免疫性局灶节段性肾小球硬化病课件

局灶节段性肾小球硬化

（肾小球上皮细胞病）石家庄肾脏病医院刘鲁川

足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜（GBM）的外侧，连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，体外培养的原代细胞不能增殖。2

足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障，而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜（GBM）基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。

此外，足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子（VEGF），调控内皮细胞功能。因此，足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常，结构破坏和肾小球硬化的发生。3NormalHumanKidneyNormalHumanKidney不论是裂孔膜蛋白复合体的解离，顶膜区电荷屏障的削弱，还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱，它们相互影响，往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。

很多原因可以导致足细胞损伤，它们的作用方式不同，引发的病变也不同。FSGS病理分型（国际肾脏病理专家FSGS工作组建议，2000年临床表现：可发生任何年龄，儿童及青少年多见，平均年龄为21岁，男女之比为2.2:1。无特征性，大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发，10%～30%的患者为非肾病性蛋白尿，部分患者为无症状性蛋白尿。镜下血尿常见约占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状FSGS发病机制一.损伤瘢痕学说：是损伤后修复反映的结果。二.主动致病学说：肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活，进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。原发性FSGS可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病，上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成，只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。

几个重点方面：一.遗传背景：1.遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。隐性遗传：足细胞podocin的基因——NPHS2突变；显性遗传：由于编码α_actinin_4的ACTN4基因突变，通过改变足细胞的骨架结构导致疾病，表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征。2.NPSH2基因突变：在46%的儿童起病的家族性FSGS以及20%～30%散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变。3.CD2AP连接nephrin和细胞内骨架，具有信号传递功能，其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症；4.线粒体tDNA突变：家族性或激素抵抗性的FSGS。二.循环渗透因子部分FSGS患者血清中存在某种因子，它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。循环渗透因子研究认为系T细胞功能紊乱、细胞因子异常释放是其来源之一。患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中IL-2、α-干扰素和IL-8水平明显增高，Th2细胞异常活化，IL-13、IL-4作用于足细胞上的受体，活化足细胞，改变肾小球滤过膜通透性，引发蛋白尿。三.FSGS的形成:在致病因素作用下，肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激，产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化，造成细胞外基质产生增多、血浆渗出，进而使毛细血管袢塌陷、闭塞，硬化逐渐形成。经典FSGS的病变形成过程：

足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步撕开、延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成；在这一局部，还可伴有足细胞、内皮细胞增生。肾脏病理①光镜：特征为肾小球局灶、节段性硬化。硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多。病变可逐步扩展，终至终末期肾脏病。FSGS进程中可不同程度地伴有：球囊粘连，足细胞增生、肥大、空泡变性，玻璃样变，节段性内皮细胞及系膜细胞增生，肾小管上皮细胞损伤，灶状肾小管萎缩，肾间质纤维化，泡沫细胞形成，以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。②电镜：

由于所取肾小球数量少，有时不能见到局灶节段性硬化，电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外，还可见到比较广泛的足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜分离。③免疫荧光：

节段性IgM和补体C3呈颗粒状、团块状在毛细血管袢（硬化部位）和系膜区沉积，可伴有相对较弱的IgG、IgA沉积；也可全部阴性。FSGS23FSGS24肾小球血流动力学改变增生刺激物产生氧自由基生成肾小球细胞损伤TGF—β大分子物质滤过增加A—ⅡIL－1IL—6退行性变加剧增生肥大凝血噁烷A2PDGFGH肾单位萎缩促凝血反应激活生理反应细胞反应肾小球总滤过率降低产物单核细胞？结构崩解细胞功能进一步改变脂质功能改变肾小球硬化肾小球硬化发病机制中，各种因素的相互作用

虽然，FSGS病变主要在肾小球，但是突出的肾小管间质病变同样是FSGS的一个特点。肾小管间质病变形成与下列因素有关：①大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤；

②肾小球节段硬化，尤其是血管极硬化性病变致出球小动脉狭窄，相应肾单位缺血性损伤；③肾小球毛细血管襻与包曼囊壁粘连使尿液反渗入肾间质，触发间质炎症反应。

此外，一些导致足细胞病变的因素可能也同时直接攻击了肾小管上皮细胞（如有机溶剂等），使其功能和结构发生改变，进而触发后续的间质病变以及间质纤维化。

研究发现，在一些早期FSGS患者肾活检标本中发现近端和远端肾小管出现异常的凋亡信号，而且其出现与患者的预后直接相关。诊断及鉴别诊断流程图病理改变原发性及亚型FSGS继发性遗传性MCD/轻度系膜增生性肾炎（治疗无效或长期激素依赖）其他肾小球疾病增加切片或重复肾活检发现节段性硬化未发现节段性硬化治疗反应无效有效遗传学检查阳性阴性FSGS的免疫六步治疗足细胞损伤特检1.T淋巴细胞亚群；2.肾脏损伤十八项；3.免疫七项；4.凝血常规；5.乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病；6.电解质项；7.血生化；8.尿常规及尿蛋白定量，尿蛋白电泳；9.血常规；一．淋巴细胞亚群分析临床意义肾脏损伤检查肾脏损伤检查免疫七项凝血常规尿毒七项血脂七项FSGS治疗原则⑴对症治疗：抗凝、抗血栓形成、降血压、降血脂、降蛋白尿（ACEI、ARB）、营养的维护与支持疗法。⑵保护肾功能：防止或延缓肾功能损害，减慢病情进展。⑶防治并发症：包括感染、血栓栓塞性并发症、水电解质及酸碱代谢异常、药物治疗的不良反应等。⑷病情反复发作的肾病综合征患者，可考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。足细胞的免疫治疗1.激素；2.免疫抑制剂；3.巴利昔单抗；4.血液净化治疗；5.微化中药；6.免疫保护；7.抗凝治疗；8.ACEI、ARB；局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗KidneyDisease:ImprovementGlobalOutcomes(KDIGO)1.只有当FSGS呈現NS的临床症状时，才推荐激素与免疫抑制剂治疗(1C)。2.建议泼尼松(龙)1mg/kg(最大剂量80mg)qd或隔日2mg/kg(最大剂量120mg)(2C)。3.建议最初大剂量激素给予最短时间为4周;最初大剂量直至完全缓全缓解；如能耐受，最初大剂量最长可达16周(2D)。局灶节段性肾小球硬化（FSGS)治疗4.建议在取得完全缓解后，激素缓慢减量的时间应超过6个月(2D)。5.在病人相对禁忌或对大剂量激素不耐受(如不能控制的糖尿病、精神症状和严重的骨质疏松等)，我们建议CNIs作为第一线治疗(2D)。43复发的（FSGS)治疗

1.建议口服CTX2-2.5mg/kg.d×8周(2C)；2.CNI(CyA3-5mg/kg.d)或他克莫司(FK506，0.05-0.1mg/kg.d),分两次服用，用于尽管应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的病人(2C)；3.建议MMF750-1000mgBid，用于对糖皮质激素、CTX或CNI不耐受的病人(2D)。激素抵抗型FSGS的治疗

1.建议：激素抵抗型FSGS，CyA3-5mg/kg.d，分二次给予，至少4-6个月(2B)；

2.建议：如果部分或完全缓解，CyA治疗至少12个月，其后再缓慢减量(2D)。免疫抑制剂：

可以选择的免疫抑制药物有：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯；雷公藤多苷片可用于FSGS治疗，不仅可用于激素缓解后的维持治疗以减少复发、巩固疗效，对激素抵抗的患者，或因激素不良反应不能接受大剂量治疗者，雷公藤多苷片也能使部分患者达到完全缓解。巴利昔单抗巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体(1gG1K)。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体α链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中，表达于T-淋巴细胞表面。激活的T-淋巴细胞对IL-2具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的T-淋巴细胞上的CD25抗原结合，从而阻断T-淋巴细胞与IL-2结合，亦即阻断了使T-细胞增殖的信息。在血浆巴利昔单抗浓度超过0.2微克/毫升时，就能完全和稳定地阻断IL-2受体。当血药浓度降至0.2微克/毫升以下时，CD25抗原的表达约在1-2周内回复到治疗前水平。本品不会造成细胞因子释放或骨髓抑制。

ACEI/ARB①减缓肾小球硬化的进展速度；②降低发生肾功能不全的危险性使蛋白尿在1～3g/d的患者发生肾功能不全的危险性下降>50%，尿蛋白超过3g/d者危险性下降>65%；③降低蛋白尿，减少尿蛋白>45%；④降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害；降脂治疗

降脂治疗可干预FSGS病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的，血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。抗凝、抗血小板治疗改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用；血浆置换和免疫吸附血浆置换和免疫吸附可以有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾衰竭、肾移植后复发的FSGS患者的临床症状，对复发的患者重复血浆置换治疗仍能使病情改善。难治性FSGS患者可采