有机合成设计课件

有机合成设计TheDesignofOrganicSynthesis第一章：概论

第二章：目标分子的考察第三章：反合成分析

第四章：合成路线的评价和选择

第五章：合成原料、砌块和手性源第六章：有机合成中的保护基第七章、复杂天然产物合成举例

第一章：概论第一节：有机合成1.1什么是有机合成？有机合成是利用化学方法将单质、简单的无机物或简单的有机物制备成较复杂的有机物的过程。Wohler在1828年发现了第一个有机合成反应，打破了“生命力”学说1.3有机合成与有机化学的关系二者相辅相成：有机化学在理论方面的进展离不开有机合成，而有机化学的新理论又会促进有机合成的进展，有机合成是有机化学的核心有机化学天然有机化学物理有机化学有机合成天然、非天然有机分子的合成有机化学的核心天然产物分离结构测定有机分子及有机反应的理论有机化学的发展历程：（有机合成贯穿其中）1828Wöhler由无机物氰酸铵合成尿素（有机化学成为一门独立科学）1870Kekulé四价碳概念及碳链和碳环结构（甲烷及苯的合成）

VantHoff和LeBel

立体化学（酒石酸钠铵的异构现象）电子效应空间效应周环反应和分子轨道对称守恒原理20世纪末至今高立体选择性合成（对映选择性合成）

1.4有机合成的作用：可以逻辑式地装配已确定结构的分子；合成自然界没有的物质，从此开辟出一个新颖的领域；解决理论问题需要有机合成。具有高张力的非天然有机分子（sp3杂化碳原子键角109o28’）1.5有机合成大师及贡献：R.B.WoodwardVB12的合成使有机合成成为艺术E.J.Corey反合成分析使有机合成从艺术转变为科学K.C.Nicolaou复杂天然产物的合成（数量、难度、技巧）第二节：有机合成设计

“有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线；合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学范畴，它包括了对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维，以及对研究中意外出现的结果所作的创造性思维。“有机合成设计”实际上就是有机合成的方法论(关于方法的科学）。任何一个合成设计都需经过合成实践的检验，并在合成过程中不断完善一、有机合成设计三种出发点：

1、利用新反应2、利用特定原料3、特定目标分子的合成三种情形的有机合成设计，需把握的关键点不同砷Ylide合成共轭醛、酮、酰胺条件温和、收率好，可用来合成多烯型天然产物（砷Ylide可区分羰基的亲电性）

Overman发现了下述重排反应，之后用于一系列天然产物的合成（高立体选择性地生成四氢呋喃环）J.Am.Chem.Soc.,1991,113,5378

Suzuki-Miyaura

反应在多环聚醚合成中的成功应用：（在两个sp2杂化碳原子间形成C-C键）Suzuki-Miyaura反应BrevetoxinB结构特点：反式聚醚利用新反应进行有机合成设计的关键：掌握新反应的本质及适用范围

葡萄糖用于白三烯A4的合成：以L-谷氨酸合成(+)or(-)-Butylnonoctate由原料进行有机合成设计的关键：对原料的结构和转化要充分了解二、特定目标分子有机合成设计的三个步骤：步骤一、目标分子的考察：结构特征和已知的理化性质步骤二、目标分子的反合成分析步骤三、合成路线的评价和选择：对合成树的剪裁、取舍步骤一、对目标分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和观察，由此可以简化合成或避免不必要的弯路

角鲨烯：30个碳，具有中心对称性，可以从中间向两边对称合成

前列腺素E2分子中b－羟基酮体系不稳定，因此在合成时应把这一结构单元的形成放在最后几步：步骤二、

在对目标分子考察的基础上，采用反合成分析的方法，倒推出合成目标分子的各种路线和各种易得的起始原料。如VitamineA的反合成分析：

柠檬醛：天然原料颠茄酮的合成

Willstatter,1896,21steps,0.75%yield:Robinson,1947,3steps,90%yield：应用Mannich反应进行重新设计第二章

目标分子的考察（有机合成设计步骤一）

一、目标分子的结构特征二、目标分子的化学反应性质三、类似化合物的合成借鉴四、目标分子的生源合成途径一、目标分子的结构特征的考察：

1、对称性：可简化目标分子的合成难度a.分子内具有轴对称性的两部分结构完全一致（对称轴：第一类对称元素）；b.分子内具有对称面、对称中心和旋转反应轴对称性的两部分呈对映关系，立体化学相反（对称面、对称中心、对称反轴：第二类对称元素）

对称分子的合成策略：对称二部分的会聚合成从中心出发的双向合成(+)-ancepsenolide

C2轴对称两部分完全一致(+)-a-onocerin：C2轴对称，两部分完全一致(-)-cylindrocyclophaneA：C2对称轴

2、潜在对称性：

有些分子本身并无对称性，但经过反合成转化后可得到一个对称的分子，即具有潜在对称性，同样可以大大简化合成的难度：（天然产物分子中存在潜在对称性的例子很多）地衣酸（usnicacid）月桔烯碱二、目标分子的化学反应性质的考察：1、目标分子的稳定性：做反合成分析时，应将分子中不稳定的部分尽量提前考虑，这样在合成时不稳定的部分将在合成路线的最后阶段引入，从而避免不必要的副反应或增加保护基。分子内的烯醇醚部分不稳定青蒿素分子中的过氧键不能耐受还原等反应条件2、目标分子的降解物能否再合成回目标分子

Woodward奎宁的合成：

Nicolaou紫杉醇的合成：

Taxol考察各羟基反应选择性的差别：关键反应

碳酸酯五元环起到了固定构象的作用三、类似化合物合成经验的考察：一种合成设计非常实用和有效的方法，可以减少许多试探索的过程；

可以采用相同或相近的合成策略和合成路线，具体的合成反应也可以借鉴

在合成设计的起始阶段，应全面系统的了解和掌握类似物合成的相关文献阿克拉霉素的配基aklavinone合成采取了类似的策略：

柔红霉素配基柔红酮（daunomycinone）最后一步的合成：四、目标分子生物合成途径的考察：

Stork和Eschenmoser1955年提出了如下假说，据此，Johnson等用非酶催化的方法合成了各种甾体化合物：

生源假说或业已证明的生源合成途径，可以为设计新颖而有效的合成路线提供借鉴植物黄花蒿中除青蒿素外，还发现了青蒿酸，因此认为青蒿酸是青蒿素生物合成的前体，并据此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线，并获得了成功：由莽草酸合成Zeylenone:ZeylenoneShikimicacidAnLIU,ZhanZhuLIU*,etal,TotalSynthesisof(+)Zeylenone,Tetrahedron,

2004,Vol.60,No.16,P3689-3694

第三章：反合成分析（有机合成设计步骤二）

一、概念及术语二、官能团的分拆三、官能团转化四、多键分拆五、重排法六、

碳环的合成七、反合成分析的一般规律八、天然产物反合成分析实例Retrosynthetic(orantisynthetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.---------E.J.Corey

反合成分析（antithesis）：由靶分子出发，用逆向切断、连接、重排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换成若干中间产物或原料，然后重复上述分析，直到中间体变换成所有廉价易得的合成子等价试剂为止。一、概念及术语：1、合成子（synthon）：组成目标分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。根据形成碳－碳键的需要，合成子可以是离子形式，也可以是自由基或周环反应所需的中性分子。A-+B+A－B

a-合成子及d-合成子：

接受电子的离子合成子称为a-合成子（acceptor）；给出电子的合成子称为d-合成子（donor）。为了表示合成子中心碳原子和已存在的官能团之间的相对位置，在“a”或“d”的右上角标上不同的数字。a0及d0表示杂原子本身作为合成子

不同类型合成子及其等价试剂

合成子类型合成子等价试剂官能团d0

CH3S-

CH3SHSHd1

-CNKCNCNd2

-H2C-CHO

CH3CHOCHOd3

-CCCH2-NH2LiCCCH2NH2NH2a0

+PMe2Me2PClPMe2a1

Me2C+-OH

Me2C=OC=Oa2

+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3

+CH2CHCO2R

H2C=CH-CO2R

CO2R

2、

逆向切断、逆向连接和逆向重排：这三种方法是反合成分析中变换靶分子骨架的常用方法。

目的：将靶分子变换成比母体化合物更容易制备的前体化合物；为了做逆向切断、连接、重排等变换，必须将靶分子上原来不合适的官能团变换成所需要的形式，或暂时添加某些必要的官能团；添加某些活化基、保护基、阻断基或诱导基，以提高化学、区域和立体选择性。逆向切断（antitheticaldisconnection）：用切断化学键的方法把靶分子骨架剖析成不同性质的合成子；

逆向连接（antitheticalconnection）：将靶分子中两个适当碳原子用

新的化学键连接起来；逆向重排（antitheticalrearrangement）：将靶分子骨架拆开和重新组装。

3、逆向官能团互换、添加、除去

逆向官能团互换：antitheticalfunctionalgroupinterconversion,FGI

逆向官能团添加：antitheticalfunctionalgroupaddition,FGA

逆向官能团除去：antitheticalfunctionalgroupremoval,FGR

4、极性反转（umpolung）将某一合成子的正常极性转化成为其电性相反的合成子（如a1d1），或将电荷从原来的中心碳原子迁移到另一个碳原子上，这些过程均称为“极性反转”。极性反转的主要方法有：交换杂原子、引入杂原子、添加杂原子

添加杂原子：

引入杂原子：

对醛基加成：

二、官能团的分拆（disconnection）（以含氧基团为例）

1、醇：

2、b－羟基化合物和a,b－不饱和羰基化合物：

b－羟基化合物：利用羟醛缩合反应

a,b－不饱和羰基化合物：利用各种活泼亚甲基的缩合反应

3、1，3－二羰基化合物：

利用克莱森缩合反应（Claisencondensation）

4、1，5－二羰基化合物

Michael加成5、a-羟基羰基化合物

（1）、a-羟基酸(2)、a-羟基酮(3)、1，2－二醇

OsO4或KMnO4氧化法：酮还原偶联法：

(4)、1，4－二羰基化合物

1，4－二羰基化合物：

g-羟基化合物(5)、1，6－二羰基化合物三、官能团转化（transformation）

1、官能团变换（FGI）的应用：

2、官能团引入（FGA）青蒿素VitamineE四、多键分拆

有两类反应可用于多键分拆的反合成分析，分别为多键

同时形成的协同反应和多个键依次形成的串联反应

1、协同反应：Diels-Alder反应（多键同时形成）2、串联反应（Tandem/CascadeorDominoReaction）（多键依次形成）

a.a,b-不饱和酮的串联加成：机理：b.双重Michael加成串联反应

机理：c.多烯环化（C-C键依次形成）

机理：五、重排法合成中常常利用重排来构筑其他反应难于完成的一些结构单元

Wagner-Meerwein重排：正碳离子重排机理：

六、

碳环的合成

1、三元碳环

单键分拆：两键分拆：

卡宾加成2、四元碳环[2+2]环加成前列腺素中间体：

烯酮七、反合成转化一般规律：1、

对称部分先拆分；2、

分子中不稳定部分先拆分或先行官能团转化；3、

影响分子反应性及选择性的基团先转化；4、

优先拆分C-X键；5、

碳碳键拆分时优先拆分：a.

分子的中部；b.

分子中的分叉点；c.

分子中的环键结合处6、

先安排反应产率高的转化，或成功把握大的转化。

1、青蒿素：八、天然产物经典反合成分析举例2、银杏内酯B（GinkgolideB）（E.J.Corey,1988）

去除环张力、降低氧化态GinkgolideB的合成:3、Amphotericin：（K.C.Nichlaou,1988）

第四章：合成路线的评价和选择

（有机合成设计步骤三）一、路线的灵活性二、路线的合成效率三、立体化学问题四、化学反应的选择五、绿色化学合成一、路线的灵活性评价（flexibility）

1、灌渠式2、伞状扩散型3、接力型1、设计和选择灌渠式的合成树：

设计一个关键中间体，以便在实际合成时一条路线走不通的情况下，利用该关键中间体实施另一条路线的探索，或利用该中间体进行多条路线的探索。SMITMTM喜树碱（camptothecin）的合成：6-甲基黄体酮的合成2、设计和选择伞状扩散型合成模式：这种设计使得合成路线有利于合成具有结构多样性的产物，从而建立起某一类化合物的通用合成方法，以便进行类似物的合成和构效关系研究：SM1TM1SM2TM2SM3TM3SM4TM4Corey内酯在前列腺素合成中的应用：3、设计接力型的合成模式：在合成设计时，可以利用天然产物降解产物或其他天然界存在的产物作为中间体，一方面利用该中间体进行目标分子的合成研究，另外同时进行该中间体的合成研究。

降解

再复合TM关键中间体简单SM

马钱子碱strychnine的合成：二、设计路线的合成效率：

1、汇聚式（convergent）和直线式(linear)合成路线：汇聚式合成路线总产率高，并且可以分头并进，应优先考虑并采用

如一条合成路线有10步反应，每步产率90％，对于不同的合成设计总收率不同：

4步SM12步4步53％总收率SM210步SM34.9%总收率汇聚式合成

2、反应顺序：

产率低的反应尽可能安排在合成路线的开头阶段，如需拆分也尽量安排在早期

3、序列合成和平行合成：“一锅法”（inonepot）

序列合成：（successive,sequentialorprogrammablesynthesis）

前后反应在同一容器内的组合。序列合成在寡糖的合成上应用较多：

平行合成：（parallelsynthesis）在一个反应容器内，一个底物的两个部位上同时进行不同的反应。

三、路线的立体化学问题

设计的合成路线应具有高度立体选择性，特别是在用全合成的方法确证天然产物的绝对构型时，合成路线应能保证合成出单一的立体异构体：

白三烯的结构确证:已知白三烯分子中三个共轭双键，其中有两个E式、一个Z式以异构体（6E,8E,10Z）的合成为例：每一步都是立体可控的

四、路线所拟采用的化学反应问题化学反应是路线设计的基础，一般采用已知的或在类似化合物的合成中应用良好的反应，或新设计的反应。

过氧化一步溶剂量太大（25g需水25L、叔丁醇2.5L），而臭氧化收率高、操作简便

1、对选择反应的要求：

a.

产率高、操作条件简单易行：

b.反应条件不应十分严格，在条件稍有变动时反应产率影响不大：

最佳条件最佳条件产率产率

条件条件c.产率稍低，但原料易得，且产物容易分离的化学反应也是可取的：

产率只有14％，但原料易得、分离容易Product:By-product:2、新设计的反应：

可以简化整个合成路线，但存在不确定性，宜安排在路线开始阶段，并应进行模型试验

a.alkavinone的全合成中形成四环的反应：参考反应：机理：模型试验：实际合成：

b.赤霉素（gibberellicacid）：

反合成分析：(pinacoliccyclization)模型试验：

实际合成：

五、绿色化学合成

原子经济性：原料和试剂分子中的原子须充分利用于产物分子中。

绿色化学：在制造和应用化学产品时应有效利用（最好可再生）原料，消除废物和避免使用毒的和/或危险的试剂和溶剂

绿色化学问题是有机合成设计中应当充分考虑的问题，是评价合成工作的一个重要方面！

Wittig反应：

RCHO+Ph3P=CHR’RCH=CHR’+Ph3PO

每生成一分子产物释放出一分子三苯氧磷第五章：合成原料、砌块和手性源一、原料：查各种试剂手册，原则是价廉、易得二、合成砌块（buildingblock）（多官能团化、稳定存在、延长碳骨架）

1、C1砌块：C1砌块：C1砌块：2、C2砌块C2砌块C2砌块C2砌块3、C3砌块C3砌块C3砌块4、C4砌块：C4砌块：5、C5砌块：

6、C6砌块：

三、手性元（chiron）三种来源：氨基酸、萜类、糖类1、氨基酸结构特点：均为L-构型，除脯氨酸外，一般都为3－6个碳原子的链状化合物，含1－2个手性中心，价格较高

诱导出1个新的手性中心氨基酸作为手性元的例子：a.丝氨酸（serine）b.脯氨酸（proline）

谷氨酸的吡咯环嵌入目标分子一对对映体合成砌块c.谷氨酸（glutamicacid）氨基酸手性元应用举例：仿生合成形式上为两分子L-Tyrosine的二聚体1.TheJournalofOrganicChemistry,2011,76,5363–53682.Tetrahedron,2009,65,5709-5715

2、糖类化合物：

结构特点：一般具有3－7个碳原子骨架，1－5个手性中心，价格低。在具有多个手性中心化合物的合成中有一定的选择余地，但除去多余的手性中心是需要考虑的问题。a.甘露醇、维生素C和甘油醛缩丙酮

D-和L-甘油醛缩丙酮均能由天然原料制备，它们在天然产物的合成中具有广泛的应用b.酒石酸衍生物：c.葡萄糖（D-Glucose）和果糖（D-Fructose）

3、萜类化合物：

结构特点：含1－2个手性中心，价格较低，最常用的有蒎烯、香芹酮、樟脑等，难点在于如何修剪母核，以适应合成需要香芹酮第六章、有机合成中的保护基一、羟基保护基二、二醇保护基三、醛酮保护基四、羧酸保护基五、氨基保护基使用保护基的前提条件：分子中有多于一个的部位或官能团都可以发生反应没有高选择性的反应条件或试剂来保证反应的专一性

应用保护基的注意事项：1、

保护基的供应便宜易得；2、

保护基应较容易地引入，收率高；3、

保护基的引入对化合物的结构确证不应增加过量的复杂性，不宜产生新的手性中心；4、

保护基应能承受后续反应；5、

保护以后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定；6、

保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地被除去；7、

去保护过程的副产物和产物能容易被分离8、要熟练掌握保护基的适用条件以及保护和去保护条件一、羟基的保护基：1、酯类保护基：

t-BuCO(Piv:pivaloyl)、PhCO、MeCO、ClCH2CO

保护：由醇和相应的酸酐或酰氯在吡啶或三乙胺存在下生成

t-BuCO(Piv)可选择性地保护伯羟基：去保护：水解能力t-BuCO(Piv)<PhCO<MeCO<ClCH2CO

t-BuCO(Piv)：KOH/MeOH

MeCO：K2CO3、NH3、Et3N等/水、醇

ClCH2CO：硫脲、乙二胺位阻、酸性2、硅醚保护基：Me3Si(TMS)、Et3Si(TES)、t-BuMe2Si(TBDMS或TBS)、i-Pr3Si(TIPS)、t-BuPh2Si(TBDPS)

对酸稳定性：TMS<TES<TBDMS<TIPS<TBDPS

对碱稳定性：TMS<TES<TBDMS=TBDPS<TIPSa.TMS

TMSCl或TMSOTf/吡啶、咪唑等，可以保护高位阻的叔醇；TMS：对酸碱都敏感，除去用K2CO3/MeOH或HOAc/MeOHb.TES

TESCl/咪唑；TESOTf/Py或2，6－二甲基吡啶，可保护b-羟基醛、酮、酯，无消除反应；

TES：对Grignard反应、Swern氧化、Wittig-Horner反应、DDQ/CH2Cl2

和Dess-Martin氧化都是稳定的除去用2％HF/Py-THF、H2O-HOAc-THFc.TBSTBSCl/咪唑/DMF，位阻大的仲醇或叔醇用TBSOTf/二甲基吡啶

TBS：对0℃以下的n-BuLi反应、Grignard反应、烯醇盐反应是稳定的，但对t-BuLi不稳定。除去用PPTS/MeOH/rt、CF3COOH-H2O(9:1)/0℃、TBAF/THF等；

HOAc-H2O-THF(3:1:1)可以保留TBDPS而除去TBS

d.TBDPSTBDPSCl/imid./DMF，不能保护叔醇，对伯醇和仲醇的区分选择性优于TBS

TBDPS：能经受DIBAL-H还原、80％HOAc（除去trityl,THP,TBS）、

CF3COOH-H2O/THF(除去丙酮叉和苄叉)、cat.

NaOMe/MeOH/rt/24h(除去乙酸酯和苯甲酸酯)、

NaOH/I-PrOH-H2O(3:1)/60℃（除去甲酯）等条件

除去用TBAF/THF、HF-Py/MeOHe.TIPS

TIPSCl/imid./DMF，加入DMAP可以保护伯醇和仲醇

TIPS：常被用作选择性保护伯醇。在碱性条件下比TBS和TBDPS稳定，

能耐受强亲核试剂的进攻。除去用HF/MeCN3、烷基醚类1）、甲基醚：甲醚化试剂：MeI、(MeO)2SO2或MeOTf除去用:TMSI/CH3Cl、BBr3/CH2Cl2耐受:Swern、PCC、PDC、Dess-Martin、Jones、NaIO4、Pb(OAc)4及LiAlH4保护：BnBr/NaH去保护：H2/10％Pd-C、Li(Na)/NH3、Lewis酸2)、苄基醚：3）、PMB（对甲氧基苄基）和DMB（3，4－二甲氧基苄基）：

保护：PMBClorDMBCl/NaH

去保护：除用氢解的除去方法外，还可用DDQ、CAN等条件4、烷氧基烷基醚（acetals）：

MOM（甲氧基甲基醚）

MTM（甲硫基甲基醚）

MEM（甲氧基乙氧基甲基醚）

BOM（苄氧基甲基醚）

SEM（三甲硅基乙氧基甲基醚）

THP（四氢吡喃）MOM和THP：保护：

MOM等：相应的氯化物或溴化物/NaH或KHTHP:DHP/PPTS/CH2Cl2

去保护：

MOM：6mol/LHCl-THF-H2O(1:2:1)及Lewis酸，如BF3-Et2O/PhSHTHP：对强碱稳定，但在温和酸性条件下即被除去，如HOAc-THF-H2O(4:2:1)、酸性离子交换树脂/MeOH二、二醇的保护基：

1、苄叉：保护：PhCHO/ZnCl2或质子酸、PhCH(OMe)2/PTSA/DMF去保护：酸水解（质子酸或Lewis酸）、氢解

2、丙酮叉：保护：丙酮/酸、H2C=C(OMe)Me去保护：酸水解

Fructose三、醛酮的保护

O,O-acetal和S,S-acetal，以及O,S-acetal

1、O,O-acetal：能耐受碱性和还原条件，如金属氢化物的还原反应、有机锂试剂、催化氢化、锂氨还原等，但不能耐受臭氧化反应：

保护条件：1，2－或1，3－乙二醇/酸（如p-TsOH、CSA、PPTS）去保护：酸水解

2、S,S-Acetals：对Pd或Pt催化剂有毒化作用；产物1，3-dithiane亚甲基能被n-BuLi夺去质子而成为稳定的碳负离子，能发生亲核反应。

保护条件：Lewis酸或质子酸去保护条件：在O,O-acetal的水解条件下非常稳定，可用重金属盐如

Hg/Ag/Cu/Tl等水解也可用硫烷基化试剂如：MeI、Me3OBF4、MeOSO2CF3等去保护四、羧酸的保护：

1、甲酯保护条件：Me3SiCl或SOCl2/MeOH去保护：LiOH/MeOHorTHF-H2O2、叔丁基酯：保护：异丁烯/酸

去保护：TFA/CH2Cl2、TsOHorHCOOH/回流苯、乙酸/回流异丙醇3、b-取代的乙酯：

2，2，2－三氯乙基酯（TCE）

2－（三甲硅基）乙基酯（TMSE）

2－对甲基苯磺酰基）乙基酯（TSE）

保护条件：DCC存在下羧酸和醇缩合

去保护条件：利用消除反应形成不稳定的烯醇酯而去保护

TCE：Zn/AcOH

TMSE：TBAF（b-消除）：

TSE：有机或无机碱（β-消除）4、苄基酯及类似保护基：

可氢解除去，条件温和、中性五、氨基的保护：叔丁氧羰基（Boc-）