手性药物的药物代谢动力学课件

第9章手性药物的药物代谢动力学

药物的手性：立体化学术语－1分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即“手性”用来表征有旋光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。药物的手性：立体化学术语－3含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。药物的手性：立体化学术语－4对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。药物的手性因素－1手性四面体手性碳手性硫手性叔胺杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。手性药物的表示方法－2D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。2.3手性药物作用的立体选择性优对映体（eutomer,Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。劣对映体（distomer,Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。优劣比（eudismicratio,ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。优劣指数（eudismicindex,EI）：优劣比值的对数，即logER。三、手性识别（chiralrecognition）

手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。如蛋白质是由L-氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器官内含有少量的右旋氨基酸之外，组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸.碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成分；酶均为对映体纯；受体亦是高度手性的。人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子，所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。手性识别由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性，也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性。

临床应用的药物中具有光学活性的超过60%，即50：50的对映异构体混合物（多数手性药物含有一个手性中心）。而这些具有手性特征的药物中，绝大多数人工合成的药物通常是以外消旋体方式给药的。药物的外消旋体引入体内后，其对映体分子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以两个不同的分子处理。因而，药物对映体在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。手性药物的三点作用模式药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。对映体与生物大分子的三点作用模式手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、、结合，是高活性对映体（优映体）。手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异沙立度胺（反应停，thalidomide）事件沙立度胺（Thalidomide）事件原因出自代谢产物。S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。如当初将消旋体拆分，单用R-对映体就可避免此畸形惨祸。对映体有相同的药理活性有些手性药物的两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需开发成单一的立体异构体药物。对映体活性类型相同但强度不同S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8～128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星。对映体活性类型相同但强度不同S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体的10～20倍，因此，临床用其S-(+)-对映体。只有一个对映体有药理活性手性药物中最常见的现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药物与生物靶点作用的立体选择性。甲基多巴（Methyldopa）只有S-对映体具有降血压作用对映体有不同或相反的药理活性一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂对映体具有相反的作用一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药对映体作用的互补性一种对映体主要具有治疗作用，

另一种对映体主要产生副作用喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药奎宁－奎尼丁（quinine－quinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。对映体作用的互补性普萘洛尔的S-(-)-对映体的受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。在化学合成中，这两种分子出现的比例是相等的。医药公司急切地寻找一种方法来解决这个问题，比如，想要左旋分子，那么就得想办法把另一半右旋分子转化成左旋分子。现在，这个令人头痛的问题已经得到了解决。用一种叫做“不对称催化合成”的方法解决了这一问题。这个方法可以广泛地应用于制药、香精和甜味剂等化学行业，这项研究也获得了2001年度的诺贝尔化学奖。

第2节手性药物的对映体选择性药物代谢动力学药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别手性药物对映体在药物处置中的立体选择性表现在吸收、分布、代谢和排泄的整个体内过程中，但在代谢和分布过程中表现尤为突出。来源于手性药物在生物体内的手性环境中与内源性手性大分子的相互作用。

一、吸收过程中的对映体选择性药物代谢动力学

（一）通过被动转运的吸收过程

大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的。（二）通过易化扩散和主动转运的吸收过程

载体转运系统，显示对映体选择性吸收

主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收。l-Dopa通过肠内壁的速度比d-Dopa要迅速得多。二、分布过程中的对映体选择性药物代谢动力学

影响药物分布的两个重要因素是药物的亲脂性和血浆/组织蛋白结合，前者无对映体选择性，而后者可显示明显的对映体选择性。立体选择性药物血浆蛋白结合程度将影响某些药动学参数，如分布容积，总清除率，等。血浆蛋白的结合作用－1大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异。血浆蛋白的结合作用－2药物分子的血浆蛋白结合具有种属依赖的立体选择性。血浆主要结合蛋白为白蛋白和1酸性糖蛋白。前者主要与酸性药物结合，而后者主要与碱性药物结合。将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不仅便于研究，还可用于分离立体异构体。白蛋白结合人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位（I）和地西泮与吲哚部位（II）。抗凝药华法林（Warfarin）的S-(-)-对映体的体外抗凝活性，为其R-(+)-对映体的6～8倍，但体内抗凝活性仅为2～5倍，这是由于S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。苯二氮卓类苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepamsuccinate）比其对映体的结合能力强40倍。1酸性糖蛋白结合1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3％，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。与1酸性糖蛋白结合的药物能呈现立体选择性。有些药物可同时与血清白蛋白和1酸性糖蛋白发生程度不同的结合。S-普萘洛尔（S-Propranolol）(S)-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体1酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔的结合<(S)-异构体血清白蛋白对(R)-普萘洛尔的结合>(S)-异构体1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白中国人与高加索人血浆1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高血浆蛋白的结合作用血浆结合也会影响药物的代谢转化。只有游离型药物能够进入细胞内被药物代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强的对映体，被代谢清除的速率和概率较低。血浆结合还会影响肾脏清除作用。肾小球的滤过作用与血浆中游离型药物或代谢产物的浓度成正比。对映体与血浆蛋白的结合程度不同，则二者被肾小球滤过的速率和总量有差别，因而产生的肾清除有立体选择性。组织结合

一些手性药物在组织中的分布往往存在立体选择性，这种选择性除了与血浆中药物分离系数有关外。也和药物与组织结合、跨膜转运特性有关。血浆中未结合药物的分布容积的比较说明β-受体拮抗剂具有立体选择性组织结合。对狗来说，S-(-)-对映体的分布容积比R-(+)-更大，而对人来说则正好相反也有数据证实高活性的普萘洛尔和阿替洛尔的S-异构体优先在心肌或其他组织中的肾上腺神经末梢中选择性储存和分泌。布洛芬的R-对映体与血浆蛋白的结合力大于其S-对映体，致游离药物浓度S/R比值显著升高。布洛芬具有活性的S-异构体在关节炎病人的关节腔膜液中的浓度超过R-异构体，S/R达到2.0。布洛芬的两个对映体在血浆和滑液中分布的不同即是这种选择性结合改变了游离药物的浓度梯度所致。这种选择性结合会导致对映体表观分布容积（Vd）的差异。如维拉帕米的S型和R型的Vd分别为6.42L/Kg和2.74L/Kg，S/R比值为2.34。

某些非甾体抗炎药消旋体和对映体的体内吸收情况S/R服用比S/R排泄比S-(+)95∶595∶5R-(-)6∶9480∶20消旋体50∶5070∶30三、代谢过程中的对映体选择性药物代谢动力学

细胞色素P450（CYP）是体内主要的药物代谢酶，具有广泛的底物。药物代谢酶对药物的生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药物）和产物（代谢物）的手性要求，手性中心的转化，和对映体之间的相互作用等。手性代谢的类型两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，具有不同的代谢速率，称为底物立体选择性。非手性分子代谢生成一个新的手性中心，并以不同速率形成对映体，称为产物立体选择性。手性分子以不同速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为底物-产物立体选择性。底物对映体选择性代谢

手性药物对映体在相同条件下被同一生物系统代谢时出现的质（代谢通路）和量（代谢速度）的差异，称为底物对映体选择性（substrateenantioselectivity）。

对映体的代谢可能有不同方式，例如抗癫痫药美芬妥因（Mephenytoin）的R和S构型生成不同的立体选择性代谢产物，这是由细胞色素P450的多态性所致。在某些情况下，对映体的代谢清除率的差异可通过完全不同的代谢途径的专属的选择性体现出来。对映体的代谢不仅存在速率差异，而且由于酶结合部位的立体选择性竞争，生成的主要代谢物也不尽相同。在人体内，S-(-)华法令主要进行7-羟化代谢，而R-(+)华法令则主要进行6-羟化反应和酮基还原代谢。沙立度胺致畸事件亦是一个很有说服力的例子，其致畸原因出自对映体的代谢产物，其S-对映体分子中的二酰亚胺经酶促水解生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者渗入胎盘而致畸胎，但R-对映体不易发生上述水解反应，故不致畸（二）产物对映体选择性代谢

许多代谢反应能够在分子中产生一个新的手性中心，并以不同的速率形成光学异构体，此称产物对映体选择性（productenantioselectivity）。当底物为非手性分子时，该代谢过程将产生两个对映异构体代谢物。

前手性中心底物通过代谢转化形成新的不对称中心的原先部位称为前手性中心（prochiralcenter）。

非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为S构型，该酮基为前手性中心。产物的立体选择性当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。（三）手性转化（chiralinversion）

手性药物在体内经酶促反应，其中的一个对映体转化为另一对映体，这种对映体间的不可逆转化的现象称为手性转化。手性翻转可使药物活性发生较大变化。2-芳基丙酸类非甾体抗炎药S和R型异构体对环氧合酶的体外抑制活性差别很大，S型活性强于R型10～800倍。但在体内的活性差异却很小。例如S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成S构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有S-(+)-Ibuprofen上市。R-布洛芬的手性翻转R-(-)-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半的代谢产物。S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的S-(+)-布洛芬的前药发挥作用。布洛芬的手性转化A口服400mgR-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度B口服400mgS-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度C口服800mgR，S-布洛芬后血浆中的S-对映体和R-对映体浓度

四.排泄过程中的对映体选择性药物代谢动力学

肾消除手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性。肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。例如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。例如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。胆消除对映体在胆中的回收率已被证明有显著差异如，酮基布洛芬对映体葡醛酸化反应后，在大鼠主要出现在胆中，其S/R比值要比血浆中高约两倍。胃肠道给兔口服活性炭会减少静脉滴注R-丙吡胺血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)，但对S-丙吡胺则无此现象。在评价手性药物和研制新药时，应以立体选择性实验方法对不同的对映体作出单个的评价，同时，服用消旋体药物进行治疗药物监测(TDM)时，也应分别监测各对映体的血药浓度。目前，FDA、欧共体、日本等已要求在申报具手性的新药时，须同时呈报各对映体的药理学、毒理学和药动学资料第3节手性药物的药物代谢动力学相互作用

手性药物的相互作用较一般药物复杂，因其对映体不仅可和其他药物发生相互作用（对映体-药物相互作用），而且同一手性药物的对映体之间在体内也可发生相互作用（对映体-对映体相互作用），甚至可发生上述两种相互作用的联合，即对映体-对映体-药物相互作用，从而导致所谓的瀑布效应（cascadeeffect）。这些相互作用主要发生在药物分布和代谢过程中。

一、对映体-药物相互作用其他药物对手性药物的两对映体的相互作用表现为立体选择性，或使立体选择性增强或减弱以及代谢途径的立体选择性等方面Zileuton与华法林对映体的相互作用表现出明显的立体选择性，S-华法林的药动学几乎不受影响，而R-体血药浓度显著升高。其主要机制是S-华法林由CYP2C9代谢成S-7羟基华法林,R-华法林主要由CYP1A2介导代谢成R-6-羟基华法林。而Zileuton约20%经CYP1A2代谢，由于竞争机制的存在导致R-对映体受显著的影响，而S-体不受影响。

手性药物对映体的药代动力学可受同时使用的其他药物的影响，反之亦然。华法林对映体-保泰松相互作用是这种相互作用的典型例子：

保泰松在协同华法林抗凝作用的同时对后者消旋体的清除率和半衰期却无影响，这一似乎矛盾的现象只有到了华法林对映体选择性相互作用被阐明之后才得到了令人信服的解释。保泰松除了能从蛋白结合部位置换出华法林而增强其作用外，还能影响其代谢：抑制华法林S-对映体（优映体），但兴奋R-对映体（劣映体）的代谢：于是在保泰松的影响下被置换出的R-对映体清除率增加，半衰期缩短，但S-对映体清除率降低，半衰期延长,从而使华法林消旋体抗凝作用增强而药代动力学行为不变。

保泰松对华法林对映体药代动力学的影响PBu：保泰松预处理后血浆中未结合的华法林对映体浓度CTL：保泰松预处理前血浆中未结合的华法林对映体浓度二、对映体-对映体相互作用

对映体之间的相互作用表现为抑制与激活两个方面，发生在代谢和排泄两个阶段，表现为对映体之间相互竞争相同的酶催化位点或蛋白结合部位（一）彼此相互作用（mutualinteraction）在人体,R-普罗帕酮可减弱S-普罗帕酮的代谢清除,其机制可能是因为R-对映体竞争性地抑制它们共同的代谢酶CYP2D6。单独给药R-尼群地平与S-尼群地平，其口服清除率分别为15.6、3.4L/Min。消旋体给药时R-体的口服清除率下降为6.6L/Min，而S体口服清除率几乎不变。原因是S体抑制了R体的代谢对氯苯丙胺（p-Chloroamphetamine）S-(+)-体的中枢兴奋作用强于R-(-)-体S-(+)-体对R-(-)-体的代谢有9倍的抑制作用，而R-(-)-体对S-(+)-体的代谢只有2倍的抑制作用服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍

布洛芬，当以消旋体给药，无论S-对映体还是R-对映体，其清除率均比单独给予时为大，原因在于布洛芬的两种对映体在蛋白结合部位彼此竞争，致各个对映体游离药物浓度升高，消除加速所致。西沙比利消旋体在人肝微粒体和重组CYP3A4的代谢速率较其对映体慢，这是由于该药物两种对映体抑制了彼此的代谢所致。由于左旋体是一个更强的抑制剂，这种相互作用影响了该药的效能和心脏安全性。(二)单向相互作用（unidirectionalinteraction）

手性药物中仅其中一种对映体对另一对映体产生作用。如尼莫地平当以消旋体给药时，S-对映体的生物利用度与单独给予S-对映体无差别，但相反，在给予消旋体后R-对映体的生物利用度是其单独给予时的2倍，这是由于S-对映体抑制了R-对映体的代谢，而R-对映体对S-对映体无影响。Ic类抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone）R和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只有S型有中等强度的阻断肾上腺受体的活性。当口服一定剂量的S-普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。肝微粒体酶P4502D6催化S-普罗帕酮羟基化代谢反应。R-普罗帕酮是该酶的竞争性抑制剂。给以消旋体后S型的代谢清除过程明显减慢，血药浓度提高，大约是给单一S-普罗帕酮的2倍。美沙芬（Methorphan）左美沙芬具有镇痛活性右美沙芬抑制左美沙芬的代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体的代谢与清除，那么这种相互作用被视为是有益的，临床上可以以消旋体给药。（三）对映体的激活（enantiomeractivation）

在犬肝微粒体中zileuton的葡醛化反应只有S-体才能进行，R-对映体不能被葡醛化。两对映体合用时，未缀合的R-体竞争性地激活了S-体的葡醛化。此为第一个肝药酶代谢中对映体激活的例子（四）对映体通过代谢物的转化

（enantiomerinversionsviametalolite）

氟司喹南对映体分子中含有手性亚砜基团，在大鼠中发现，通过形成氟司喹南硫化物，该药的两个对映体可相互转化，但SR的转化大于RS的转化，且口服后相互转化的速率高于静脉注射。

三、对映体-对映体-药物相互作用

该种相互作用是对映体-对映体相互作用和对映体-药物相互作用的联合，并产生瀑布效应。在单独给予他林洛尔对映体与合用利福平后的药物动力学参数进行研究比较发现，单独给予他林洛尔对映体，S-对映体吸收稍低于R-对映体，代谢快于R-对映体，生物利用度R-对映体高于S-对映体。在合用利福平后进一步加强了R、S对映体之间的这种代谢差异。此种对映体立体选择性增强为合用利福平所致。生物样品中手性药物的对映体选择性测定

通常的定量分析方法不能区分手性药物光学异构体，当手性药物以消旋体形式给药时，常规的分析方法用于研究手性药物消旋体的体内处置以及血药浓度-药理作用关系将会导致错误的结果。必须建立生物样品中手性药物对映体选择性定量方法。

给予手性药物消旋体后体液中含有一系列立体异构体，包括母体药物的对映体及其手性代谢产物。对映体在非手性环境中理化性质相同，常规的非手性技术无法将它们进行分离，需要采用特殊技术——手性折分技术方能达到目的。手性色谱技术如手性气相色谱、手性高效液相色谱和手性毛细管电泳为对映体选择性定量测定提供了有效手段。一、手性高效液相色谱法

手性折分的基本点就是采用某种技术使对映异构体变成非对映异构体，后者具有不同的分子内能，从而具有可区分的理化性质。按其技术特点可分为手性衍生化色谱法，手性流动相色谱法和手性固定相色谱法。前者又称间接法，后两者亦称直接法。（一）手性衍生化色谱法

该法采用手性衍生化试剂将待分析的手性药物衍生化，所得衍生物变成非对映异构体，从而可通过常规的非手性色谱法予以分离。（二）手性流动相色谱法

在流动相中加入手性添加剂，后者与进入流动相中的待测手性对映异构体形成瞬间的非对映立体异构体络合物，从而实现手性拆分。在手性流动相色谱法中，手性添加剂构成色谱系统的一部分且与待测对映异构体之间并未形成共价键结合。同样两者均使用非手性固定相，如C18等。(三)手性固定相色谱法

将手性试剂键合到固定相上，当与对映异构体反应则在固定相表面形成非对映异构体对，从而可根据其稳定性不同而得到分离。常用的手性固定相有蛋白质手性固定相、环糊精手性固定相等。

蛋白质手性固定相

蛋白质分子具有优良的手性识别性能。将蛋白质固定于某种载体（如硅胶）上，从而形成手性固定相。常见的有1-酸性糖蛋白、卵粘蛋白，它们对有机碱类药物的分离特别有效。这类色谱通常在反相HPLC条件下操作，但要求低浓度和低荷载量，其选择性和保留时间易受pH、有机调节剂以及离子强度等因素的影响。环糊精手性固定相

系手性环糊精（CD）通过某种方式键合到硅胶表面而成。CD为环状低聚糖，分子呈桶状特殊结构。CD分子中含有多个手性中心，从而显示对映体选择性。

各类水溶性和不溶性手性药物均能与之形成非对映体复合