孕妇用药zcz课件

妊娠期用药

重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室张成志

怀孕的妇女都希望生一个健康的婴儿，祈求不要生一个畸形婴儿。妊娠期用药妇女妊娠前6个月内用药15%妊娠第2-3个月用药20%

妊娠期平均用药3.8个处方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用药者3-10种75%（Qairk等，1986）典型事例（Ⅰ）1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失：德国：1959年报告1例1960年报告30例1961年报告154例典型事例（Ⅱ）DiethylstilbestrolDES己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用由于每年都有很多一类药上市，对胎儿的影响不能确切了解。。药物在上市之前不可能在妊娠妇女先进行对胎儿有无不良影响的研究结果。人类畸形的原因（％）遗传20染色体异常5环境因素10放射<1感染2-3（风疹，巨型细胞病毒，弓形体等）

药物及化学物质4-5多因素/不明65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等）由此可知只有少数几种药物明确对胎儿有害，其他的药物只是可能，因此在有些情况下医生也很难决定用药对母体的利益是否超过对胎儿的潜在危险。12药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。2022/11/30妊娠期药物的吸收14妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。2022/11/30药物与蛋白结合15妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；2022/11/30妊娠期药物的代谢16孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。2022/11/30妊娠期药物的排泄17

在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。第二节药物在胎盘的转运2022/11/30182022/11/3020简单扩散作用葡萄糖。主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。2022/11/30胎盘转运药物的方式21药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。2022/11/30药物通过胎盘的影响因素23药物在胎儿体内的吸收胎盘转运

是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运

药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2022/11/30一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。2022/11/3025药物与胎儿血浆蛋白的结合

由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。2022/11/302627许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢

自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢

与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。2022/11/30胎儿药物代谢28妊娠11～14周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。2022/11/30胎儿药物的排泄二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度

1.受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。2.受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。

3.受精第9周后对各器官的影响其它器官持续生长发育以及功能逐步完成,但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的。药物对胎儿毒性的判断三、受药物暴露的时间暴露时间长，受累器官多，程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响六、同时受其它化学药物的影响

同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。32畸形主要发生在器官形成期妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2022/11/30用药与致畸的关系

FDA妊娠期用药对胎儿

危险度分类A

有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。B

在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，例如：青霉素类。C

对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。D

已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。例如：卡马西平和苯妥英钠X

已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常。对动物实验致畸的

评估问题所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有限。不同动物对药物的反应不同。（例如反应停）动物可发生致畸作用而人类则无。妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗菌素：青霉素族 Penicillins B头孢菌素族 Cephalosporins B红霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐药)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B

（泌尿道）

磺胺类 Sulfanmides B四环素类 Tetracyclines D万古霉素 Vancomycin C甲氧苄氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效剂氨基糖甙类 AminoglycosidesC/D氟奎诺酮类 FluoroquinolonesC

环丙氟沙星 Ciprofloxacin (泌尿系统抗感染) 诺氟沙星 Norfloxacin

(动物实验有不可以回逆的骨损害)

氨曲南 Aztreonam C (菌克单) (单环类抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)妊娠期常用的抗生

素药物FDA分类抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C两性霉素 Amphotericin B灰黄霉素 Griseofulvin D(治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常)硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局部用药。

William’sObstetrics 20thEd,1997ObelJDetal,AmJObstetGynecol 1998178:203-211妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗病毒药：阿昔洛韦B无环鸟苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韦 Granciclovir C叠氮胸苷

B/C

Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine)

Zalcitabine(ddc) 抗HIV

Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV

Stavudine(dtt) 抗HIV奎宁 Quinine D妊娠期常用的抗生素

药物FDA分类抗原虫及蠕虫类：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C灭鼠药抗虫灭 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫)噻苯咪唑 Thiabendazole C

广谱驱虫药息疟定 Pyrimethamine

(乙氨嘧啶) 治疟、弓形体 螺旋霉素 Spiramycin C

治疗弓形体退热镇痛药阿斯匹林 Aspirin C对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D妊娠期常用的心血管

药物FDA分类地高辛 Digoxin C心衰常用药奎尼丁 Quinidine C室上心动过速

室性心律不齐Β－肾上腺素能阻滞剂 C （－blockers）心得安 Propranolol室上心动过速 慢性高血压局麻药（用于抗心律失常） B/C

利多卡因 lidocaine

妥卡因 Tocainide

抗心律失常 普鲁卡因酰胺 Procainamide钙通道拮抗剂 C

CailciumChannelAntagonists

硝苯吡啶 Nifedipine

（心痛定）冠状动脉扩张剂 戊脉安 Verapamil

(异博定)血管紧张素转换酶抑制剂类 C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors)

巯甲丙脯酸Captopil

有致畸（主要肾）（开博通） 妊娠期禁用抗高血压药 甲基多巴 Methyldopa C

肼苯达嗪 Hydralazine C

用于PIH妊娠期常用的利尿药剂FDA分类噻嗪类 Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)双氢氯噻嗪 HydrochlothiazideC(双氢克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (动物以及人类早孕时均有致畸报告)妊娠期常用的抗凝剂

FDA分类肝素 Heparin常规用的 C分子量4000-30000 不通过胎盘低分子 B分子量4000-6000 不通过胎盘香豆素类 Coumarin D

华法令（Warfarin）对胎儿不良作用 (首三个月，15-25％) 鼻不发育 骨骼点采样变化 脑积水、小头畸形 生长迟缓、发育迟缓链激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B抗癫痫药物KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70‰无癫痫者，畸形率为30‰癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率导致致畸原理与叶酸缺乏有关抗癫痫药物阻止叶酸代谢服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有叶酸扑痫酮Primidone缺乏卡马西平Carbamazepine（Donaldson,1989）

丙戊酸Valproicacid已有很多报告（Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。妊娠后致畸率下降（动物及人）。英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。用药时间问题在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同（Annegers等，1978）多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍（Hauser等，1990）日本的协作研究：

（Nakane等，1980；Okuma等，1980）未用药者1.9％用二种药者5.5％用三种药者11％用四种药者23％抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心脏病智力低下口－面裂面部器官距离过远神经管缺陷（指）发育不良小头治疗精神药物包括：镇静药、催眠药、焦虑药、抗抑郁药、抗精神药、

苯并二氮卓类

（Benzodiazepines）

对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药：包括安定是否致畸，尚有争论（裂颚、肢体异常） （Briggs,1994）三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7％畸形（St.Clair,1992）苯并二氮卓类

（Benzodiazepines）三唑安定AlprazolumD（阿普唑仑）氯硝安定ClonazepamC氯羟去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠宁ChlodiazepoxideD（氯氮卓）去甲羟安定OxazepamC三环类抗抑郁剂抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查5－9周为高发时间（Rowe）。该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子宫胎盘血流。三环类抗抑郁剂

（TricyclicAntidepressants）阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多虑平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD

抗精神病药物

（Antipsychotics）氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫哒嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索哒嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羟派氯丙嗪PerphenazineC（奋乃静）氨砜噻吨ThiothixeneC三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奋乃静FluphenazineC抗肿瘤药物环磷酰胺（Cyclophosphamide）有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等氨基喋呤（Aminopterin）有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽氨甲喋呤（MTX）同上酒精（Alcohol）在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒:(Little,1989)中等度酒精成瘾每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10,00