抗菌特点

G+菌>G-菌

G+菌<青霉素类和头孢菌素

G-菌<氨基糖苷类抗生素无效：伤寒、副伤寒、铜绿假单胞菌、结核杆菌、真菌、病毒不良反应以及禁忌胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服并大量饮水减轻（但减少吸收）

二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、两性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑治疗对骨、牙生长的影响

沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童激光美容网肝、肾毒性

为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇过敏反应

药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏

维生素B、K吸收受抑，致口角炎、舌炎、出血

半合成四环素类共同特点（与天然相比）抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感口服基本不受食物及金属离子影响，吸收率高并且迅速t½长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）多西环素1.四环素类首选药2.少量经肾脏排泄且肾功不全者粪便排泄增加---可用于肾外敏感菌感染伴肾衰竭者（最安全）静脉滴注－舌麻木感及口腔异味感米诺环素（一般不做首选）1脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，脑脊液浓度相对高，经尿便排泄少2特别适于痤疮、酒糟鼻。预防流脑良好右旋体无抗菌活性，有毒性；临床使用人工合成左旋体；合霉素为消旋，已停用

氯霉素（chloramphenicol）（酰胺醇类）体内过程吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%~99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约5-10%原型肾排，尿路感染有效。抗菌特点抗菌谱广，偏G-菌（抑菌药）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感

伤寒、副伤寒（已不作为首选）其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，

脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—

不首选

四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效无效：结核分枝杆菌，真菌，原虫对流感嗜血杆菌，脑膜炎奈瑟球菌，肺炎链球菌为杀菌药

抗菌机制与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。

作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用

耐药机制产生细菌灭活酶：氯霉素乙酰转移酶，是药物转变为一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素而失活摄入减少：染色体突变导致外膜蛋白缺失，通透性下降临床应用1.耐药菌诱发的严重感染G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎（无法使用青霉素）、脑脓肿、流感嗜血杆菌感染、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染2伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类或者三代头孢，氯霉素已不作为首选3立克次体重度感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼4眼内炎及全眼球炎（穿透力强）

不良反应1.抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞），与剂量和疗程有关2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%2.灰婴综合征

新生儿、早产儿其肝代谢和肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，皮肤苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。

激光美容网3.其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）注意事项1治疗前中后，监护血象，已有异常立即停药2肝肾功损伤者、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者、婴儿、孕乳期妇女慎用3抑制肝内药物代谢酶活性，与华法林、苯妥英、甲苯磺丁脲、双香豆素等同时应用可使其血药浓度增高而产生不良反应4正确掌握适应症第三节糖肽类分类万古霉素类属于糖肽类抗生素，包括：万古霉素（vancomycin）性质稳定去甲万古霉素（norvancomycin）同万古霉素替考拉宁（teicoplanin）脂溶性较万古高