基于pbpk模型预测药物或食物影响pk变化

何红 药物相互作用食物效应&PPI的预2Drug-drug365岁以下患者人群，56％联合用65岁以上患者人群，73％联合用因合并用药，而发生DDI的患者6％合用2种药物50％合用了5种药物100％的患者合用10种药体外体外相互作配伍变物化体内相互作药效协同、拮5吸分吸分代排6DrugDrugDrugDrugDrug影响药物收的因DrugDrugB的吸收增加或减少/加速或减胃胃肠道pH值（离子障现象胃肠运动（普鲁本辛、灭吐灵、阿托品（）7竞争性相互置换，游离型药物增8酶的底物浓度代谢产物浓度酶的底物浓度增代谢产物浓度降9尿液pH肾小管主动分泌肾血流药物 主要用于治疗失眠或者用于全麻诱导，经体外肝微粒实验证实，其在体内主要经CYP3A4代在研究该药物与其他药 内联合 前，已有体外实验研究表的代谢会受到酮康唑的抑制，从体外实验的结果角究两药在体内的情况，同时更好地指 的临床用酮康

体外抑制3A4

体内预 酮康唑:作为CYP3A4的抑制剂，每天口服给药400:作为CYP3A4的底物，在酮康唑给药后第4天的1药7.5GueorguievaI,JPharmacokinetPharmacodyn2004,31:269-LuCh,DrugMetabDispos2006,34:1600-

BjorkmanS,JPharmSci1996,85:887-PoulinP,JPharmSci2002,91:129- 搭建基础PK模型，并进行模型的验证与优化搭建酮康唑基础PK模型，并进行模型验证与优基于体外酶抑制实验，构建与酮康唑DDI模型，酮康对体内量的影响酮康唑（作用药物酮康唑（作用药物（底物物理化学和生物药剂学性质（底物体外代谢3A4酶促动学参数km、多组体内pk

物理化学和生物药剂学性质参酮康唑的清除数据（体外清除静脉酮康唑体外3A4酶抑制常数酮康唑多组体内PK数软件内建了酮康唑的基础pk模型，进行DDI拟合时，需手动调用模体内pk包括静脉和口服pk，均来自于多组文献数Step1:搭建底物和作用药物相应的PBPK(研究DDI的药物需设置相同的PK模型Step2:打开DDI模块，选择Step3抑制剂的体外代谢酶抑制参数(Ki或单独给药7.5mg，预测pk与实测pk也能很好的吻合，主要参数酮康唑抑制CYP3A4酶，导致体内显著升高，PK参数DDI预测结果表明，酮康唑对3A4酶的抑制作用，可导致体内露量升高10倍左右，在此基础上，我们做如下剂量调整假与酮康唑同时用药的情况，可将初始的剂量（7.5mg），低为原来的1/10即0.75mg，基于这个0.75mg（单独 7.5mg（单独0.75mg D和思路； 药物相互作用食物效应&PPI的预抑制肿瘤患者因其病情复杂，并伴有多个并发症， 常会出现多个药联合用药的情况，因此评估抗肿瘤药物的DDIPPP型解释食物和P的影响。Combining“Bottom-up”and“Top-down”ApproachestoAssesstheImpactofFoodandGastricpHonPictilisib(GDC-0941)Pharmacokinetics.CPTetricsSystPharmacol.2017Nov;6(11):747-755.0.58x10-50.58x10-50.001mg/mL@pHADMET31GastroPluscalculated2.26x10-4ConvertedfromCaco-20.9m(SD=Precipitate1GastroPlusdefaultDrugparticleGastroPlusdefaultMeanprecipitation9x105ADMETPredictorBlood:plasmaconcentrationratio1Plasmaprotein5%Adjustedplasmaproteinbinding3.32%GastroPluscalculated5EstimatedfromHLMhuman地描述药物在体内的过的PK模型，并验证模型基础上，建立fedPPI模型，并

物PK预测Pictilisib 基于GastroPlus群体PK模型，鉴定影响PK采用P分析，鉴定食物（空腹（（）（）P降50P有的变化：PPIPPI对药物PK的影响PPI减弱胃酸分泌，提高胃内pH值STT（0.7h）和沉淀时间空腹状态下，采用默认的stomach空腹状态下，采用默认的stomachTransit基于上述理论，将STT（1h）以及沉FastedFasted+PPIFasted+PPI•饱饱腹状态下，PPI效应会减弱，模型参数调整如 药物相互作用食物效应&PPI的预 酸为齐墩果烷型三萜皂苷，临用于降低肝炎患者ALT水平，改善预后，用于治疗，用于治疗多种类型的肝炎。酸静脉给药后，体内主要以原型形式存在，大约90%酸由胆汁，极少部分发生代谢反应。前期研 酸胆汁排泄分子作用机制时，发现人和大鼠肝脏转运体介酸的胆汁排泄，相关转运体包括人OATP1B1/1B3、大鼠OATP1B2MRP2/BSEP/BCRP/MDR1、大鼠MRP2/BSEP/BCRP 性肝炎属于一种复杂性疾病，临需要联合用药，在抗治疗的Glycyrrhizinhasahighlikelihoodtobeavictimofdrug-druginteractionsmediatedbyhepaticBrJPharmacol.2018Jun 利福假 酸静脉 后 的主要消除途径为胆汁排酸的胆汁排泄过程中摄取型转运体主要是 ）OATP1B2（大鼠）发挥酸排泄进入胆汁过程中，外排转运体主要是MRP2模型建立过程中上述摄取型与外排型转运体的表达需要重新（数据来源于前期大量的体外细胞实验利福平 ）相互作 过程中，利福平仅对OATP1B2生抑制作用，不会对其他转运体 酸在大鼠 内的PK均为静脉滴注模型，大鼠采用两组实静脉数据作为模型验证与优化 三组静脉数据来源于