实习3 病例对照研究课件

实习3病例对照研究

（Case-ControlStudies）新疆医科大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学教研室吴洁

基本原理研究示意图研究史研究案例第一节基本原理以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联基本原理病例对照研究特点

回顾性由果因研究观察法一般不能验证病因描述性研究

描述流行病学的研究类型

过去现在将来

现况研究

（描述疾病与研究因素在一个时点上的相互关系）

描述性研究的时间顺序病例对照研究

（描述既往疾病与研究因素的相互关系）队列研究（描述将来疾病与研究因素的相互关系）病例对照研究案例

Example

研究背景Background

研究方法StudyMethod

研究结果ResultsArthurL.Herbst,M.D.,AssistantClinicalProfessorofObstetricsandGynecology,MassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts,isinterviewedbySidneyL.Arje,M.D.,VicePresidentforProfessionalEducation,AmericanCancerSociety,Inc.,NewYork,N.Y.研究结果

Results因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加第二节研究类型1病例与对照不匹配3衍生的研究类型病例与对照匹配2一、病例与对照不匹配

从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数对照组应能代表产生病例的人群二、病例与对照匹配

匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配

匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配频数匹配2、病例与对照匹配Matched

1:1个体匹配(individualmatching)某些特征Somecharacteristics配对(pairmatching)目标人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation2、病例与对照匹配

Matched1:R个体匹配(1:Rindividualmatching)目标人群Targetpopulation患病人群Patientpopulation未患病人群Non-patientpopulation某些特征Somecharacteristics1:2,1:3…1:R三、衍生的研究类型

巢式病例对照研究病例病例研究病例时间对照设计

病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例交叉设计病例队列研究巢式病例对照研究病例队列研究病例病例研究病例交叉设计病例时间对照设计

衍生类型①

确定某一人群作为研究队列；②

收集队列内每个成员的相关信息和生物标本；③

随访一段预定的时间；④

确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成；⑤

用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组成对照组；⑥

抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要的化验；⑦做统计分析计算率和OR；⑧获得研究结果并做出结论。

1992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。

黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据巢式病例对照研究的优点：病例与对照来自于同一个队列，减少选择偏倚。暴露资料在基线收集，病例发生在随访过程中，避免回忆偏倚。符合因果推断的时间顺序。兼有队列研究和病例对照研究的优点，统计效率和检验效能高。病例队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析1991年美国Maclure提出病例交叉设计解决问题日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?病例交叉研究(case-crossoverdesign)暴露与某急性事件有关

比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间基本原理

如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于事件发生前的一段时间内的暴露频率。

研究对象

病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体“病例部分”危险期,疾病或事件发生前的一段时间

“对照部分”对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较

例如

据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。病例对照时间设计(case-time-controldesign)1995年,Suissa提出病例对照时间设计应用于药物流行病学研究随时间推移暴露可能发生变化的情况暴露的自然变化趋势混合到由病例交叉分析所得的OR值中背景1994年Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用病例病例研究（case-casestudy）也称单纯病例研究应用前提条件

在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)基本原理研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+-+-第三节研究设计与实施资料的来源与收集方法样本含量的估计TextText研究步骤TextText病例与对照的选择病例对照研究中的四大原则人群：先明确规定研究人群或先规定病例，然后根据病例的定义确定产生病例的人群。病例：确诊的病例，包括新发病例、现患病例和死亡病例。对照：与病例有可比性。暴露研究步骤

提出假设

根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设明确适宜的研究类型

选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法

如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素，可以采用不匹配或频数匹配的方法

如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。以较小的样本量获得较高的检验效率。如1:R（或称1:M）的匹配方法。匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。

病例与对照的来源与选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：

代表性可比性（往往更重要）

选择方法抽样匹配病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例

回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部

医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差对照的选择原则

对照必须来自于产生病例的人群

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照与病例比较的方法成组比较法（groupcomparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配来源

研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等某人研究新生儿黄疸的病因，他研究的条件是：选择100例确诊新生儿黄疸病例和同期同医院确诊没有黄疸的新生儿100例，然后调查产妇的分娩卡片，了解产前及产时各种暴露情况，这种研究方法是A．回顾性研究

B．前瞻性研究

C．临床随访研究

D．现况调查研究习题2.病例对照研究主要用于探索或验证疾病的病因假设，它的研究对象为A．暴露组与非暴露组B．试验组与非试验组C．患病组与非患该病组D．试验组与对照组习题3.在病例对照研究中，选择对照的要求是（）A未患病的人B病例来源的人群中未患某病，其他特征与病例

组相同C病例来源的人群中未患所研究的疾病，某些可

能影响患病的因素与病例组具有可比性的人D未患某病，其他特征与病例组相同习题习题4.在病例对照研究中，匹配是指：（）A在安排病例和对照组时，使两者的某些特征或

变量相一致的方法

B在安排病例和对照时，使两者的研究因素相一

致的方法C在安排病例和对照时，使两者的所有特征或变

量相一致的方法D病例组的研究因素的数量与对照组完全一致5.在病例对照研究中，匹配的主要目的是：（）A提高统计效率，控制混杂因素的作用B保证病例组与对照组有相同的样本量C保证病例组与对照组有一致的研究因素D便于选择对照组6.关于病例对照研究的叙述，下列哪些是正确的？A比较的是暴露与暴露两组B时间下是回顾性的，是从果求因的C研究结果可靠，可用于验证病因D研究可用成组比较，亦可以采用匹配比较E常用于对工作假设的初步验证样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR或OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度方法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=20%OR=2.0α=0.05把握度＝0.90

α、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282问需要多少病例与对照?α、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n1:1匹配设计总对子数p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率

m为暴露状况不一致的对子数研究因素的选定与测量

根据研究的目的确定调查变量的数目和项目。每项变量都要有明确的定义。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。

病例与对照的资料来源及收集方法应一致资料来源与收集方法

资料的收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠，统计处理无法纠正的系统误差。资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素采样化验、实验室检查、实地查看询问调查获得第四节资料的整理与分析一、资料的整理原始资料的整理原始资料的录入二、资料的分析描述性统计统计性推断原始资料的录入EpiData数据库

1.描述性统计

检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验均衡性检验

描述性统计描述一般特征均衡性检验2、统计性推断成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析分析暴露于疾病有无统计学关联步骤：1、均衡性检验2、χ2检验3、计算OR值4、分层分析与多因素分析5、推断因素与疾病关联

病例对照研究资料整理表病例组的暴露比a/(a+c)/c/(a+c)=a/c对照组的暴露比b/(b+d)/d/(b+d)=b/d检验病例组与对照的暴露率有无统计学差异χ2检验

四格表公式

关联强度指标OR的计算

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值

OR的含义：暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍与RR相似——优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。OR≈RR当研究疾病的发病率（死亡率）很低（5%）病例对照研究中所选择的研究对象代表性好OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联OR=1说明疾病的危险度与暴露无关OR数值范围对暴露与疾病关联的意义

(1)不匹配不分层的资料分析

病例对照研究资料分析的基本形式

不匹配不分层病例对照研究资料整理表例1.口服避孕药(OC)与心肌梗塞(MI)关系的病例对照研究结果步骤描述性研究均衡性检验χ2(卡方)检验=7.70

χ20.01(1)=6.63χ2=7.70>6.63，则p<0.01暴露与疾病的联系强度OR=2.204Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d=0.0826反自然对数exp(1.3218，0.2252)=3.75，1.25意义：口服避孕药者患心肌梗死的危险性是不服药的2.204倍，95%的可信范围是在1.26~3.84之间(2)不匹配分层资料分析分层分析是把人群根据某特征分为不同层次（如性别可分为男女，按年龄可分为20-39岁40-59岁）分别分析各层中暴露与疾病的关联借以分层的因素是调整可能的混杂因素的干扰。病例对照研究分层资料整理表表5-9按年龄分层结果计算各层的OROR1=(21×59)/(26×17)=2.80OR2=(18×95)/(7×88)=2.78进一步分析在非暴露组年龄与MI的关联再分析对照组中年龄与口服避孕药的关联

OR=3.91，χ2=8.89，说明年龄与口服避孕药也有联系。年龄也不是OC与MI联系的中间环节，故可以认为在研究OC与MI关系时年龄是混杂因素。

(4)匹配资料的分析（1:1配对资料）

1∶1配对病例对照研究资料整理表2=（b-c）2/（b+c）当b+c<40时，用校正公式食管癌发病因素的研究中发现，男性吸烟与发病有关的资料χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限

病例对照研究中偏倚的种类对照选择中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集资料过程中的偏倚第五节常见偏倚及其控制第五节常见偏倚及其控制回顾性观察BCA选择性偏倚

信息偏倚混杂偏倚一、选择性偏倚1234入院率偏倚检出症候偏倚时间效应偏倚现患病例-新发病例偏倚1.入院率偏倚：Berkon偏倚。由于患某病的人及具有某特征的人住院机会不一样，就可能使与疾病无关的某特征与疾病出现假关联。控制：在多个医院选择病例，同时选择医院和社区的对象。2.现患病例－新发病例偏倚：Neymanbias病例对照研究或横断面研究中，尤其是病死率高的疾病研究对象通常只是那些存活的病例，这些幸存者，可能会改变他们原来的暴露状况，如改变其生活习惯。由此造成的偏倚就是现患病例－新发病例偏倚。控制：选用新发病例与队列研究结合起来进行3、检出症候偏倚：病人因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，导致过高地估计了暴露程度，而产生的偏倚。控制：选择中、晚期病例作为对象。4、时间效应偏倚：将处于潜伏期或疾病早期的病人选为对照所造成的偏倚。控制：采用敏感的疾病早期检查技术；开展观察期充分长的纵向调查。二、信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免调查偏倚调查对象调查者

回忆偏倚病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。原因与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术三、混杂偏倚（confoundingbias）

病例对照研究遇到很多混杂因素不易识别不易确定

控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较第七节优点与局限性及实施时应注意的问题

病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害队列研究的优点研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标可证实病因联系有助于了解人群疾病的自然史分析一因与多种疾病的关系样本量大，结果比较稳定

病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率

队列研究的局限性不适于发病率很低的疾病病因研究依从性差，易出现失访偏倚耗费人力、物力、财力和时间，组织与后勤工作亦相当艰巨研究设计要求更严密实施病例对照研究应注意的问题

假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？

抽样的方法与样本大小的估计是否恰当？调查表是否经过试用？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？资料整理、统计方法及分析内容是否明确？如何控制或调整偏倚？结论的真实性如何？实施病例对照研究应注意的问题

1.病例对照研究（case-controlstudy,casereferencestudy）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素

2.病例对照研究的四大要素

人群、对照、病例和暴露明确产生病例的人群，从中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓小结

3.对照不必代表所有未患研究疾病的病人，同样也不必代表所有总体人群

病例不必代表患有该种疾病的全部病人，也不可能做到这一点

4.选择病例原则符合病例的定义，就应当收入病例组，不受其暴露状态的影响，避免产生选择偏倚

5.新发病例比现患病例好回忆暴露及暴露与疾病的时序关系时更明确新发病例与现患病例暴露分布没有差别，也可用现患病例研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用现患病例死亡病例省时省钱，很快可以提供研究线索6.正确地选择对照是病例对照研究成败的关键病例的来源决定了对照的来源可比性比代表性更重要7.资料质量的可比性与病例和对照成员之间的可比性一样重要注意两组收集资料时资料质量的可比性，以保证研究的真实性8.基本分析方法是比较两组暴露比例，计算暴露优势比，估计患病的优势比，在发病率低的情况下估计相对危险度9.对照所患疾病不应与研究的暴露因素有关对照疾病的发病率在暴露的各类别或各水平上都一样病例是新诊断的病例，对照不应是慢性病患者习题1.调查者事先知道谁是病例，谁是对照易发生A．选择偏倚

B．信息偏倚

C．混杂偏倚

D．信息偏倚和混杂偏倚2.一项病例对照研究得到如下资料，其OR值为3.在一项200名病例与200名对照的匹配病例对照研究中，有160名病例与50名对照具有暴露史，其中病例和对照均有暴露史的对子为30对。据此可计算出其OR值为A．12

B．6.5

C．3.1

E．不能计算练习1.一项关于高血压与青光眼关系的病例对照研究中，青光眼病例和对照有高血压者14对，青光眼病例和对照均无高血压者13对，青光眼病例有高血压，对照无高压者28对，青光眼病例无高血压，对照有高血压者8对。请回答:

（1）高血压与青光眼的发生有无统计学联系？

（2）如果有统计学联系，高血压患者发生青光眼的危险性是无高血压人的几倍？习题（1）∵b+c<40,所以用校正公式

∴χ2=(︱28-8︱-1)²/（28+8）

=10.03＞0.01(1)=6.63故p＜0.01，说明高血压与青光眼的发生有统计学联系

（2）OR=28/8=3.5高血压病患者发生青光眼的危险性是无高血压的者的3.5倍。

2.一项关于放射线照射与白血病关系的病例对照研究得知,白血病患者和对照均有放射线照射者10对,白血病患者和对照均无放射线照射者20对,白血病患者有放射线照射,对照无放射线照射者15对,白血病患者无放射线照射,对照有放射线照射者5对.请计算χ2值、OＲ值并作解释。

习题

⑴χ2=4.05,P<0.05,放射线照射与白血病的关联在α=0.05水平上有统计学意义。

⑵OR=3,放射线照射者发生白血病的危险是未用放射线照射者的3倍。3.在检验雌激素可能对肺癌危险度产生影响的病例对照研究中，选择了93例肺癌病人和93例对照进行1∶1配对，在所调查的女性月经和生育史因素中，初潮年龄与肺癌关系如下表：

习题请对此资料：

（1）作假设检验（计算χ2值，判断p值）（2）求OR值（3）计算结果说明了什么？（1）χ2=（∣b-c∣-1）2/(b+c)=（∣6-26∣-1）/(6+26)=11.28χ2

＞χ20.05(1)P＜0.05，表明初潮年龄与肺癌有统计学关联（2）OR=c/b=26/6=4.33（3）表明初潮年龄≤17岁者患肺癌的危险性是初潮年龄≥17岁者的4.33倍4.戴口罩与SARS感染1：1配对病例对照研究资料分析

95%的