B阻滞剂在冠心病和慢性收缩性心力衰竭中的应用课件

西安交通大学第一医院心内科袁祖贻

-受体阻滞剂在冠心病中的应用

西安1提纲

-受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

-受体阻滞剂在心梗后二级预防中的应用

-受体阻滞剂在稳定、不稳定性心绞痛中的应用提纲-受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用2

-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

-GöteborgMetoprololTrial

-

CCS-2/COMMIT

-

在溶栓、PTCA、Stent背景下的意义

-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

3

How?急性心梗时-阻滞剂的具体应用Why？急性心梗时-阻滞剂的使用策略

What?临床研究证据How?急性心梗时-阻滞剂的具体应用4AMI时美托洛尔的使用方法用药前如果病人心率不小于60bpm，收缩压不低于100mmHg，PR间期不超过240ms，应尽早用药每2分钟缓慢推注1支5mg美托洛尔，期间观察3-5分钟，如果心率不低于50bpm，收缩压不低于90mmHg，继续静注第二支、第三支，总量15mg

静推完成15分钟后，如果病人血压在90mmHg以上，心率在50bpm以上，即开始给口服普通片剂美托洛尔，50mg/片，q6h，总量200mg，用2天；从第3天普通片剂100mg，bid，或控释片200mgqd长期维持*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23AMI时美托洛尔的使用方法用药前如果病人心率不小于60bpm5静脉美托洛尔治疗急性心肌梗死的作用缩小梗死面积，挽救缺血心肌减少室颤等恶性心律失常和电、机械分离预防早期心脏破裂显著减少心肌氧耗，明显减轻胸痛症状抑制脂肪分解，减少血中游离脂肪酸浓度

静脉美托洛尔治疗急性心肌梗死的作用缩小梗死面积，挽救缺血心6治疗AMI时美托洛尔的治疗策略

急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的-受体阻断作用；

冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌；

12小时，75%；

18-24小时，几乎100%。室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内。治疗AMI时美托洛尔的治疗策略急性心梗时要争取在最短的7治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略

心肌梗死急性期治疗的时限性（最佳治疗时间窗）！

单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持有效浓度；治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略8治疗AMI时美托洛尔剂量的选择

要取得较为完全的受体阻断作用（即心率下降幅度达15%左右），血药浓度约需达到200-400nmol/l，美托洛尔的日用剂量为200毫克/天时，才可能达到取得完全疗效所需的血药浓度。

治疗AMI时美托洛尔剂量的选择9GöteborgMetoprololTrial

治疗方案起始剂量静注5mg+5mg+5mg美托洛尔或安慰剂，每隔2分钟静注15分钟后每6小时口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48小时随后3个月口服100mgbid美托洛尔或安慰剂HjarlmarsonAetal,Lancet,1981GöteborgMetoprololTrial10

GöteborgMetoprololTrial：基线情况年龄>60岁心电图具急性心梗征象心肌梗死病史心绞痛肺罗音高血压糖尿病利尿剂治疗N=1395哥德堡美托洛尔研究%安慰剂 美托洛尔 56 56 48 50 23 21 35 36 9 12 30 29不祥 不祥 19 19

GöteborgMetoprololTrial：基线11GöteborgMetoprololTrial：基线情况应用β受体阻滞剂有禁忌症应用β受体阻滞剂无禁忌症83%17%GöteborgMetoprololTrial：基线情况12GöteborgMetoprololTrial：静脉完成率剂量减少3%全剂量94%GöteborgMetoprololTrial：静脉完成13GöteborgMetoprololTrial静脉注射的安全性分析

安慰剂 美托洛尔

n=694 n=698

12 20 9 8 3 12不能耐受全部静注剂量接受1次注射后接受2次注射后GöteborgMetoprololTrial静脉注14GöteborgMetoprololTrial

口服药物的安全性分析心血管需β受体阻滞剂副作用其它，包括不愿和未知原因丢失数据血压<90mmHg心率<40beats/min心衰ll,lll度房室传导阻滞11751329184163667心绞痛高血压心律失常其它原因513428142150214222221231311311211安慰剂美托洛尔

撤药情况GöteborgMetoprololTrial

口服药物1540302010疼痛持续时间(小时)P<0.01≤12小时 >12小时P<0.01安慰剂美托洛尔GöteborgMetoprololTrial

美托洛尔减少胸痛持续时间40疼痛持续时间(小时)P<0.01≤12小时 >1216GöteborgMetoprololTrial

21≤12小时＞12小时P<0.01P<0.05美托洛尔缓解胸痛安慰剂美托洛尔注射镇痛剂次数GöteborgMetoprololTrial

21≤117GöteborgMetoprololTrialn=475n=461n=202n=222≤12小时>12小时15105HeatstableLDmaxjkat•l-1**ns安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心肌酶释放HerlitzJ.Thesis.1982GöteborgMetoprololTrialn=47518605040302010n=690 n=692安慰剂美托洛尔所有病人急性心梗数5435p=0.046美托洛尔减少再梗死率(4-90天)RydénLetal,NEnglJMed.1983GöteborgMetoprololTrial60n=690 n=692安慰剂所有病人急性心梗数5435p19GöteborgMetoprololTrialRydénLetal,NEnglJMed.198340302010数量17人41次6次6人安慰剂n=697美托洛尔n=698p<0.05p<0.001美托洛尔减少室颤GöteborgMetoprololTrialRydén20GöteborgMetoprololTrial80604020所有患者≤12小时>12小时HerlitzJetal,AmJCarutiol,1983p<0.05p<0.01ns利尿剂总剂量(mg)在最初4天急性心梗伴心衰的病人安慰剂美托洛尔GöteborgMetoprololTrial8060421GöteborgMetoprololTrialHerlitzJ.etal,AmJCardiol,198315105住院天数n=172 158 451 442 192 215 653 663P=0.01P＝NSP=0.036P＝NS≤4小时 ≤12小时 >12小时 所有病人安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心梗病人的住院天数GöteborgMetoprololTrialHerli22HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.120100806040200双盲期末P=0.017P=0.024P=0.0433 12 24累计死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(月)降低长期死亡率GöteborgMetoprololTrialHerlitzJ,etal.AmJCardio23在溶栓和介入时代-受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?在溶栓和介入时代-受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?24静注美托洛尔与口服美托洛尔

对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效051015202530死亡或者再梗塞非致命性再梗塞复发性胸痛静脉注射美托洛尔+口服β受体阻滞剂仅口服美托洛尔p=0.07p=0.07p=0.02RobertsRetalCirculation1991;83:422静注美托洛尔与口服美托洛尔

对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效25急性心梗溶栓后早期和晚期应用

-阻滞剂颅内出血发生率比较RobertsRetalCirculation1991;83:422颅内出血静脉注射β受体阻滞剂+口服β受体阻滞剂仅口服β受体阻滞剂TIMIII-B研究00,511,522,533,544,55P=0.03急性心梗溶栓后早期和晚期应用

-阻滞剂颅内出血发生率比较26急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析00,511,522,533,54使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI270510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体阻滞剂P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并发症发生率%

急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析0510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体280123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=14050123456789主要心血管事件%P=0.027Harj29冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用0510152025术前使用β受体阻滞剂n=643术前未使用β受体阻滞剂n=1032P<0.001%CK增加SharmaSKetalCirculation2000;102:147冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用0510152025术3000,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月随访时死亡率冠脉介入前应用-阻滞剂

具有心脏保护作用术前使用β受体阻滞剂术前未使用β受体阻滞剂00,511,522,5SharmaSKetalCi31美国50个州234769例AMI回顾性研究住院期间： CABG:8482例；PTCA:13997例一年死亡率统计(P<0.001)：使用BB治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6%冠脉血运重建术使用BB能明显降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947美国50个州234769例AMI回顾性研究住院期间： 32北美497个中心629877例CABG综合分析CABG病人： 接受BB治疗患者:343912例未接受BB治疗患者：285965例术后30天病死率统计(P<0.001)：使用BB治疗患者：2.8%未接受BB治疗患者：3.4%

老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同样受益JAMA,2002;287:2221-2227北美497个中心629877例CABG综合分析CABG病人33第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

一项多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模临床研究中国医学科学院阜外心血管病医院英国牛津大学临床试验中心

共同联合组织实施第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:S34第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月在全国陆续全面启动有1300余家医院正式参加此项研究已成功入选病人35600余名，月平均入选人数700余人，研究进展良好主试验预期持续5年(2000-2004)，预计入选急性心肌梗死4-5万人第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:Second35CCS-2:研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加 氯吡格雷）及早期-阻滞剂治疗急性 心肌梗死的临床疗效研究对象：发病24小时的已确诊或可疑的急性 心肌梗死病人（伴有束枝传导阻滞、 或ST或等异常）研究方法：设安慰剂对照的随机、双盲临床试验研究指标：治疗期间死亡率及再梗塞率等CCS-2:研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹36病人入选标准

（必须同时满足三项条件）确诊或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝传导阻滞、或ST段或）本次起病时间间隔24小时无明确的研究药物使用指征或禁忌症

入选前必须先获取知情同意病人入选标准

（必须同时满足三项条件）确诊或可疑的急性心肌梗37病人不宜入选的标准

（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况）发生不良反应可能性较大者，主要包括：既往对阿斯匹林等有严重过敏史有出血或既往有凝血系统疾患者严重低血压（即收缩压持续<100mmHg）严重心动过缓（即心率持续<60次/分）心源性休克病人不宜入选的标准

（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况38CCS-2：治疗方案入选第1天抗血小板药物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg

倍他乐克：静脉注射三支(5mg/支)，共15mg

口服4片普通剂型美托洛尔50mg/片共200mg

入选第2天抗血小板药物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片倍他乐克：口服4片普通剂型美托洛尔，共200mg

第3天至28天

阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控释美托洛尔各一片CCS-2：治疗方案入选第1天39

研究数据的中期分析结果CCS-2/COMMIT研究数据的中期分析结果CCS-2/COMMIT40CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

治疗组安慰剂组

接受首剂注射率98.6% 98.7%三支注射完成率90.2% 96.2%口服片剂完成率86.4% 91.8%CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

41未完成三支静脉注射的原因对比

倍他乐克组 安慰剂组血压下降 3.7% 1.5%心率下降 3.4% 0.8%BP+HR下降 1.2% 0.2%其他心脏原因 1.2% 0.6%呼吸系统原因 0.1% 0.1%

未完成三支静脉注射的原因对比 倍他乐克组 安慰剂组42提前停用口服美托洛尔的原因对比

美托洛尔组 安慰剂组血压下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%BP+HR下降 0.7% 0.1%其他心脏原因 4.2% 3.5%呼吸系统原因 0.5% 0.1%

提前停用口服美托洛尔的原因对比 美托洛尔组 安慰43CCS-2：可能的副作用发生率

（美托洛尔）

治疗组安慰剂组

持续性低血压 9.7% 5.1%持续性心动过缓6.8%2.6%

III°AVB0.85%0.84%II°IIAVB0.18% 0.15%

低血压和心动过缓也为-受体阻滞剂的预期作用CCS-2：可能的副作用发生率

（美托洛44早期-阻滞剂治疗急性心梗后

严重低血压的发生危险

（ISIS-1临床试验的数据）

严重低血压发生者的病死率

氨酰心安 对照组 （n=315) (n=212) 135 122 (42%) (58%)P<0.02

对照组的死亡危险显著高于治疗组早期-阻滞剂治疗急性心梗后

严重低血压的发生危险

（ISI45中外口服倍他乐克治疗

急性心肌梗死研究耐受性的对比

研究期间口服药提前终止率（%）

研究名称 倍他乐克组 安慰剂组

(%)(%)

MIAMI15.3 13.8CCS-2

13.6 8.0

两项研究所用的剂量均为200毫克，但CCS-2为控释片，而MIAMI为普通片中外口服倍他乐克治疗

急性心肌梗死研究耐受性的对比研究期46目前积累的数据显示，CCS-2的治疗方案切实可行、安全可靠；中国人对静脉及口服美托洛尔的耐受性与西方人群进行的同类研究相比并无任何差异。目前积累的数据显示，CCS-2的治疗方案47-受体阻滞剂治疗ACS指征急性心肌梗死后24小时内，只要无BB禁忌症，不论是否溶栓或直接PTCA均应使用非ST段抬高的心肌梗死、不稳定性心绞痛使用原则：迅速、全面、持续阻滞-受体阻滞剂治疗ACS指征急性心肌梗死后24小时内，只要无48受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭

西安交通大学第一医院心内科袁祖贻受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭

西安交通大学第一医院心内49

心衰治疗决策的演变

50年代～80年代——纠正血液动力学异常

“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的

“心衰常规治疗”

50～60年代洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率利尿剂：大大改善水肿

60～70年代血管扩张剂：降低后负荷→阻断心衰的正反馈机制→CO↑降低前负荷→减轻肺淤血

70～80年代cAMP依赖性正性肌力药—β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂

心衰治疗决策的演变50大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明:正性肌力药和单纯的血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应长期治疗却增加死亡率和病残率；猝死亦增加□

提示：血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性□对以血液动力学为治疗终点提出了质疑

大量有对照的、随机双盲临床试验的结果却表明:51神经内分泌拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等

治疗早期：对血流动力学的改变不明显，甚至恶化；

长期应用：却能逆转心肌重塑；改善心肌的生物学功能；左室射血分数增加；临床情况改善；提高生活质量并能成功地降低心衰的死亡率和病残率地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用，亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）神经内分泌拮抗剂52神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键神经内分泌细胞因子系统的激活与53心衰治疗决策的演变90年代～2004----修复衰竭心肌的生物学性质

阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环——治疗的关键心衰治疗概念的根本性转变：

从短期的、血液动力学/药理学措施转变为长期的、修复性策略、目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质心衰治疗决策的演变90年代～2004----修复衰竭心肌的54

传统的心衰常规治疗

-----强心、利尿、扩血管已被以

神经内分泌拮抗剂为主的新的“常规治疗”或“标准治疗”所取代：

ACE抑制剂、受体阻滞剂、醛固酮抑制剂、利尿剂、有时加用地高辛传统的心衰常规治疗55

已列为标准治疗

或常规治疗的药物 1.利尿剂2.ACE抑制剂3.受体阻滞剂 4.醛固酮抑制剂5.地高辛

1-4联合应用，或1-5联合应用已列为标准治疗

或常规治疗的药物 1.利尿剂56

利尿剂（醛固酮抑制剂）

有液体滁留的全部心衰患者

ACE抑制剂

全部心衰患者，除非有禁忌征

受体阻滞剂

无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌征地高辛

为缓解症状时加用

利尿剂（醛固酮抑制剂）57β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗β受体阻滞剂治疗心力衰竭－从禁忌症到常规治疗58b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(>3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗59美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较4035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#美托洛尔* P<0.0540左心室标准治疗基线 第一天 第一60b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：修复性策略---改变衰竭心脏的生 物学性质。b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部61人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体

b1、b2

和a1正常人体左或右室，b1与b2受体之比为：

70~80/20~30%衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占 35~40%，a1受体上调，因而最后：

衰竭心脏b1:b2:a1受体之比约为2:1:1

人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体62慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤

慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害63非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加．使心输出量显著减少，耐受性较差。选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留，因而耐受性较好。有三类β受体阻滞剂非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制有三类β受64非选择性b、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛尔。卡维地洛b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约2~3倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量时，易有体位性低血压。布辛洛尔是一完全的非选择性b受体阻滞剂，b1/b2约1.4:1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。非选择性b、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛尔。卡维地洛b65n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)β阻滞剂治疗心力衰荟萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)n=10135，22个随机对照试验β阻滞剂治疗心力衰荟萃分析66

NYHA分级与死亡形式死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF心力衰竭26%NYHA分级与死亡形式死亡率NYHAII其他24%心67亚组分析表明：不论病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿病；基础EF值高或低者均能获益亚组分析表明：68防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状抗心律失常作用：b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物β阻滞剂治疗心衰的有利作用防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用b阻滞剂4~169临床试验结果分析轻、中度心力衰竭

安慰剂组 平均 总死亡率 年死亡率 射血分数 下降MERIT-HF 11.0% 0.28 34%(P=0.006)(n=3991)CIBISII 13.3% 0.28 34%(P<0.0004)(n=2647)US卡维地洛 10.0% <35% 65%(P=0.0001)(n=1094)临床试验结果分析轻、中度心力衰竭 安慰剂组 平均 总死亡率70“USCarvedilol”各组成试验的主要终点

试验例数主要终点主要结果*轻度心力衰竭366心力衰竭进展显著降低（p=0.008）MOCHA345运动耐力无显著差别PRECISE278运动耐力无显著差别重度心力衰竭105生活质量无显著差别*与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率“USCarvedilol”各组成试验的主要终点试验例71

安慰剂组 平均 总死亡率 猝死率 治疗1年减少 年死亡率 LVEF 降低 降低 1例死亡需治 疗的病人数COPERNICUS 19.7% 19.8% 35% 15(N=2289) (P=0.0014)MERIT-HF亚组 19.1% 19% 39% 45% 13(n=795) (P=0.0086) (P=0.024)CIBIS亚组 16.7% 20% 31%(n=752)临床试验结果分析重度心力衰竭 安慰剂组 平均 总死亡率 猝死率 治疗1年减少临床试验结果72b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：治疗≥3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗4~12月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状趋向正常)选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应(Classeffect)

临床试验结果分析b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力临床试验结果73

COMET试验n=3029卡维地洛组1511美托洛尔组1518卡维地洛目标剂量:25mg一日二次酒石酸美托洛尔平片目标剂量:50mg一日二次NYHAⅡ—Ⅲ级平均LVEF0.26平均年龄62岁结果：一级终点:总死亡率:卡组34%美组40%

OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017总死亡率和总住院率的复合终点 卡组74%美组76%二组无差异P=0.12副作用发生率和撤药率二组无差别结论认为:卡维地洛对生存率的有利作用优于美托洛尔可能是由于药理学效应的差别COMET试验n=3029卡维地洛组151174

COMET

评论

美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β1阻滞作用？

心率是判断β1阻滞的公认的指标:COMET:

卡维地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛尔平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:

酒石酸美托洛尔平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:

琥珀酸美托洛尔控释片200mg/日心率↓14次/分COMET评论

美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的β175

COMET评论

β1阻滞的持续时间不同卡维地洛的半衰期7-10小时酒石酸美托洛尔普通片半衰期3-7小时琥珀酸美托洛尔控释片半衰期11-16小时美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的β1阻滞作用在服药的头2～4小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛COMET评论

β1阻滞的持续时间不同76

COMET评论剂量与临床试验死亡率:MERIT-HF:美托洛尔死亡率↓34%CIBISII:比索洛尔死亡率↓34%COPERNICUS:卡维地洛死亡率↓35%各治疗组的年死亡率：MERIT-HF:美托洛尔组年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛尔组年死亡率8.8%COMET:卡维地洛组年死亡率8.3%COMET:美托洛尔组年死亡率10%安慰剂组的年死亡率:MERIT-HF:安慰剂组年死亡率11%提示:COMET试验中,美托洛尔平片剂量不足COMET评论剂量与临床试验死亡率77

COMET评论

卡维地洛是否有β1-阻滞以外的作用?阻滞β2受体究竟对心衰有利还是有弊，实验研究的结果很不一致临床试验:β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β1/β2/α1阻滞剂卡维地洛同样有效明确了β1-阻滞是主要的治疗效应布新洛尔(与卡维地洛属同一类的非选择性β1,β2/α1阻滞剂)治疗心衰的BEST试验是失败的不能证明非选择性β-阻滞剂优于β1选择性制剂V-HeFTⅠ试验:α阻滞剂哌唑嗪死亡率与安慰剂组相似COMET评论

卡维78

COMET评论

卡维地洛的抗氧化作用?迄今为止，抗氧化剂的临床试验都是失败的HOPE试验延长随访2年的报告:VitE组的结果甚至较安慰剂组更为恶化没有大型临床试验的结果支持α1阻滞或抗氧化作用对心衰有利COMET评论

卡维地洛的抗氧化作用?79

COMET结论

应用临床试验证实有效剂量的卡维地洛25mgbid优于应用低于以往临床试验剂量的酒石酸美托洛尔平片50mgbid

是剂量的差别:不说明卡维地洛这一药物优于另一药物美托洛尔没有任何证据表明是由于β1阻滞以外的药理学效应的差别临床上,应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰时,至少应该应用和MDC试验相等的剂量:50mg一日三次.COMET结论

应用临床试验证80结论β1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路阻滞β1受体是β阻滞剂的一类效应选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β/

阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡的危险性方面，均同样有效结论β1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路81选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β/阻滞剂卡维地洛均可用于治疗心力衰竭目前的重点：将循证医学的结论应用于临床实践，将β阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人选择何种β阻滞剂是次要的现阶段：选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β/阻滞剂卡维82β阻滞剂在心衰的应用所有慢性收缩性心衰，NYHAII、III级患者，LVEF<35~40%，病情稳定者，均必需应用β阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受应告知病人：症状改善常在治疗2~3月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展副作用常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药β阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患者，包括难治性心衰需静脉给药者NYHAIV级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用应在ACE抑制剂和利尿剂基础上加用β阻滞剂、地高辛亦可应用β阻滞剂在心衰的应用所有慢性收缩性心衰，NYHAII、II83β受体阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病心动过缓(心率<60次/分)II度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用β受体阻滞剂的禁忌症支气管痉挛性疾病84β阻滞剂的起始和维持治疗起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重恒定(干体重),利尿剂已维持在最合适剂量。β阻滞剂必须从极小剂量开始(美托洛尔12.5mg/日、比索洛尔1.25mg/日、卡维地洛3.125mg一日二次）每2~4周剂量加倍达最大耐受量或目标剂量后长期维持不按照病人临床症状的改善来确定剂量最大耐受量或目标剂量-即达到β受体有效阻滞的剂量:清醒静息心率≈60次/分不宜＜55次/分勿超过临床试验所用的最大剂量β阻滞剂的起始和维持治疗起始治疗前病人已无明显液体潴留，体重85β受体阻滞剂的起始剂量和靶剂量

起始剂量(mg)靶剂量(mg.day-1)Bisoprolol 1.25 10(CIBISII)Metoprololtartrate 5 150(MDC)MetoprololsuccinateCR 12.5/25 200(MERIT-HF)Carvedilol 3.125 50(U.S.Study,COPERNICUS)β受体阻滞剂的起始剂量和靶剂量 86β受体阻滞剂应用时的监测低血压：特别是有a阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24~48小时内发生。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与β阻滞剂在每日不同时间应用。一般不将利尿剂减量。液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗3~5天体重增加，如不处理，1~2周后常致心衰恶化。应告知病人每日秤体重，如有增加，立即加大利尿剂用量。心动过缓和房室阻滞：和β阻滞剂剂量大小成正比。如：心率<55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将β阻滞剂减量β受体阻滞剂应用时的监测低血压：87β受体阻滞剂应用时的监测应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化如在β受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重:首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量，以达到临床稳定如病情恶化需静脉用药时:可将β受体阻滞剂暂时减量或停用但应尽量避免停用，以免产生反跳减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完病情稳定后再加量或继续应用如需静脉应用正性肌力药时:磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂为合适因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。β受体阻滞剂应用时的监测应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化88心力衰竭病人治疗流程图有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征利尿剂

ACE抑制剂(NYHAI、II、III、IV级)b-阻滞剂(主要为NYHAII、III级)(滴定至病情控制后长期维持)(即肺部罗音消失、水肿消退、体重恒定)地高辛(NYHAII、III、IV级)(用以控制症状)确定慢性收缩性心力衰竭的诊断(左室心腔增大，LVEF≤40%)去除或缓解基本病因和诱因(瓣膜性心脏病对手术治疗作出评定)(冠心病心绞痛或有存活心肌对血运重建作出评定)判断液体潴留情况心有液体潴留的症状和体征无液体潴留的症状和体征利尿剂8921世纪，心力衰竭发病率将继续上升过去十年中，临床试验心衰死亡率降低46%根据循证医学，更好地应用于临床实践21世纪，心力衰竭发病率将继续上升90b-阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血*慢性收缩性心力衰竭*高血压*心律失常-----室上性、室性*肥厚性心肌病*洋地黄中毒（快速型）*主动脉夹层二尖瓣脱垂QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤TetralogyFallotb-阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血*91

重要地位严重不足

？！重要地位严重不足？！92-受体阻滞剂临床使用的误区？不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？

种族差异，还是个体差异？使用剂量是否充分？如何看待用药后的血压、心率变化？是否与药物剂量呈线性相关？如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？

-受体阻滞剂临床使用的误区？不同疾病治疗策略是否相同（A93THANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSTHANKSENDTHANKSTHANKSTHANKSEND94

西安交通大学第一医院心内科袁祖贻

-受体阻滞剂在冠心病中的应用

西安95提纲

-受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

-受体阻滞剂在心梗后二级预防中的应用

-受体阻滞剂在稳定、不稳定性心绞痛中的应用提纲-受体阻滞剂在急性心肌梗死中的应用96

-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

-GöteborgMetoprololTrial

-

CCS-2/COMMIT

-

在溶栓、PTCA、Stent背景下的意义

-阻滞剂在急性心肌梗死中的应用

97

How?急性心梗时-阻滞剂的具体应用Why？急性心梗时-阻滞剂的使用策略

What?临床研究证据How?急性心梗时-阻滞剂的具体应用98AMI时美托洛尔的使用方法用药前如果病人心率不小于60bpm，收缩压不低于100mmHg，PR间期不超过240ms，应尽早用药每2分钟缓慢推注1支5mg美托洛尔，期间观察3-5分钟，如果心率不低于50bpm，收缩压不低于90mmHg，继续静注第二支、第三支，总量15mg

静推完成15分钟后，如果病人血压在90mmHg以上，心率在50bpm以上，即开始给口服普通片剂美托洛尔，50mg/片，q6h，总量200mg，用2天；从第3天普通片剂100mg，bid，或控释片200mgqd长期维持*EvertsBetalEurJClinPharmacol1997;53:23AMI时美托洛尔的使用方法用药前如果病人心率不小于60bpm99静脉美托洛尔治疗急性心肌梗死的作用缩小梗死面积，挽救缺血心肌减少室颤等恶性心律失常和电、机械分离预防早期心脏破裂显著减少心肌氧耗，明显减轻胸痛症状抑制脂肪分解，减少血中游离脂肪酸浓度

静脉美托洛尔治疗急性心肌梗死的作用缩小梗死面积，挽救缺血心100治疗AMI时美托洛尔的治疗策略

急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的-受体阻断作用；

冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌；

12小时，75%；

18-24小时，几乎100%。室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内。治疗AMI时美托洛尔的治疗策略急性心梗时要争取在最短的101治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略

心肌梗死急性期治疗的时限性（最佳治疗时间窗）！

单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持有效浓度；治疗AMI时的美托洛尔的治疗策略102治疗AMI时美托洛尔剂量的选择

要取得较为完全的受体阻断作用（即心率下降幅度达15%左右），血药浓度约需达到200-400nmol/l，美托洛尔的日用剂量为200毫克/天时，才可能达到取得完全疗效所需的血药浓度。

治疗AMI时美托洛尔剂量的选择103GöteborgMetoprololTrial

治疗方案起始剂量静注5mg+5mg+5mg美托洛尔或安慰剂，每隔2分钟静注15分钟后每6小时口服50mg美托洛尔或安慰剂，总量200mg，共48小时随后3个月口服100mgbid美托洛尔或安慰剂HjarlmarsonAetal,Lancet,1981GöteborgMetoprololTrial104

GöteborgMetoprololTrial：基线情况年龄>60岁心电图具急性心梗征象心肌梗死病史心绞痛肺罗音高血压糖尿病利尿剂治疗N=1395哥德堡美托洛尔研究%安慰剂 美托洛尔 56 56 48 50 23 21 35 36 9 12 30 29不祥 不祥 19 19

GöteborgMetoprololTrial：基线105GöteborgMetoprololTrial：基线情况应用β受体阻滞剂有禁忌症应用β受体阻滞剂无禁忌症83%17%GöteborgMetoprololTrial：基线情况106GöteborgMetoprololTrial：静脉完成率剂量减少3%全剂量94%GöteborgMetoprololTrial：静脉完成107GöteborgMetoprololTrial静脉注射的安全性分析

安慰剂 美托洛尔

n=694 n=698

12 20 9 8 3 12不能耐受全部静注剂量接受1次注射后接受2次注射后GöteborgMetoprololTrial静脉注108GöteborgMetoprololTrial

口服药物的安全性分析心血管需β受体阻滞剂副作用其它，包括不愿和未知原因丢失数据血压<90mmHg心率<40beats/min心衰ll,lll度房室传导阻滞11751329184163667心绞痛高血压心律失常其它原因513428142150214222221231311311211安慰剂美托洛尔

撤药情况GöteborgMetoprololTrial

口服药物10940302010疼痛持续时间(小时)P<0.01≤12小时 >12小时P<0.01安慰剂美托洛尔GöteborgMetoprololTrial

美托洛尔减少胸痛持续时间40疼痛持续时间(小时)P<0.01≤12小时 >12110GöteborgMetoprololTrial

21≤12小时＞12小时P<0.01P<0.05美托洛尔缓解胸痛安慰剂美托洛尔注射镇痛剂次数GöteborgMetoprololTrial

21≤1111GöteborgMetoprololTrialn=475n=461n=202n=222≤12小时>12小时15105HeatstableLDmaxjkat•l-1**ns安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心肌酶释放HerlitzJ.Thesis.1982GöteborgMetoprololTrialn=475112605040302010n=690 n=692安慰剂美托洛尔所有病人急性心梗数5435p=0.046美托洛尔减少再梗死率(4-90天)RydénLetal,NEnglJMed.1983GöteborgMetoprololTrial60n=690 n=692安慰剂所有病人急性心梗数5435p113GöteborgMetoprololTrialRydénLetal,NEnglJMed.198340302010数量17人41次6次6人安慰剂n=697美托洛尔n=698p<0.05p<0.001美托洛尔减少室颤GöteborgMetoprololTrialRydén114GöteborgMetoprololTrial80604020所有患者≤12小时>12小时HerlitzJetal,AmJCarutiol,1983p<0.05p<0.01ns利尿剂总剂量(mg)在最初4天急性心梗伴心衰的病人安慰剂美托洛尔GöteborgMetoprololTrial80604115GöteborgMetoprololTrialHerlitzJ.etal,AmJCardiol,198315105住院天数n=172 158 451 442 192 215 653 663P=0.01P＝NSP=0.036P＝NS≤4小时 ≤12小时 >12小时 所有病人安慰剂美托洛尔美托洛尔减少心梗病人的住院天数GöteborgMetoprololTrialHerli116HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.120100806040200双盲期末P=0.017P=0.024P=0.0433 12 24累计死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(月)降低长期死亡率GöteborgMetoprololTrialHerlitzJ,etal.AmJCardio117在溶栓和介入时代-受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?在溶栓和介入时代-受体阻滞剂是否仍能用于治疗急性心梗?118静注美托洛尔与口服美托洛尔

对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效051015202530死亡或者再梗塞非致命性再梗塞复发性胸痛静脉注射美托洛尔+口服β受体阻滞剂仅口服美托洛尔p=0.07p=0.07p=0.02RobertsRetalCirculation1991;83:422静注美托洛尔与口服美托洛尔

对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效119急性心梗溶栓后早期和晚期应用

-阻滞剂颅内出血发生率比较RobertsRetalCirculation1991;83:422颅内出血静脉注射β受体阻滞剂+口服β受体阻滞剂仅口服β受体阻滞剂TIMIII-B研究00,511,522,533,544,55P=0.03急性心梗溶栓后早期和晚期应用

-阻滞剂颅内出血发生率比较120急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析00,511,522,533,54使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=1405住院期间死亡率%P=0.0035HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI1210510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体阻滞剂P<0.0001HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655并发症发生率%

急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析0510152025303540使用β受体阻滞剂未使用β受体1220123456789主要心血管事件%P=0.027HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂

PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析使用β受体阻滞剂n=1132未使用β受体阻滞剂n=14050123456789主要心血管事件%P=0.027Harj123冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用0510152025术前使用β受体阻滞剂n=643术前未使用β受体阻滞剂n=1032P<0.001%CK增加SharmaSKetalCirculation2000;102:147冠脉介入前应用-阻滞剂的心肌保护作用0510152025术12400,511,522,5SharmaSKetalCirculation2000;102:147P=0.04%15月随访时死亡率冠脉介入前应用-阻滞剂

具有心脏保护作用术前使用β受体阻滞剂术前未使用β受体阻滞剂00,511,522,5SharmaSKetalCi125美国50个州234769例AMI回顾性研究住院期间： CABG:8482例；PTCA:13997例一年死亡率统计(P<0.001)：使用BB治疗患者：12.3%未接受BB治疗患者：23.6%冠脉血运重建术使用BB能明显降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947美国50个州234769例AMI回顾性研究住院期间： 126北美497个中心629877例CABG综合分析CABG病人： 接受BB治疗患者:343912例未接受BB治疗患者：285965例术后30天病死率统计(P<0.001)：使用BB治疗患者：2.8%未接受BB治疗患者：3.4%

老年/女性/慢阻肺/糖尿病/和中度CHF者均同样受益JAMA,2002;287:2221-2227北美497个中心629877例CABG综合分析CABG病人127第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

一项多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模临床研究中国医学科学院阜外心血管病医院英国牛津大学临床试验中心

共同联合组织实施第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:S128第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月在全国陆续全面启动有1300余家医院正式参加此项研究已成功入选病人35600余名，月平均入选人数700余人，研究进展良好主试验预期持续5年(2000-2004)，预计入选急性心肌梗死4-5万人第二项中国急性心肌梗死临床研究

（CCS-2:Second129CCS-2:研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加 氯吡格雷）及早期-阻滞剂治疗急性 心肌梗死的临床疗效研究对象：发病24小时的已确诊或可疑的急性 心肌梗死病人（伴有束枝传导阻滞、 或ST或等异常）研究方法：设安慰剂对照的随机、双盲临床试验研究指标：治疗期间死亡率及再梗塞率等CCS-2:研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹130病人入选标准

（必须同时满足三项条件）确诊或可疑的急性心肌梗死（伴有束枝传导阻滞、或ST段或）本次起病时间间隔24小时无明确的研究药物使用指征或禁忌症

入选前必须先获取知情同意病人入选标准

（必须同时满足三项条件）确诊或可疑的急性心肌梗131病人不宜入选的标准

（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况）发生不良反应可能性较大者，主要包括：既往对阿斯匹林等有严重过敏史有出血或既往有凝血系统疾患者严重低血压（即收缩压持续<100mmHg）严重心动过缓（即心率持续<60次/分）心源性休克病人不宜入选的标准

（具体由主管医生掌握，主要包括两大类情况132CCS-2：治疗方案入选第1天抗血小板药物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg

倍他乐克：静脉注射三支(5mg/支)，共15mg

口服4片普通剂型美托洛尔50mg/片共200mg

入选第2天抗血小板药物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片倍他乐克：口服4片普通剂型美托洛尔，共200mg

第3天至28天

阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控释美托洛尔各一片CCS-2：治疗方案入选第1天133

研究数据的中期分析结果CCS-2/COMMIT研究数据的中期分析结果CCS-2/COMMIT134CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

治疗组安慰剂组

接受首剂注射率98.6% 98.7%三支注射完成率90.2% 96.2%口服片剂完成率86.4% 91.8%CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

135未完成三支静脉注射的原因对比

倍他乐克组 安慰剂组血压下降 3.7% 1.5%心率下降 3.4% 0.8%BP+HR下降 1.2% 0.2%其他心脏原因 1.2% 0.6%呼吸系统原因 0.1% 0.1%

未完成三支静脉注射的原因对比 倍他乐克组 安慰剂组136提前停用口服美托洛尔的原因对比

美托洛尔组 安慰剂组血压下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%BP+HR下降 0.7% 0.1%其他心脏原因 4.2% 3.5%呼吸系统原因 0.5% 0.1%

提前停用口服美托洛尔的原因对比 美托洛尔组 安慰137CCS-2：可能的副作用发生率

（美托洛尔）

治疗组安慰剂组

持续性低血压 9.7%