13曲克芦丁注射液工艺规程分则

曲克芦丁注射液工艺规程分则编号：起草：JB-GY-SJ-03-013-X01发布日期：实施日期：年年月月日日日期：年月日审核：批准：日期：日期：年年月月日日颁发部门：生产技术部分发部门：小容量注射剂车间、质量部主题内容与适用范围1.本标准在小容量注射剂工艺规程通则的基础上，规定了曲克芦丁注射液的处方与依据、原辅材料、中间产品,成品质量标准、半成品的检验方法和控制、原辅材料的消耗定额等内容。2.本标准适用于曲克芦丁注射液的生产质量控制及检查。产品名称、剂型、规格1.产品名称：1.1.中文名称：曲克芦丁注射液1.2.汉语拼音：QukeludingZhusheye1.3.英文名：TroxerutinInjection2.规格：2ml：60mg5ml:0.15g10ml:0.3g3.剂型：注射剂4.性状：本品为黄色或棕黄色的澄明液体。产品处方与依据1.处方：曲克芦丁聚山梨酯-80活性炭30g3g1g～3g注射用水加至1000ml2.依据：国家标准地标升国标第八册3.批准文号：2ml:60mg国药准字H370232205ml:0.15g国药准字H2004521610ml:0.3g国药准字H200452174.安瓿质量要求：玻璃安瓿应为中性安瓿。外观、尺寸、折断力应符合小容量注射剂工艺规程通则要求。4.1安瓿精洗：注射用水终端经0.22μm聚砜滤器滤过。4.2滤器要求：除炭过滤（5μm钛棒）、粗滤（5μm钛棒）、保证过滤（0.45μm聚砜）（0.22μm聚砜）。精滤5.药液配制5.1.根据配制量，向浓配罐内注入配制总量50%的注射用水，打开入料口盖向上反放稳妥。5.2.启动搅拌电源开关进行搅拌，边搅拌边将称好的曲克芦丁、吐温-80、活性炭加入浓配罐中。把盛放原辅料的不锈钢桶用注射用水冲洗两遍，冲洗水倒入浓配罐内。5.3.投完料关闭机械搅拌，用洁净工具在浓配罐内手工搅拌5分钟（防止浓配罐底原料堆积结块）。然后启动自动搅拌电源。5.4.盖好罐盖，打开夹层排气阀，微开进气阀待残水排出后适度开大进气阀，关小排气阀，加热煮沸30分钟。5.5.关紧所需进料的稀配罐底出料口阀门，打开进料口阀门，打开浓配罐底出料口阀门。5.6.启动浓配输液泵，将浓配液输送至稀配罐中，药液全部进入稀配罐时关闭输液泵。5.7.向清洗球内通入注射用水冲洗浓配罐内壁的残存药液，待冲洗水适量时，关闭冲洗水，再打开输送阀将冲洗水输送至稀配罐，关闭输送泵。同法再洗涤两次，洗涤水全部输送至稀配罐。5.8.启动稀配罐搅拌电源，边搅拌边加入注射用水，至接近定溶体积时，关闭搅拌电源，适当控制注射用水进量，待药液达到要求的配制量时，关闭进水阀。5.9.打开夹层进水阀进行降温处理。关闭精滤阀，打开回流阀，启动搅拌电源，打开回流泵，让药液通过粗滤器循环15分钟。5.10.待温度降至40℃，关闭降温水阀，打开排水阀。关闭自动搅拌。5.11.填写半成品请验单，请化验员取样化验。5.12.化验员取无水洁净玻璃瓶，用药液荡洗玻璃瓶3～5次，并冲洗瓶盖2～3次。用一容器接取冲洗药液作报废处理,在稀配罐加料口取药液适量,盖塞送化验室进行半成品检测。半成品含量：95.0～100.0%PH值6.0～6.8成品：90.0～110.0%PH值5.5～7.06.装量限度：每支安瓿装量不得低于标示装量。7.安瓿充气种类及要求：氮气，纯度≥99.9%；充气速率≥0.4L/分·针。8.灭菌要求：灭菌程序100±1℃30分钟。9.贮藏：遮光，密闭保存。10.有效期：2年。原辅材料质量标准1.原料及辅料质量标准：1.1.质量标准：品名性状曲克芦丁(QukeludingTroxerutin)本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色粉末；无臭，味微咸；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在氯仿中不溶。检测项目鉴别检测标准应呈正反应酸度pH值应为5.0～7.0应符合规定溶液的澄清度其他羟乙基芦丁衍生物水分其他物质峰面积之和不得大于总峰面积的20%≤4.5%0.3%炽灼残渣重金属不得过百万分之十含曲克芦丁（C33H42O19）不得少于80.0%含量测定类别心脑血管和血小板凝集药遮光，密封，在阴凉干燥处保存贮藏来源国家药品标准WS-10001-（HD-0226）-20021.2.聚山梨酯-80质量标准品名聚山梨酯（Jushanlizhi80Polysorbate80）检验项目标准规定本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有特臭，味微苦略涩，有温热感。本品在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿油中极微溶解。性状相对密度黏度在20℃时应为1.06~1.09酸值皂化值羟值在25℃时为350～550mm2/s不大于2.2为45～60碘值65～80鉴别18～24酸碱度颜色应呈正反应pH值应为5.0～8.0与对照液比较，不得更深于5℃±2℃放置24小时，不得冻结≤3.0%冻结试验水分炽灼残渣重金属遗留残渣不得过0.2%≤10PPM类别贮藏药用辅料密封，在干燥处保存1.3.氢氧化钠质量标准：品名氢氧化钠（Qingyanghuana、SodiumHydroxide）检验项目标准规定为熔制的白色干燥颗粒、块、棒或薄片；质坚脆，折断面显结晶性；引性状湿性强，在空气中易吸收二氧化碳。本品在水中极易溶解,在乙醇中易溶。应呈正反应鉴别氯化物硫酸盐钾盐≤0.01%≤0.02%不得检出遗留残渣不得过5mg≤30ppm铝盐与铁盐重金属含量含总碱量作为氢氧化钠（NaＯH）计算，不得少于96.0%；总碱量中碳酸钠（Na2CＯ3）不得过2.0%用途贮藏来源药用用辅料，碱化剂。密封保存中国药典2005年版二部1.4.稀盐酸质量标准：品名性状稀盐酸（XiYansuan、DiluteHydrocholridcAcid）本品为无色发烟的澄清液体；有强烈的刺激臭；呈强酸性。检测项目相对密度鉴别检测标准约为1.18应呈正反应游离氯和溴硫酸盐10分钟内溶液不得显蓝色≤0.0005%亚硫酸盐炽灼残渣铁盐溶液的蓝色不得完全消失≤0.002%≤0.0001%重金属砷盐≤2PPM≤0.0001%含量含HCl应为36.0%~38.0%(g/g)药用辅料，酸化剂密封保存用途贮藏成品和半成品质量标准1.中间产品质量标准：工序理瓶中间产品名称理后安瓿质量标准瓶盘内装满排紧，安瓿长短不得超过2mm，安瓿内无玻屑等异物，不得有缩口、毛刺、斜口、炸口等不合格的安瓿。瓶壁不得有水珠亦不得有水成股流下，目视检查安瓿清洗度合格（合格率≥98%）。洗洪瓶洗后安瓿干燥后安瓿配药所有安瓿完全干燥，目视检查安瓿清洁度合格（合格率≥98%）。过滤前药液PH值6.0～6.8；维脑路通相对含量均为0.53～0.58。过滤后药液药液目视检查为棕黄色；药液灯检无可见异物。瓶盘内装满排紧，装量不小于标示装量，封口圆整光滑、高度一致，泡头、缩头、弯头等封残总数≤2%，质量员抽查澄明度不合格率≤2%。灌装封口灌封后安瓿灭菌灯检灭菌后安瓿灯检后安瓿安瓿内药液目视检查为综黄色；爆破率≤1%，检漏率≤1%。瓶盘内装满排紧，安瓿壁外清洁无污物；质量员抽查澄明度不合格率≤2%印字正确无误，字迹清楚端正，装安瓿后中盒端正，每盒内安瓿无多支少支，方向一致，标签粘贴牢固端正无污迹，偏差小于3mm，捆盒数量正确，捆扎稳固，装箱数量准确，封箱牢固。印字包装印包成品2.半成品质量标准标准依据：国家药品标准地标升国标第八册WS-10001-（HD-0706）-2002项目性状内控标准为黄色或浅棕黄色的澄明液体含曲克芦丁（C33H42O19）应为标示量的95.0%～105.0%含量测定PH值6.0~6.8装量每支注射液的装量不得少于其标示量封后的安瓿不应有漏气、歪头、焦头、带尖、带泡、拉丝不断等现象；灌封后的半成品澄明度检查应≥98%灌封可见异物100支供试品中，检出可见异物不得超过1支包装与内容物相符，印字清晰，数字准确、端正；中盒造型美观，硬挺，不开印字包装裂；装盒、装箱数量准确，说明书、合格证齐全；封箱牢固，字迹清晰,箱头贴签端正，合箱只准拼入两个批号3.成品质量标准：标准依据：国家药品标准地标升国标第八册WS-10001-（HD-0706）-2002项目国家药品标准性状标准企业内控标准为黄色或浅棕黄色的澄明液体呈正反应为黄色或浅棕黄色的澄明液体鉴别呈正反应5.7~6.9PH值5.5~7.0其他羟乙基芦丁衍生物为≤20%为≤20%不溶性微粒＞10μm≤6000粒/支＞25μm≤600粒/支应符合规定＞10μm≤6000粒/支＞25μm≤600粒/支应符合规定异常毒性热原应符合规定应符合规定无菌应符合规定应符合规定20支供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1支，应20支供试品中，均不得检出可见异可见异物装量另取20支同法检查，均不得检出物。每支注射液的装量不得少于其标示量每支注射液的装量不得少于其标示量含曲克芦丁应为标示量的91.0%～109.0%含量含曲克芦丁应为标示量的90.0%～110%原辅材料的消耗定额序号原辅材料名称曲克芦丁万支理论用量1000g消耗定额/%123104～109104～109105～108聚山梨酯-80玻璃安瓿600g10000支物料平衡计算方法1.配制工序：2.灌封工序：×100%3.灯检工序：4.印字包装工序：附录1.有关计算公式：1.1.药液稀释公式（两种方法）：1.1.1.应加水体积=（测得标示量的%数－拟补到标示量的%数）×配制药液的ml数1.1.2.应加水体积=要求稀释体积－实际药液体积要求稀释体积=1.2.补加原料计算公式：补料量（g）=×实际药液体积2.常用法定计量单位：2.1.容量：ml表示：1L=1000ml1升=1000毫升2.2.重量：g表示：1kg=1000g1公斤=1000克1g=1000mg