抗结核药物所致肝损伤

抗结核药所致药物性肝损伤

诊断与处理泸州医学院附属中医医院敖素华第1页，共54页。病例1郭某，女，38岁因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。入院诊断：右肺继发型肺结核？右侧结核性渗出性胸膜炎？第2页，共54页。入院检查：肝功能、乙肝两对半、丙肝抗体、自身抗体谱、肝脏B超未见异常2014年1月28日抗结核治疗：2HRZE/4HR保肝：肌苷片2片tid第3页，共54页。2014年1月30日出院出院医嘱：1.院外继续治疗；2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心治疗；3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一次），出院后2月复查胸部CT。第4页，共54页。出院后多次复查肝功能正常，2月19日肝功能正常。2014年2月25日门诊肝功：AST893U/L，ALT709U/L2014年2月25日入住肝胆科治疗：停用抗结核药物还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝2014年2月27日复查肝功：AST690U/L，ALT917U/L。2014年2月28日复查肝功：DBIL10.5umol/l，AST424u/l，ALT982u/l，GGT67u/l治疗：加用多烯磷脂胆碱保肝降酶第5页，共54页。病例2盘某，男，43岁因咳嗽、胸闷、胸痛、心累10余天，于2014年1月2日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。入院诊断：左肺继发型肺结核？左侧结核性渗出性胸膜炎？第6页，共54页。

2014年1月4日肝功：ALT60U/L乙肝两对半：HBsAg>165.00ng/mL，HBeAb>26.40NCU/mL，HBcAb>13.20NCU/m丙肝抗体：阴性自身抗体谱：阴性腹部B超：肝脏小囊肿追问病史：患者有大量饮酒史

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2014年1月8日复方甘草酸苷、肌苷片保肝2014年1月10日复查肝功：ALT67U/L凝血：Fib5.74g/L；DD11.9mg/L，FDP40.5μg/mL，第8页，共54页。2014年1月12日抗结核治疗:2HRZE/4HR保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒第9页，共54页。2014年1月15日复查肝功能未见异常。HBV-DNA：2.05×105拷贝/毫升肝胆内科会诊：慢性乙肝病毒感染明确，有大量饮酒史，现抗结核治疗，鉴于既往无明确肝炎病史，暂不用抗乙肝病毒药物，建议戒酒、定期监测肝功情况。第10页，共54页。

2014年1月15日出院出院医嘱：1、门诊随访，多饮水；2、避风寒，防外感，加强营养，注意休息；3、出院后从服药开始前2月每周复查血常规、肝肾功能，以后每隔一个月复查血常规、肝肾功能，定期复查肺CT。到当地疾控中心继续抗结核治疗。第11页，共54页。出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资料）。2014年2月5日身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无呕血便血。肝功能：ALB34g/L，TBIL67.7umol/L，AST1327U/L，ALT1232U/L

保肝治疗（药物不详）第12页，共54页。

2014年2月13日入住肝胆科。身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。肝功能：ALB30g/L，TBIL267umol/L，AST158U/L，ALT593U/L凝血功能：PT20.9sec，PT%32.3%，INR1.81，APTT51.8secHBV-DNA<1*103拷贝/毫升血AMY116U/L，尿淀粉酶正常腹部彩超：胰腺增大，建议结合淀粉酶，腹腔积液（3.9cm），胆壁局限性增厚，肝囊肿第13页，共54页。诊断:1.慢性乙型病毒性肝炎重型？2.脂肪性肝炎？3.药物性肝损伤？治疗：多烯磷脂酰胆碱注射液、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷注射液、维生素K1第14页，共54页。问题1、抗结核药所致肝损伤的发生机制？2、如何预防抗结核药所致肝损伤？3、如何治疗抗结核药所致肝损伤？4、肝病合并结核病患者如何进行抗结核治疗？5、肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用？第15页，共54页。定义在使用抗结核药过程中，由于药物或代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。第16页，共54页。定义DILI（drug-inducedliverinjury）可表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数可表现为慢性肝炎。血液生化：ALT>2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN。第17页，共54页。发生率国外：印度8%-10%美国<1%英国4%国内：2.55%第18页，共54页。频率较高药物：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠频率较低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾鲜见：氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝胺酸、利奈唑胺第19页，共54页。相关危险因素老年人酗酒合并肝炎营养不良HIV感染遗传易感性因素第20页，共54页。发生机制机制一：药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用机制二：特异质性肝损伤第21页，共54页。临床分型（1）肝细胞损伤型（2）胆汁淤积型（3）混合型第22页，共54页。肝细胞损伤型ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床表现不典型，可伴有过敏症状。临床诊断标准为：血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5。第23页，共54页。胆汁淤积型血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显。临床诊断标准：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP升高倍数比值≤2第24页，共54页。混合型血清ALT和ALP水平同时升高，且ALT≥2倍ULN，ALT/ALP升高倍数比值为2～5。第25页，共54页。临床表现时间：多发生在用药1周至3月内，分别在1～2周和2个月左右出现高峰期。第26页，共54页。临床表现1、肝适应性反应2、急性肝炎或肝细胞损伤3、急性胆汁淤积表现4、超敏反应性肝损伤5、急性和亚急性肝功能衰竭第27页，共54页。诊断诊断依据1、了解所使用的抗结核药、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾病史、相关危险因素。2、掌握血清学指标改变的时序性特征。3、熟悉肝损伤的临床表现。4、了解有无肝脏基础疾病。5、辅助检查指标：生化指标检查，影像学检查，病毒学检查，自身抗体，其他第28页，共54页。诊断诊断标准（1）确诊病例（2）疑似病例第29页，共54页。确诊病例（1）发生时间：与DILI发病规律一致。（2）临床过程：ALT峰值水平在8d内下降≥50%高度提示，30d内下降≥50%重要提示；ALP或总胆红素峰值在180d内下降≥50%重要提示。（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。（4）再次用药反应阳性符合上述标准中的第（1）、（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊。第30页，共54页。疑似病例（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病；（2）用药与肝损伤时序关系未达到相关性评价的水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。第31页，共54页。鉴别诊断（1）病毒性肝炎（2）巨细胞病毒感染（3）EB病毒感染（4）自身免疫性肝炎（5）酒精性肝病（6）血吸虫性肝病第32页，共54页。处理处理原则预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用第33页，共54页。处理原则1、治疗前应综合评价。2、仅ALT＜3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的药物；3、ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的药物，保肝治疗，密切观察；4、ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。第34页，共54页。预防1、治疗前综合评价2、高危患者谨慎用药3、严密监测肝功能4、尽可能避免并用其他损伤肝脏的药物5、合并慢性乙肝、丙肝患者的处理6、预防性保肝治疗第35页，共54页。如何监测肝功能（1）有高危因素者：前2个月每1～2周监测肝功能，以后若肝功能正常每月监测1～2次。（2）无高危因素者：每月监测1次。（3）出现肝损害可疑症状时，及时监测；（4）发生DILI后，根据肝功能损害程度，每周监测1～2次。第36页，共54页。合并病毒性肝炎患者的处理1、合并乙肝：如具有抗病毒治疗指征，尽快采用抗病毒治疗，同时或稍后抗结核治疗；2、合并丙肝：根据肝功能，决定时序。第37页，共54页。预防性保肝治疗（1）高危因素者（2）无高危因素者第38页，共54页。治疗1、一般处理2、保肝治疗3、降低胆红素4、降酶治疗5、改善肝细胞能量代谢6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法7、糖皮质激素的应用8、中草药第39页，共54页。保肝治疗（1）还原型谷胱甘肽（2）甘草酸制剂（3）水飞蓟素制剂（4）双环醇（5）硫普罗宁（6）必需磷脂（7）葡醛内酯第40页，共54页。降低胆红素（1）腺苷蛋氨酸（2）熊去氧胆酸（3）茴三硫第41页，共54页。降酶治疗（1）联苯双酯（2）双环醇第42页，共54页。改善肝细胞能量代谢（1）腺苷三磷酸（2）辅酶A（3）肌苷（4）维生素类第43页，共54页。促肝细胞生长和肝功能替代疗法（1）促肝细胞生长素（2）人工肝第44页，共54页。糖皮质激素严重过敏反应第45页，共54页。中草药第46页，共54页。肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用ATS建议：当ALT降至2倍ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3-7天后加用异烟肼。第47页，共54页。英国胸科学会指南：肝功能完全恢复正常后，可先试用异烟肼，开始为100mg/d，4天内逐渐加至足量；第8天加用利福平，开始为150mg/d，至第11天加至足量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500mg/d，至第18天加至足量.第48页，共54页。中国建议1、仅表现为单纯ALT升高者，ALT降至＜3倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况考虑是否加用吡嗪酰胺。第49页，共54页。2、ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸症状者，ALT降至＜3倍ULN及总胆红素＜2倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度和基础肝脏情况考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。第50页，共54页。3、肝损伤合并过敏反应的患者，机体过敏反应全部消退后，再逐个试用抗结核药物。试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按药物致敏可能性由小到大逐步试用。第51页，共54页。抗结核药所致DILI的预后治愈肝功能衰竭死亡第52页，共54页。影响预后因素年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染不影响预后抗结核治疗时间、肝性脑病、腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数影响预后。第53页，共54页。内容梗概抗结核药所致药物性肝损伤

诊断与处理。因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心治疗。3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一次），出院后2月复查胸部CT。出院后多次复查肝功能正常，2月19日肝功能正常。因咳嗽、胸闷、胸痛、心累10余天，于2014年1月2日因“胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病科。保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒。血AMY116U/L，尿淀粉酶正常。治疗：多烯磷脂酰胆碱注射