脑梗死与脑血管储备

脑梗死与脑血管储备第1页，共66页。主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死第2页，共66页。脑缺血病理生理演变过程脑血管缺血级联式损伤：如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、炎性反应、自由基生成、凋亡基因激活等。神经细胞损伤第3页，共66页。Astrocytesarejustonetypeofsupportingcellinthebrain

缺血性脑卒中的治疗应关注神经细胞胶质细胞脑血管第4页，共66页。onset3hour6hour48hour7days目标1:血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生一个治疗缺血性卒中的药物，必须满足部分或全部治疗进程目标治疗目标第5页，共66页。脑对缺血的代偿侧支循环期脑血流储备期脑代谢储备期梗死期CBVCBFOEF1209060300平均灌注压(mmHg)第6页，共66页。主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死第7页，共66页。脑血管储备脑血管储备

血流储备结构储备

代谢储备

功能储备化学储备小血管的扩张侧支血管开放和新生血管形成逆转右移的脑动脉自动调节曲线提高预适应能力脑循环储备力失代偿，神经元功能出现异常，通过脑代谢储备力作用维持神经元正常代谢第8页，共66页。侧支循环一级侧支循环二级侧支循环前交通动脉

后交通动脉（ACOA）

（PCOA）

眼动脉

（OA）

皮质软脑膜

吻合血管

颈外动脉分支的代尝结构储备—侧支开放、新生血管DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.三级侧支循环新生血管脑内小血管吻合支原发性侧支循环继发性侧支循环第9页，共66页。Willis环形态类型MRA显示Willis环形态有4种类型Ⅰ型：Willis环完整；44.31％Ⅱ型：Willis环前循环完整,后循环不完整；41.92％Ⅲ型：Willis环后循环完整，前循环不完整；6.59％Ⅳ型：Willis环前、后循环均不完整;7.19％第10页，共66页。颈内动脉狭窄或闭塞时的侧支通路-一级侧支颅内侧支通路DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.

颈内动脉严重狭窄时若发生脑梗死，则：具有Willis环侧支循环者临床症状较轻；(2)具有前交通动脉者较具有后交通动脉预后好；(3)同时具有前交通动脉和后交通动脉较单纯具有前交通动脉预后好。第11页，共66页。右侧颈内动脉闭塞侧支循环——一级侧支A右眼动脉颅内化频谱B右侧ACA血流增快方向逆转C前交通动脉血流增快D右MCA微栓子E右ICA闭塞FMCA正常G、H左VA盗血(GeorgiosTsivgoulisStroke.2007;38:1245.)第12页，共66页。颈内动脉闭塞第13页，共66页。颈内动脉纤细第14页，共66页。在动脉的终末端,相邻血管交叉支配同一个区域，正常情况下这些血管并不是完全开放。脑内小血管的吻合支也比较广泛二级侧枝循环第15页，共66页。MCA狭窄或闭塞时的侧支通路-二级侧支

a.后交通动脉；b.大脑前动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；c.大脑后动脉和大脑中动脉的软脑膜吻合；d.大脑后动脉和小脑上动脉的覆盖丛；e.小脑动脉末梢的吻合；f.前交通动脉。DavidS,Liebeskind,MD.CollateralCirculation.Stroke.2003;34:2279-2284.

OAPLep第16页，共66页。大脑中动脉闭塞，环不完整第17页，共66页。我院大夫，无后遗症大脑中动脉狭窄，环完整，预后好第18页，共66页。后循环闭塞-基底动脉尖综合征第19页，共66页。MCA狭窄或闭塞时侧支循环情况-二级侧支MCA狭窄或闭塞MCA区供血障碍软脑膜吻合血管开放同侧VACA、VPCA增快MCA－ACA占优，以VACA增快为主深穿动脉为终末支且管径小很难形成吻合支，VACA、VPCA无变化狭窄程度不同，侧支开放不同侧支循环好者预后佳姬卫东，徐丽君。中风与神经病学杂志，2008；1第20页，共66页。AndreiV.Alexandrov，etalStrokeNovember2007，3048屏气试验—MCA闭塞的盗血现象CT灌注：左增加，右下降屏气后右血流下降48S后40CM/S-34CM/S屏气后左血流增加48S后53CM/S-56CM/S右MCA闭塞第21页，共66页。颅内动脉狭窄支架成形术对脑血管储备力的影响第22页，共66页。缺血区血管新生需要一定的时间

临床如何促进三级侧支循环的建立，是缺血性卒中治疗新的亮点狭窄或闭塞时侧支循环情况-三级侧支第23页，共66页。脑底异常血管网（Moya-Moya病侧支代偿）PCA（绿箭）通过胼胝体背侧动脉与ACA（蓝箭）吻合胚胎型PCA（绿箭）通过皮层软脑膜供应MCA皮层供血（红箭）增粗眼动脉供应额叶（红箭）第24页，共66页。脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅴ期Ⅵ期第25页，共66页。脑底异常血管网（Moya-Moya病SUZUKI分期）第26页，共66页。脑底异常血管网

（Moya-Moya病）第27页，共66页。高血压患者精神应激脑血流改变TasneemZNaqvi,CardiovascularUltrasound2009,7:32基础血流应激3分钟后脑血流高血压增加不明显或下降正常人增加明显第28页，共66页。MERCI急性卒中试验目的：侧枝循环对脑梗死面积的相关性。方法：采用标准化的方法进行血管造影，评估侧支血流的等级。磁共振成像参数判定半暗带和最终梗塞灶大小。结果：血管未能再通的和待开放的侧枝循环血供差的患者梗塞灶面积最大。

WadeS.Smith,MD,PhD：Stroke.2005;36:1432-1440.第29页，共66页。MERCI急性卒中试验多元回归分析：待开放侧枝循环的程度是梗死灶扩大的一个独立的预测因素。侧枝循环对局部缺血的结果，取决于闭塞血管的位置、取决于患者本身的“血管储备”功能。第30页，共66页。侧支循环开放程度与脑缺血范围和神经功能缺损严重程度相关良好的侧支循环可以减少发生卒中和TIA的风险，增加卒中后可逆性脑缺血区的血液供应，保护脑组织，改善预后。

ArchNeurol,2001,58(4):605-609.临床研究结果表明，随着侧支循环开放级别的升高，脑梗死的数量和体积显著减少。

Stroke,2004,35:1340-1344.血管狭窄程度在85%～99%时，有侧支循环开放的患者2年卒中复发率为16.4%，而无侧支循环开放的患者为43.7%.

MERCI急性卒中试验第31页，共66页。主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死第32页，共66页。DenominateDiscoverMarketingphysiologicalResearchDrugResearchFrey

在人尿中首次发现了该物质Kraut将其命名激肽原酶Werle证实其水解酶特性凯力康成功上市19261930193720051993天普公司作为目标药物研发GermanyChina

激肽原酶的研究历程第33页，共66页。

激肽原酶－激肽系统（KKS）激肽原酶

(激肽释放酶，kallikrein)激肽原(kininogen)激肽（kinin)激肽受体（kininreceptor)激肽酶（Kininase)KallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokebyPromotingGlialCellMigrationandInhibitingApoptosisKallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokebyPromotingGlialCellMigrationandInternationalUnionofPharmacology.XLV.ClassificationoftheKininReceptorFamily:fromMolecularMechanismstoPathophysiologicalConsequences,Effectsofahumanurinarykininogenase(SK-827)oncerebralmicrocirculationafterglassbead-inducedcerebralembolisminrabbits.Expressionoftissuekallikreinandkininreceptorsinangiogenicmicrovascularendothelialcells.激肽原激肽原酶激肽激肽受体生物学效应第34页，共66页。作用机制激肽＋受体活化PI3K磷酸肌醇三激酶NO/cGMP通路激肽原酶血管新生活化AKT磷酸化GSK-3β使之失去活性第35页，共66页。作用机制激肽＋受体磷酸化GSK-3β使之失去活性激肽原酶抑制神经细胞凋亡活化蛋白激酶B

(AKT)磷酸化Bad14－3－3蛋白Bad/Bcl－xl途径×AKT/GSK-3β/Capase-3途径×活化eNOSNO氧化物、ROS产生×第36页，共66页。NO作用机制激肽＋受体激肽原酶抗炎抗氧化激活No-cGMP通路抑制MCP表达阻止单核/巨噬细胞向炎症部位渗透第37页，共66页。激肽释放酶促进脑缺血后血管新生美国南卡罗莱纳医科大学研究证据—已发表多篇SCI文章激肽释放酶促进脑梗死灶周围及SVZ区血管新生中山大学附属第一医院激肽释放酶保护皮层神经元人尿激肽原酶开通小血管改善侧支循环日本东京医科齿科大学

第38页，共66页。西安交通大学医学院附属第一医院尤瑞克林增加缺血半暗带区血流人尿激肽原酶增加脑梗患者梗死区血流灌注广州医学院附属第二医院尤瑞克林改善脑梗患者脑血流储备能力北京天坛医院研究证据—已发表多篇文章第39页，共66页。《HumanGeneTherapy》2006Feb;17:206-219KallikreinProtectsAgainstIschemicStrokebyInhibitingApoptosisandInflammationandPromotingAngiogenesisAndNeurogenesis结论：通过磷酸化Akt和NO/cGMP信号通路，促进血管新生促进血管新生第40页，共66页。CerebralMicrocirculation1992(6):497-502EffectsofahumanUrinaryKininogenase(SK-827)onCerebralMicrocirculationafterGlassBead-InducedCerebralEmbolisminRabbits

结论：1激肽原酶选择性扩张脑受损部位的微动脉来增加血流

2激肽原酶血管舒张效应：微小动脉＞细小动脉＞小动脉改善缺血区灌注第41页，共66页。结论：激肽原酶能通过多途径抑制神经细胞凋亡《Hypertension》2004Feb;43(2):452-459KallikreinGeneTransferProtectsAgainstIschemicStrokeByPromotingGlialCellMigrationAndInhibitingApoptosis

抑制神经细胞凋亡第42页，共66页。《BrainResearch》2008Apr;1206:89-97Exogenouskallikreinenhancesneurogenesisandangiogenesisinthesubventricularzoneandtheperi-infarctionregionandimprovesneurologicalfunctionafterfocalcorticalinfarctioninhypertensiverat结论：激肽原酶促进脑缺血后神经干细胞的增殖、迁移，并分化为成熟神经元

促进神经再生第43页，共66页。《HumanGeneTherapy》2006Feb;17:206-219KallikreinProtectsAgainstIschemicStrokebyInhibitingApoptosisandInflammationandPromotingAngiogenesisAndNeurogenesis结论：激肽原酶能抑制MCP表达，从而抗炎抗氧化抗炎抗氧化第44页，共66页。激肽原酶治疗缺血性脑卒中的作用机制开通闭塞小血管促进血管新生抑制细胞凋亡促进神经细胞再生

抗炎抗氧化第45页，共66页。主要内容脑梗死病理生理演变过程脑梗死后“自身搭桥”激肽释放酶与脑血管储备尤瑞克林治疗脑梗死第46页，共66页。全球首创国家I类新药

—凯力康（注射用尤瑞克林）化学成分：激肽原酶；由238个氨基酸组成的糖蛋白；在肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生来源于肾脏，从人尿中提纯；（凯力康三维结构示意图）第47页，共66页。双重作用机制，缺血性卒中全程治疗的理想药物激肽原

激肽

激肽受体

生物学效应

促进血管新生促进内源性神经再生开通闭塞小血管抑制神经细胞凋亡建立侧支循环促进神经修复尤瑞克林通过开通闭塞小血管，抑制神经细胞凋亡，快速挽救缺血半暗带；持续给予尤瑞克林治疗，可以促进缺血区血管新生和内源性神经再生，加速神经功能的恢复。

凯力康®（尤瑞克林）第48页，共66页。

人体内激活的KKS（激肽原酶-激肽系统）抑制神经细胞凋亡促进内源性神经新生

建立侧支循环

促进神经修复尤瑞克林

凯力康®双重作用机制开通闭塞小血管促进血管新生第49页，共66页。具有大样本量RCT循证医学证据RCT研究疗效分析（ADL>75比例%）组别PhaseIIPhaseIII有效率P有效率P试验组70.45%0.00115471.21%0.001219对照组47.76%52.59%P<0.0001P=0.0095《中华神经科杂志》，2007,40(5)306-310[1]★P<0.01,★★

P<0.005ESS评分10%15%16%★★★★★第50页，共66页。

近3000例临床研究显示：尽早使用疗效更显著有效=基本痊愈+显著进步+进步开始用药时间有效率Ⅳ期临床数据第51页，共66页。凯力康®治疗急性脑梗死的RCT结果证明凯力康即时疗效明显，能快速改善神经功能缺损，促进肢体运动功能恢复…长期疗效显著，有效促进患者日常生活能力恢复凯力康凯力康®对缺血性脑卒中具有确切的临床疗效第52页，共66页。不良反应名称发生人数发生率消化系统恶心﹑呕吐90.31腹部不适﹑腹泻30.10转氨酶升高10.03全身过敏反应10.03结膜充血﹑水肿40.14口干10.03皮肤潮红70.24皮疹20.07N系头痛﹑头晕40.14心血管系统心悸10.03心率减慢10.03胸闷10.03血压下降130.45低血压休克10.03治疗急性脑梗死的不良反应

第53页，共66页。治疗急性脑梗死注意事项有药物过敏史或者过敏体质者慎用。需密切观察血压，缓慢滴注，控制在30分左右滴完。出现血压明显下降，立即停止，进行升压处理。本品与ACEI协同降压作用，应禁止联合使用。本品溶解后应立即使用。尚无尤瑞克林与溶栓药物联合用药的研究资料。第54页，共66页。第55页，共66页。病例分享63岁男性，急性起病，既往有高血压病史；2010年11月4日20时突发意识不清、右侧肢体活动障碍；21时50分到达我院急诊科；22时10分完成头颅CT检查；22时50分完成颅脑MRI+MRA检查；23时50分完成血常规和凝血功能检查。浅昏迷，鼾声呼吸，呼之不应；双侧瞳孔不等大，右侧5mm，对光反射消失，左侧瞳孔2.5mm，对光反射迟钝；刺激后左侧肢体活动差，右侧肢体活动自如。第56页，共66页。辅助检查后循环梗死——基底动脉尖综合症二小时三小时第57页，共66页。缺血性卒中治疗策略0-4.5小时识别是否卒中CT判定是否溶栓静脉rt-PA4.5-9小时多模式影像学判定有无可挽救组织适合病例溶栓9小时以上全面检查、充分评估卒中病因和发病机制判定分层诊断和处理康复、二级预防2010中国急性缺血性卒中诊治指南第58页，共66页。onset3hour6hour48hour7days目标1:血管再通,恢复血流灌注,挽救半暗带目标2：建立侧支循环,改善血流灌注,挽救缺血半暗带目标3：抑制神经细胞凋亡，促进神经细胞再生一个治疗缺血性卒中的药物，必须满足部分或全部治疗进程目标治疗目标第59页，共66页。溶栓药物降纤药物抗凝药物抗血小板制剂中药制剂改善血液灌注依据临床权威指南的治疗原则,目前临床依然缺乏能够满足全程治疗目标的多途径理想药物神经保护胞二磷胆碱钙拮抗剂自由基清除剂神经营养剂第60页，共66页。治疗经过0时40毫克r-tPA静脉溶栓；0时15分意识转清，能回答问题，左侧瞳孔逐渐缩小，右侧肢体肌力3级，NIHSS评分8分；8时意识清楚，双侧瞳孔等大，右侧肢体肌力正常，NIHSS评分0分。第61页，共66页。24小时后生理盐水100ml+尤瑞克林0.15PNA静脉滴注，连用14