如何根据临床指南进行个体化治疗-从脓毒症与感染性休克治疗国际指南说起

如何根据临床指南进行个体化治疗——从脓毒症与感染性休克治疗国际指南说起脓毒症作为一种高发病率、高死亡率疾病，一直是重症医学研究的热点和难点。《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国际指南》（SurvivingSepsisCampaign:InternationalGuidelinesforManagementofSepsisandSepticShock，下文简称“SSC指南”）的定期更新推动了全球对脓毒症的认知，持续强化了医务人员对脓毒症发生发展的理解，不断规范临床治疗，为临床医疗行为标准的建立提供了依据。2021年版SSC指南的发布意味着未来4～5年全球重症医学关于脓毒症诊疗方面的临床实践将围绕该指南相关主题进行调整，直至新的循证证据得到积累及新的指南发布[1]。每次指南的更新都会引起大家的激烈讨论，是不是所有患者都应遵照指南的推荐意见进行治疗？指南的推荐意见适合我的患者吗？“个体化”治疗应如何实施？等等。

SSC指南针对的是脓毒症患者这个大群体，而临床医生面对的则是每一单独的患者个体，两者之间如何协调？脓毒症的临床治疗是针对每一具体的患者，不同的患者病情各异。同时，脓毒症本身的复杂性和严重程度明显放大了不同个体间的差异，对临床医生提出了更为苛刻的要求。如何使“群体化”治疗走向“个体化”治疗？以下3个方面是关键：（1）应充分认识到指南的推荐意见是建立在循证医学基础之上，证据主要来源于多中心大样本随机对照研究，是根据目前现有证据对临床群体化治疗给予的最佳推荐意见，是不得不去遵守的。（2）所有指南的推荐意见均旨在反映最佳实践，不能代替临床医生的决策能力，因为每一患者都有其独特的变量，所有的临床诊疗决策均建立在指南的基础上，经医生消化吸收，根据患者自身的病理生理特点进行定量干预。（3）在临床干预中坚持“目标与目的”“连续与动态”“治疗与再损伤”的原则，才能将指南的“群体化”治疗合理走向“个体化”治疗。2021年版SSC指南对脓毒症患者的早期筛查、初始复苏、抗生素使用、血流动力学管理及远期康复等给出了相关推荐意见，一部分推荐意见仍坚持既往的观点，一部分推荐意见进行了更新。本文将浅谈“个体化”治疗与指南之间的相关性，以及如何应用指南对患者进行“个体化”治疗。1SSC指南是需要遵守的基本原则SSC指南的每条推荐意见均建立在以证据为基础的循证医学基础之上，循证医学既重视个人临床经验，又强调临床实践证据。无论是随机对照试验（RCT）的研究结果还是专家推荐意见，均建立在相应的病理生理基础之上，而非单纯靠“个人经验”决定。循证医学证据分为五级，按照规定方法开展的大样本RCT研究作为最高等级，专家建议仅作为最低等级。SSC指南根据证据等级的强弱给出了不同强度的临床推荐，是针对脓毒症与感染性休克患者这一特定群体的平均治疗方法，而这种方法改善患者整体预后的概率高于其他平均治疗方法。指南将临床医疗推向了“群体化”治疗模式，这些基本原则有着明确的学术位点，尤其是针对极端医疗环境，如重大突发事件群死群伤的救治初期，对所有患者采用同样的治疗方法可使更多的患者生存下来。指南的推荐意见是目前能够总结出的、针对该群体的临床治疗最佳意见，教科书上的相关内容亦是根据研究验证的相关结果进行不断修正和调整，是医生进行临床干预时应遵循的共同原则，是医生的“共同语言”。如果不了解这个基本原则，则无法开展任何治疗。2021年SSC指南推荐意见中对于脓毒症初始平均动脉压（MAP）的目标确定仍为65mmHg（1mmHg=0.133kPa）。血压是分配、调节血流的关键因素，此次指南着重指出：65mmHgMAP的确定主要基于重要器官如脑和肾的自我调节功能。Asfar等[2]的研究发现，将脓毒症休克患者按照目标MAP分为较高目标组（MAP为80～85mmHg）和较低目标组（MAP为65～70mmHg）进行治疗，两组患者在28d死亡率方面无显著性差异；虽然较高目标组中基础高血压患者连续性肾脏替代治疗（CRRT）的比例下降，但血管活性药物应用剂量和心律失常的发生比例均增加。随后在合并血管扩张性低血压的老年危重症患者中的研究发现，允许性低血压组（目标MAP为60～65mmHg）和常规治疗组（平均MAP为72.6mmHg）之间的死亡率无显著性差异[3]。上述研究证实大部分脓毒症患者维持MAP65mmHg时即能保证重要器官的血流灌注。只有了解这个基本原则，才能在此基础上讨论如何“个体化”确定MAP的目标。血流动力学治疗中大循环与微循环匹配一直是治疗的难点，大循环指标无法完全反映微循环状态，对复苏策略、治疗方式以及预后判断可能产生误导。微血流监测一直是临床面临的难题，以皮肤灌注监测为主要方法的微血流评估是临床容易获得的指标。此次指南推荐意见中新加入了毛细血管再充盈时间（CRT）作为复苏指导指标，首次将外周灌注指标引入脓毒症复苏流程。CRT提供了皮肤灌注和微循环状态的重要信息，器官灌注与CRT之间的相关性已得到充分研究。ANDROMEDA-SHOCK随机临床试验[4]研究发现，虽然外周灌注指标相较于乳酸作为感染性休克患者的复苏目标并不能有效降低死亡率，但其早期复苏液体量明显减少。根据ANDROMEDA-SHOCK试验数据，对CRT状态和乳酸水平进行队列分析发现，在CRT指数正常的患者中，乳酸正常与否并不能预测患者的28d死亡率，而乳酸＞4mmol/L的患者，合并正常的CRT指数时死亡率显著下降[5]。虽然目前研究尚无更强证据级别支持CRT作为复苏目标可改善患者预后，但为大循环和微循环的匹配提供了新的思路，也指出了未来的研究方向。2指南推荐意见与临床具体实践众所周知“群体化”治疗方案无法对所有个体患者产生同等的治疗效果，可能加速部分患者的病情恶化，甚至导致患者死亡。尽早开展“个体化”治疗是进一步改善群体治愈率的关键，从指南推荐意见走向临床具体实践也就是从“群体化”治疗走向“个体化”治疗的过程。当面对每一临床患者时，指南推荐意见不能完全代替临床医生的决策能力。所有诊疗决策均是建立在共同原则的基础上，根据患者自身的病理生理特点确定相应的治疗方案。目前临床最大的误区为：“个体化”治疗是医务人员的个体化而非患者的个体化、病情的个体化。不遵守基本理论基础和基本原则进行的“个体化”治疗则成了医务人员的个人喜好。真正的“个体化”治疗应该是在共同的理论基础上，遵守共同的原则，以个体病情指标为导向的定量治疗，强调治疗所采取的措施对于患者的病情有着直接的干预性。如在液体治疗方面，SSC指南对于脓毒症导致的低血压或脓毒症休克患者的初始液体复苏剂量仍为30mL/kg。虽然推荐意见未改变，但仍应引起临床医生思考，如何利用推荐意见实施“个体化”治疗。初始液体复苏剂量一直是争议较大的问题，目前尚无RCT证明不同剂量的液体与患者预后的相关性，仅基于多个大规模研究中的临床实践进行意见推荐。脓毒症导致的低血压或脓毒症休克患者早期需要的液体复苏是基于其病理生理改变而来，液体复苏的源头是早期患者全身血管扩张和血管通透性增加导致应激性容量减少，从而导致低血容量状态（绝对和相对）。因此，初始通过液体复苏可以恢复血管内容量，增加心输出量和减轻器官功能障碍。近年来随着重症超声评估在临床的广泛应用，发现脓毒症血流动力学表现并不完全遵循定义的时间顺序出现。多个临床研究发现，脓毒症患者的心血管表型在疾病初期表现出不同类型，而早期的液体复苏量应根据即时的心血管表型进一步确定[6]。SSC指南对于初始复苏后的液体剂量未给出明确推荐意见，如何保证在合适的器官灌注前提下，避免液体正平衡是临床面临的困难之一，也是临床实施“个体化”治疗的一个典型。从目前的研究来看，主要可从以下方面解决此问题：（1）早期明确血管张力状态，加用血管活性药物，避免无效的液体治疗；（2）对于容量反应性的判断，保持足够的前向血流，维持器官动脉灌注；（3）静脉回流状态评价，避免体循环淤血，影响器官静脉回流。静脉回流状态评价是近年来个体化，甚至器官化容量状态评估的重要方面。静脉充盈程度作为血流动力学参数经常被忽视，其对器官功能的生理学影响比通常认为的重要得多。随着静脉充盈度增加，器官灌注的动静脉梯度下降可导致灌注不足。在合并内皮功能障碍的情况下，毛细血管静水压长期升高，间质水肿发展，器官微循环灌注进一步恶化、受损[7]。作为静脉回流的终点，中心静脉压（CVP）升高是评价体循环充血的重要指标，《重症血流动力学治疗——北京共识》中也提到了CVP作为器官后向压力指标的重要性[8]。随着超声技术的引入，使床旁静脉系统充盈度的评估成为可能。Beaubien-Souligny等[9]建立了静脉充盈超声分级评分系统，结合下腔静脉直径和门静脉、肝静脉及小叶间肾静脉的多普勒波形对静脉系统进行半定量充盈评分，使临床静脉充盈度评估成为现实，也为液体治疗剂量提出了相应的安全限制。在目标血压确定方面，因脓毒症患者的器官自我调节功能受损，正常生理状态下的MAP(65mmHg)可能无法维持合适的器官血流量，尤其是重要器官如心、脑和肾的血流。此时个体化MAP的确定应根据患者重要器官的自我调节功能滴定。目前监测器官血流及器官自我调节功能已是临床可操作的行为，如采用超声多普勒技术监测不同压力下的脑血流状态，采用瞬时充血反应测试滴定合适的血压保证颅脑血流等[10]。可通过不同压力下肾血流阻力指数或肾脏超声造影评价肾血流变化以滴定合适的MAP。同时，血压作为心脏的后负荷，心室动脉耦联是否失调，过高的MAP是否引起心肌内膜缺血等均是“个体化”治疗面临的问题。3“个体化”治疗实施的三大原则脓毒症患者的治疗均应采用“个体化”治疗方案。提高“个体化”治疗的有效性，建立“个体化”治疗的标准和评价，总结“个体化”治疗的效果，是目前面临的新挑战。“个体化”治疗实施成功的关键不仅在于应在共同原则、共同基础上对不同患者、不同病情进行干预，在具体实施过程中还需坚持3条原则：（1）首先应建立目标和目的：根据制订的目标进行临床干预，并根据干预结果及时调整或确定下一个治疗目标，形成动态的滴定式治疗，从而达到最终目的；目标的确定和目的的把握影响着临床行为和治疗抉择。（2）在干预过程中坚持连续与动态：连续是指按时间顺序间断或持续监测和治疗；动态是干预的概念，指在不同目标引导下主动调整干预方法，不断接近最终目的的过程。（3）任何干预措施可能都具有治疗和/或损伤作用，治疗与再损伤伴随存在。临床决策时需权衡治疗与再损伤的利弊，结合患者病情所处阶段，给予适当的干预强度和干预时程。3.1目标与目的SSC指南提出关于液体复苏的问题，常规实施“个体化”液体治疗时，首先应明确液体复苏的目标是增加心输出量，而目的是改善器官和组织灌注。例如对于存在器官组织灌注不足的患者（常用灌注不足指标为乳酸），进行初始液体复苏时应采用本单位可实施的监测手段，连续监测液体复苏后心输出量是否增加，若心输出量不增加或增加的心输出量并不能改善组织灌注，即使复苏量未达到30mL/kg，也应停止液体复苏治疗，同时根据治疗反应动态调整其他干预手段。而此次SSC指南新提出以CRT作为复苏目标，CRT本身具有微循环血流和外周组织灌注双层含义。这样临床液体复苏的目标需进行相应调整：首先，明确液体复苏是否增加心输出量；其次，增加的心输出量是否改善外周微循环血流，最终目的仍是改善全身器官和组织灌注。将大循环与微循环之间进行匹配，避免过度的液体复苏，这也提醒重症医师需进一步研究明确以外周灌注指标，甚至器官微循环灌注为导向的液体复苏策略是否有助于实现精准的“个体化”治疗策略，避免继发性损伤。虽然相关研究分别以CRT和乳酸作为液体复苏目标进行比较，但二者反映的内涵并不完全一致，并非互相替代的指标。目前，随着量化CRT技术的出现[11]，使其更加均一一致化，明显降低了操作者的主观性影响。CRT作为早期评估手段已在临床工作中越来越凸显其作用和地位，有助于早期进行微血流评估，最终实现微循环保护的液体复苏。3.2连续与动态脓毒症心肌受累是影响患者临床干预的重要因素，SSC指南提出：首选强心药物为多巴酚丁胺或肾上腺素；不推荐应用左西孟旦。两条相关推荐意见均为低质量证据的弱推荐。此为针对群体化治疗的推荐，在面对个体患者时，相应的情况可能更复杂，是否加用强心药或加用何种药物仍面临较大挑战。目前，脓毒症患者的心脏受累表型复杂，根据超声表现可分为高动力型、左心收缩功能受累、左心舒张功能受累、全心弥漫受累、右心功能受累和左心长轴收缩受累[12]，而且每个分型之间无特别明确的界限，可能为脓毒症心肌受累不同时间的表现。不同的心脏受累表型对于强心药物的反应可能不同，应根据强心药物的作用位点和心脏受累表型选择相应的药物，如高动力状态心脏的患者需应用β受体阻滞剂，以降低应激反应，有助于心脏的保护和恢复微循环血流的瀑布效应（waterfall），改善微循环灌注，改善患者预后[13]；而弥漫性心肌抑制的患者应首选儿茶酚胺类药物；针对应激或右心功能不全的患者，优先考虑钙离子增敏剂、磷酸二酯酶抑制剂（促进钙内流）等药物，尚需大型RCT研究进一步证实。临床实践中，应坚持连续与动态的原则，根据应用强心药物后患者的心脏功能、心输出量及组织灌注改变情况，动态调整药物，进行相应的滴定式治疗是临床实施的关键。3.3治疗与再损伤拯救脓毒症运动工作组一直将是否根据患者的临床特征个性化选择血管活性药物作为未来发展的重要位点[14]。此版SSC指南明确指出去甲肾上腺素（NE）仍为缩血管药物的首选，联合应用方面建议加用血管加压素，但不推荐使用特利加压素。顽固性低张力是导致脓毒症患者死亡的重要原因，通常存在于儿茶酚胺抵抗的情况，大剂量使用NE可导致患者出现α1受体饱和和下调现象，单纯增加药物剂量无法改善血管张力。近年来针对其他作用位点，如血管加压素、血