高职临床药学-第二章药动学

PAGE8PAGE8主要内 第一 第二本参 第三节模 第四动 第五节统计矩原理在药动学中的应 第六体药动 第七学模型简 第八药药动第一一、临床药动学概药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律的学科血浆药物浓血浆药物浓度

药物在内吸重要意预测血平，制定最佳给药方案、剂量生物等效性、药物相互作用及浓度监测物的体内过吸收 分布 代谢 排泄 药物的治疗过ADMADMPharmacokinetics药物的体内过定PK定吸吸分 Absorption+firstpass给药途径与药物吸静脉内给药收过气雾吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌>皮下>口服>皮影响药物口服吸收的因药物因素:脂溶性、离解度、剂型、机体因素胃肠道pH值:胃pH1-3，肠pH4.8-胃排空与肠蠕动:蠕动促进崩解与溶胃肠内容物食物稀释、吸附药物和延首关效应:硝甘异丙肾利酸性酸透、碱性碱透（吸收酸性碱排、碱性酸排（排泄直肠给药：减少消化道外给PK基吸PK基吸吸收=药物从给药位转移到附近的组PK PK吸口服进例如：药物剂

已不是吸收的问题 肠 体循吸部代 代粪小 首过效应首过效应（两部分靶的分布代谢排泄的分布PKPK吸吸消消影响药物分布的因血浆蛋白结合药物向组织分布及蓄药物向中枢神经系统中的分生理屏血浆蛋白结合结合率大于0.9酸性药物与白蛋白结碱性药物与α1内源性物质及维生素等主要与球蛋白结PK PK分蛋蛋白结 1 1 nf(u)[P]：[P]：蛋白浓n定作用部位的数量

-酸 白蛋

010-

10-

10-

10-

10-

药物浓

a蛋白结合率临床意结合是可逆的，结合与解离动态平饱和达饱和时，再增加药量，浓度骤血浆蛋白过少，药效增强或药物向组织分布及蓄药物进入组织细胞多属扩脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而小分子药物(200～800)胞内pH7.0,胞外pH7.4,药物向中枢神经系统中的分血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围扩散为主：取决于脂溶性和解离乙醚、硫喷妥等易进 胎盘屏 与循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers）定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化代谢的临床意药效活性增加或减毒性增加或减极性（连接基团和极性）的增加代谢过程并不完全等同于解毒过Ⅱ相反应：结合反应，UGT常影响药物代谢的因：和新生儿肝微粒体中药物代谢遗传差异：种族(异烟肼)和间遗传因病理状药物诱导和抑诱导剂：比妥、苯妥英钠、卡马西平、本质：药物增加酶的产本质：药物抑制酶的活Ⅰ相代例Ⅰ相代例：CYP酶－微粒PK消代吸收代吸收和分Ⅱ相代例：磺基转移酶排消PK基消代代肝代谢，还有肠、肺、血液=酶、、环境的影P450P450所涉及的药物代谢1定义：药物或其代谢产物通过排泄排出体外的过程远曲小远曲小近球小髓肾脏是最重要的排泄肾脏-肾单位-肾小药物肾排泄过脂溶性大的药物易被再吸代谢物极性通常大于，易被排尿液pH影响重吸碱性酸排、酸性碱胆汁排至少有三个独立载体主动转运系统阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉中性化合物转运系统：如强心苷胆汁排泄-排入胆 PK PK消尿排泄尿排泄的机肾小球过+分泌+重吸00＜CLR＜625ml/min－在pH6环境下非离子化的亲脂性化PK PK参不同剂型采用不同的给药途血液样尿，粪便，胆汁三、模 学过程，通常用模型模拟，将分为若干。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个， 该，又可从该流出，称为开放系统(opensystems)。(compartment(compartment

一室模 二室模ka吸收速率常数ke,k10--消除速率常数 Vd表观分布容积 模型的缺同一药物给一批后，有的血药浓度可能符合二室模型规律，而有的同一药物给同一推注后其实验数据验工作造成一定。 第二节药动学基本参半衰表观分布容清除药-时曲线与曲线下面生物利用稳态血药浓①半衰期（halflife，t1/2定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量注意事项能在体内蓄积导致。④由于某些组织药物或产生活性代谢物，药Give100mgofahalf- half- half- half- half- half- 55half-lives=97%ofdrugStopdrugswithdifferenthalfLastDay DayDrugDrugZoneZoneofpotential

Time

S.Tayloretal.11thCROIAbs②表观分布容积(apparentvolumeof 在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与的药物Vd较小，杨酸、磺胺、青零素及抗凝C=D/Vd Vd=D/C Vd体内药量/血中浓度A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1 B药10mgiv,血浓10mg/LVd=1L(0.1L/kg)C药10mgiv,0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏③清除率特点②Cl同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而C均相同。④药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)⑤生物利用定义：是药物吸收速度与程度的一种量注意 ②主药含量相等，仅是化学上等值，并不③生物利用度检验是通过比较试验药品与稳态血药浓度(steady-stateplasma- 稳态平均血药浓度(Css)所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。 固定剂量（D固定剂量（D）、固定给药间隔（）基本达到稳态浓度需要的时间即经1half-life达50%Css12)lli9...A4half-lives…………93.8%Css(s6half-lives………….98.4%Css药代动力学参数计 的是模型分析。 药—时曲线由不同斜率的几条线段组成则表明可能是多室模型第三节模一室模型 partment是最简单的模型X0给药 机K速率过 一级速率过大多数药物的吸收、分布和消除都是以消除速率与血药浓度有关，属定比消有固定半衰如浓度用对数表示则时量曲线为直 可用以下方程式表示dx

X为体内可转运的药量，k为一级速率常零级速率过 特点：主动转运，饱和限 双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率 可用方程表示

式中k为零级速率常数米－曼氏速率过 定义：药物体内的消除速率受酶限制，在低 其公式为

dcVm Km C-T曲

lnC-T曲

非线性C-T直线为主,

二室模型 partment据各组织的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的室和分布①室包括血液、细胞外液以及心、②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线反映药物自室向周边室分布的过程； ②分布平衡后，曲线进人较慢的β相或消除相，它主要反映药物从室的消除过程。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体隔室模型的判1、做图2、残差平方和（SUM）判3、拟合度（ϒ2）4、AIC5、F检验（F为非为非线性药动学第四节临某些药物存在非线性的吸收或分布（如维生素C、萘普生等），某些药第四节第五（略群体药代动力学及其临床应重病患者、儿童及老年中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常。为此引入了群体药动学的概念念群体药动学：是将经典的药动学理论与统计模型结合起来的一种药动学理论，主要研究药物体内过程的群体规律，研究药动学参数的统计分布及影响因素的药动学分支学科。群体分析法：用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药动学参数和群体变异1977年提出群体药代动力学的概念与非线性混合效应模型(NONMEM,nonlinearmixedeffectmodel)群体药动学的研究目1、观测患者群体的药动学和药效学整体特征差异的主要来源，保证患者的用药安全3、评估随异性的影响 取样点少，适合临床开展，易为接定量患者生理、病理因素对药代动力体化给有重要意义群体药动学的特群体药动学的应 特殊人 生物利用 合并用 药动药效 新药开 优 给药方第七节生理药动学模型简列代表或组织的组成，且假定或组织内药物浓度均匀分布，并将按一生理药动学模型的特1、PBPK模型的有生理药动学模型的特1、PBPK模型的缺第八节中药药动1、中药成分复杂，确定监测指2、复方中有效成分含量低，难以检3、