中国药科大学生药剂学工业药剂液体制剂

第五章液体制剂第一节概述1.定义：系药物分散在适宜分散介质中形成的液体状制剂（除注射剂等灭菌制剂）2.分类：1）按分散系统：均相（低分子和高分子溶液等）非均相（溶胶剂、乳剂和混悬剂等）2）按给药途径：内服（合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等）外用（皮肤、五官科、直肠、阴道、尿道等）3.特点：1）优点：分散度大，吸收快→AUC↑；给药方便（多途径、婴幼儿及老人等）；刺激性↓（局部浓度低）2）不足：不稳定；携带、运输、贮存不便；多剂量误差较大（药匙→刻度→量杯→滴管）4.一般质量要求：1）均相应为澄明液，非均相粒子应分散均匀，浓度准确2）具防腐力，无刺激性3）外观、口感良好，方便携带和用药等第二节处方基本组分（药物+溶剂+附加剂）一、常用溶剂

*具有透皮促渗作用；>30%甘油和20%乙醇具有抑菌作用二、常用附加剂防腐剂（多剂量）矫味剂（口服）着色剂（安全、识别等）pH调节剂稳定剂抗氧剂金属螯合剂三、液体药剂的防腐1.重要性：保证生物稳定提高质量

保证疗效和安全2.易混淆的概念1）抑菌剂：抑制微生物生长发育的物质2）杀菌剂：破坏和杀灭微生物的物质

3.药典规定（每g或ml中）1）口服药品：不得含大肠杆菌和活螨2）外用药品：不得含绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌4.主要防腐措施1）防止污染：原辅料、生产工艺（设备、管道、容器等）、环境和人员等2）加防腐剂尼泊金类（甲<乙<丙<丁酯）：合用较佳（对大肠杆菌最强）；易增溶、络合、吸附（塑料）苯甲酸（钠）：防霉；pH↑→效果↓，最佳为4左右；常与尼泊金类合用表面活性剂（外用）：洁尔灭和新洁尔灭，洗必泰（醋酸氯乙定）挥发油（天然）：薄荷油、桂皮油、桉叶油等汞盐和酚类等四、色香味调节液体药剂的色香味的调节应符合自然界中规律：植物或果实1.矫味剂：其它：CD包合、微囊、包衣等2.着色剂（天然或合成）：调节口味，配色保护（专利）等第三三节节增增加加溶溶解解度度的的方方法法一、、溶溶解解度度及及其其影影响响因因素素1.定定义义：：在在一一定定温温度度（（压压力力））下下，，在在一一定定量量溶溶剂剂中中药物物溶溶解解的的最最大大量量（（饱饱和和液液））药典典规规定定：：极易易溶溶>易易溶溶>溶溶解解>略略溶溶>微微溶溶>极极微微溶溶>几几乎乎不不溶溶或或不不溶溶2.影影响响因因素素：：1））药药物物与与溶溶剂剂（（相相似似相相溶溶））2））晶晶型型和和粒粒子子大大小小3））溶溶解解条条件件（（温温度度、、压压力力等等））4））加加入入第第三三种种物物质质（（助助溶溶剂剂、、增增溶溶剂剂等等））3.增增加加溶溶解解度度的的主主要要方方法法1））调调节节pH（（制制成成可可溶溶性性盐盐，，属属于于改改变变盐盐基基→→新新药药））2））引引入入亲亲水水基基团团（（克克林林霉霉素素→→克克林林霉霉素素磷磷酸酸酯酯等等））3））加加入入助助溶溶剂剂（（乙乙二二胺胺+茶茶碱碱→→氨氨茶茶碱碱等等））4）采采用混混合溶溶剂（（潜溶溶性*）5）加加入增增溶剂剂（吐吐温、、SLS等等）6）其其它：：CD包合合、固固体分分散等等二、溶溶解速速度及及影响响因素素1.定定义：：单位位时间间内溶溶解药药物的的量（溶解解快≠≠溶解解度大大）2.影影响因因素：：温度搅拌条条件粒度浓度梯梯度第四节节溶溶液液型液液体药药剂1.溶溶液剂剂（solutions）药物溶溶解于于溶剂剂中→→澄明明液体体制剂剂制备方方法：：1）溶溶解法法2）稀稀释法法溶剂加加热冷冷却后后加药药→热热敏药药稳定定、氧氧化↑↑、水水解↓↓挥发性性药““最后后”加加入2.糖糖浆剂剂（syrups）含药或或芳香香物质质的浓浓蔗糖糖水溶溶液制备方方法1）溶溶解法法（热热、冷冷）2）混混合法法单糖浆浆不含药药，蔗蔗糖浓浓度为为85%（（g/ml）或或64.7%（g/g）3.甘甘油剂剂（glycerins））药物溶溶于甘甘油中中→专专供外外用的的溶液液剂主要用于五五官科等腔腔道4.芳香水水剂（aromaticwaters））含芳香挥发发性药物的的饱和或近近饱和水溶溶液制备方法：：1）溶解法法2）稀释法法3）蒸馏法法5.浓芳香香水剂含大量芳香香挥发性药药物的乙醇醇（水）溶溶液6.醑剂(spirits)挥发性药物物的浓乙醇醇液（含60~90%乙醇））7.酊剂(tincture)药物制成的的浓乙醇液液（>70%乙醇））第五节溶溶胶剂1.定义：：药物以微细细粒子（<100nm）分散散在水中形形成的非均相分分散体系（（疏水胶→→吸收↑））2.性质：：1）光学特特性（丁铎铎尔现象））2）电学特特性（ζ电电位：双电电层之间的的电位差））3）动力学学（布朗运运动→稳定定性↑）4）稳定性性（一般不不稳定，ζζ电位→→水化层↓↓→凝聚、、沉淀↓，，采用形成成保护胶→→稳定性↑↑，如：蛋蛋白银等））3.制备方方法1）分散法法机械法溶胶法超声法2）凝聚法法物理法化学法第六节高高分子子溶液1.定义：：高分子材料料溶于溶剂剂中制成的的均匀分散散的液体制制剂2.性质：：1）荷电性性（解离、、结构本身身如AA））←pH影影响2）盐析（（水化膜破破坏→沉淀淀）3）陈化（（放置自发发凝结沉淀淀→中药提提取液放置置过夜的作作用）3.制备方方法溶涨→溶解解（有限溶溶涨→无限限溶涨）第七节混混悬剂剂1.定义：：难溶性固体体药物以微微粒（0.5~10um）分分散在分散散介质中→→非均相液液体制剂制备条件1）适合大大剂量、难难溶性药物物2）溶液混混合→沉淀淀（复方时时）3）有缓释释作用小剂量、剧剧毒药不宜宜2.物理稳稳定性1）沉降：：粒径↓、粘粘度↑、润润湿性↑→→稳定性↑↑V＝2）荷电与与水化：絮凝与反絮絮凝防脱水3）絮凝与与反絮凝：：pH、电解解质等4）结晶成成长和转型型→稳定性性↓、AUC↓5）分散相相浓度↑、、温度↑→→稳定性↓↓3.处方主主要组分（（稳定剂））1）助悬剂剂（甘油、、糖浆、PEG、高高分子材料料、触变胶等））2）润湿剂剂（表面活活性剂）3）絮凝剂剂和反絮凝凝剂（高价价离子>低低价离子））4.制备方方法1）分散法法机械粉碎法法水飞法胶体磨法气流粉碎法法2）凝聚法法物理法（微微晶结晶法法）化学法5.质量评评价1）粒子大大小及分布布2）沉降容容积比*（（F=V/V0=H/H0）3）絮凝度度*（β=F/F∞）4）重分散散性试验和和流变学测测定F↑→ββ↑→稳稳定性↑第八节乳乳剂1.定义：：互不相溶溶的两相液液体混合，，其中一相相以小液滴滴（0.1~10um）分散散在另一相相中形成的的非均相分分散体系分散相内内相非非连连续相分散介质外外相连连续续相亚微乳：0.1~0.5um微乳：<0.1um复乳：多重重乳剂（二二级乳）电镜图2.分类O/W（O/W/O）W/O（W/O/W）两者区别3.特点：：1）分散度度↑→吸收收↑→AUC↑2）O/W具有掩盖盖不良嗅味味（可加娇娇味剂）3）对皮肤肤、粘膜渗渗透性↑，，刺激性↓↓4）缓释、、靶向4.处方主主要组分（（乳化剂））1）定义：：能显著降降低油水界界面张力，，并形成牢牢固乳化膜2）分类：：表面活性剂剂→单分子子膜天然乳化剂剂（明胶、、卵磷脂））→多分子子膜固体微粒→→固体微粒粒膜辅助乳化剂剂（增稠→→稳定性↑↑）3）选择原原则：乳剂种类（（O/W，，W/O））给药途径（（口服、外外用、注射射）性能及稳定定性分散介质的的HLB值值5.形成乳乳剂的必要要条件降低表面张张力加适宜乳化化剂形成牢固乳乳化膜确定乳剂类类型乳化剂种类类HLB值相体积比6.制备方方法1）干胶法法乳化剂先溶溶或分散在在油中→加加水→初乳乳→加水稀稀释成乳剂剂2）湿胶法法（乳化剂剂先溶或分分散在水中中→→→乳乳剂）3）机械