重型β地中海贫血的诊断及治疗指南

..PAGEPAGE6/6中华儿科杂志：20XX3483期ChinJPedian2010voL48.o3标准．方案．指南重型ß地中海贫血的诊断和治疗指南中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会一、前言ß地中海贫血<ß地贫>l.5％的携带本病基因<8000万～9000万人>,20B地贫的新生儿出生「1-22080年代,20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果显示：ß地0.67％「3。XX、广西、XX、XX、XX、XX、XX、香港、澳门等地区高发2％ß,5,患儿可无明显临床特征,,多患儿未得到及时的诊断和正规的输血、去铁治疗。规范诊疗方案对提高临床诊疗水平、延长患儿寿命以及改善生存质量具有十分重要的意义。本指南参考国际地中海贫血联盟<TIF>的最新诊疗建议和有关文献,旨在为我国儿科医生规范化诊断和治疗重型ß地贫提供参考：二、证据水平及推荐等级20XX「4V5个级别,ACD4个等级,1[证据水平/推荐等级]表示。研究设计状况证据水平推荐等级同质随机对照试验〔研究设计状况证据水平推荐等级同质随机对照试验〔RCT〕的系统评价或单个RCT同质队列研究的系统评价或单个队列研究<包括低质量RCT,如随访率＜80％>同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照病例系列研究<包括低质量队列和病倒对照研究无明确证据的专家意见IⅡⅢⅣVABBCD三、病因与基本概念ß1112带<11pl.2>。ßß珠蛋白基因缺陷所致,主要是点突变,ßßoßß+地贫「5-6。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的两个突变点不同者称为双重杂合子。重型ß地贫的基因型<gencotype>ß轻型者一般无症状或轻度贫血,因此易被忽略,出现中度贫血,,质量,是临床工作关注的重点。四、临床表现患儿出生时无症状,3-12个月开始发病,呈慢性进行性贫血,面色苍白,肝脾肿大,发育不良常有轻度黄疸,症状随年龄增长而日益明显。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1岁后颅骨改变明显,表现为,两眼距增宽,并发支气管炎或肺炎：当并发含铁血黄索沉着症对,,为贫血和铁沉着造成心肌损害的结果,是导致患儿死亡的重要原因之一。五、诊断<一>现症者诊断,特别是胎儿血红蛋白<HbF>含量增高及家系调查等可予临床诊断有条件应行分子生物学基因诊断。临床表现：典型的临床特征。外周血血红蛋白<Hb>＜60g/L,一、大小不等,中央淡染区扩大,出现靶形红细胞和红细胞碎片,网织红细胞正常或增高,亢进时,白细胞和血小板减少。<2>骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃,数,<3>HbF显著增高,30％～90％,ßHbF输血的影响,3个月左右复查［7。区域及家系调查：区域调查示患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血象呈小细胞低色素性贫血,HbA2含量升高<3.5％～6.0％>ß地贫基因杂合子。4．基因诊断：有条件者应进行基因诊断。可采用限制性内切酶片段长度多态性连锁分析、PCR-PCR—ASO<PDB>DNAß地贫基因缺陷的类型和位点「8」。目前世界范围已发现200多种ß基因突变类型,中国人中已发现34种,因此ß地贫的遗传缺陷具有高度异质性,5种热点突变「9-10：CD41／42<-TCTT>、IVS-2-654<C→T>、CDl7<A→T>、TATAbox28<A→G>和CD71／72<+A>,约占突变类型的90％。<二>产前诊断ß地贫基因携带者<ß合子>,8～12孕周吸取绒毛,16～20孕周抽羊水分离脱落细胞,20孕周后抽取脐带血,ß地贫缺陷基因「」"<三>鉴别诊断本病需与以下疾病鉴别：,无溶血证据．红细胞游离原卟啉<FEP>升高及血清铁降低,铁剂治疗有良好反应。红细胞G-6PD缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血<CNSHA>：重型者与重型ßCNSHA感染及氧化性药物可加重贫血,Heinz小体阳性,HbF正常。遗传性球形红细胞增多症：外周血涂片红细胞呈小球形,增加。慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体,血,Coombs试验阳性。六、治疗规范性长期输血和去铁治疗是本病最主要的治疗方法,如有HLA相同的同胞供者可选择接受造血干细胞移植,脾切除术为姑息的治疗手段。<一>输血疗法,保障机体携氧能力,缺陷红细胞「12-13。〔一输血疗法Hb>90～105g/L才能基本保证患儿正常生长发育允许正常的日常活动抑制骨髓及髓外造血并将铁负荷控制在最低限度[14-16[I/A]。已经确诊为重型ß贫患儿,2～5周输血一次,05～1单位／10kg<200m11单位>,3～4hHb90～140g/L。选择血液制品的原则ABORh<D>血型相同的红细胞制品,CEKell相匹配的红细胞制品；②推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；③对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；④避免应用亲属的血液。输血反应及处理：①发热反应：反应严重时应立即停止输血,体温较高者需应用物理降,立即停止输血,并进行扩容利尿,碱化尿液,保护肾脏。④细菌污染反应：立停止输血,抽取患儿,患儿情况控制输血量及减慢滴速。⑥降低传染病的感染措施：严格选择供血者。<二>去铁治疗1．铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法「18」[I／A]血清铁蛋白升高提示铁负荷增加,但需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少．同时也需排除患儿维生素C缺乏所致。建议每3～6个月动态检测一次[V／D]。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度<liverironconcentration,LIC>是评价机「19,学分析,10LIC[V／D]。superconductingquantuminterference,SQUID>脏铁负荷评估,也有报道采用核磁共振<MRI>技术进行心脏铁负荷评估,两者均具有无创性及快速性等优点,但需标准化「20-21[Ⅱ／B]。10～20次,或血清铁蛋白>1000ug/L「22」[I／A]。去铁治疗后每3～6个月监测血清铁蛋白,当血清铁蛋白<1000ug/LV／D]。<desfemoxamine,DFO><defenpne,DFP,L1>和地拉罗司<Deferairox,DFX,ICL670>。〔1,20～30min,代谢后主要通过尿液排出。10％的浓度<5m1500mg去铁胺>,,晚上睡觉时使用,每次输注时间8～12h「23」[I／A]。②儿童标准剂量为20～40m/<kd>[40／mg<gd>防止对骨骼生长的影向],60m/<kg·d>,5～7d「2」[I／A]C与螯合剂联合应用可增强去铁胺从尿中排铁的作用,C,2～3mg/<kg·d>「24」[Ⅱ／B]24h50～60mg/<kg·d>滴注。[Ⅱ／B]。治疗指数<毒性指数>=平均每日去铁胺剂量<mg/kg>／血清铁蛋白ug/L。应保持治疗指数<0.025,以减少去铁胺毒副作用「26"。[I／A]。注意事项及副作用：①用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。去铁治疗有效时小便常呈橙,射部位首选腹部,每天应更换腹部注射部位,以助药物吸收。④维生素C可动员铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞,C；在停用去铁胺期间也应停止服用维生素C「24」[Ⅱ／B]。⑤去铁胺偶见过敏反应,长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍,剂量过大可引起视力和听觉减退。建议注意检查生长发育及骨发育,定期检测视力及听力[V／D]。<2>3—4h24h可达血药峰浓度,经葡萄糖醛酸化代谢失活,要经尿液排出。有报道对心脏铁沉积有较强治疗作用「27」[I／A]。75〔3次口服,100mg／kg「28」[I／A]6岁以上的儿童<中国药品说明书>。C在去铁酮治疗中的联合作用尚未明确,<主要是大关节>,还有胃肠道<<1.5×109／L><<0.5×10×9／L>,建议定期检测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用,若出现粒细胞缺乏症则从此禁用[V／D]。<3>地拉罗司：地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂,口服吸收率高,药物代谢半衰期8～16h,24h达血药峰值,3d后浓度达稳定状态,代谢后主要经粪便排出。10～2020mg／<kg·d>患儿铁负荷量高,30mg／<kg·d>；如患儿铁负荷量低,10～15「29-31[I／A]。国外一项前瞻性对照研究．比较296例重型地贫患儿服用地拉罗司与290例应用去铁胺治疗．发现口服地拉罗司剂量 20mg／<kg·d>>能维持血清铁蛋白在2000ug/L；如口服地拉罗司剂量30mg／<kg·d>,血清铁蛋白每年平均下降1249ug/L「29」[I／A]。应用LIC分析铁负荷状态．发现口服地拉罗司20mg／<kg·d>能有效达到体内铁平衡而剂量为30mg／<kg·d>可达到降低机体内铁蓄积的目的,剂量为10mg／<kg·d>则不足以降低机体内铁蓄积并出现铁蓄积缓慢增加状「30-31[I／A]②适用于2岁以上的儿童,每日次,餐前口服。注意事项及副作用：①可引起胃肠道反应、皮疹；以及谷丙转氨酶升高,偶有听觉减退。②还可引起血肌酐升高,建议定期检查肾功能,肾功能不全时慎用[V／D]。<4>联合用药：单独应用去铁胺或去铁酮的去铁疗效不佳时,可两种药物联合应用。研究表明联合应用去铁胺<1周两次,40mg/kg>与去铁酮[75制血清铁蛋白水平「32[Ⅱ／B]65例地贫,发现联合应用去铁胺<15d>及去铁酮<17d>比单纯应用去铁胺[405次],降低血清铁蛋白水平「33」[Ⅱ／B]。<三>造血干细胞移植造血干细胞移植〔HSCTBHSCT30年的考验,HSCT实际临床应用时间尚短,属探索性的治疗：根据干细胞来源分为骨髓移植〔BMT、外周血干细胞移植<PBSCT>和脐血移植<UCBT>。分为肋下＜2分为肝肿大＞2②肝纤维化："0"分为无纤维化；"l"分为纤维化。③铁螯合剂应用史："0"分为规则使用,"l"分为不规则使用「34。由此患儿分为3"0分"分,分。Ⅰ度者移植治愈ß地贫病者中绝大多数属于Ⅱ度及以上,I度；年龄大小与病程长短、铁负荷、器官损伤程度是一致的,故本病年龄越小,移植效果也越好,有条件患儿应尽早<2～6岁>HSCT「选择移植供体的原则是根据HLA配型进行选择35-37HLA全相合非同胞→HLA不全相合同胞或非同胞,HLABMT植入率高,UCB则应保证一定阈值的有核细胞数<NC>CD34+细胞数〔Ⅱ/B。<四>脾切除脾切除指征：<1>依赖输血量明显增多如维持Hb>90～105/L,每年红细胞输注量>200m/kg。此外还需评估铁负荷,对有效去铁治疗的患儿,尽管输血量增加,脾切除也暂不考虑,而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑脾切除「38-39[Ⅱ／B]2亢进者,患儿出现红细细胞破坏增加,持续的白细胞减少或血小板减少,临床上出现反复感染或出血：<3>脾脏增大并伴随症状者,如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱惑,裂等