从WHO及其他国家抗菌药物管理谈我国抗菌药物管理的差距

从WHO及其他国家抗菌药物管理谈我国抗菌药物管理的差距新桥医院张恩娟2011.8.26目录抗菌药物研发与细菌耐药WHO对抗菌药物的管理世界部分国家对抗菌药物的管理我国抗菌药物管理及现状抗菌药物的研发及细菌耐药概况1929年发现青霉素1940年青霉素用于临床……目前已发现或发明的抗菌药物有10000--20000种(包括半合成和全合成），其中有150--200种用于临床（中国）近年来抗菌药物的研发速度远远不如其他类药物与细菌对抗菌药物迅速产生的耐药性相对应的，是研究开发一种新抗菌药物时间的漫长。开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间，通常花费5-10亿美元。一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗菌药物的研制速度远远赶不上耐药菌的繁殖速度后抗生素时代已经来临？!全世界每年死于细菌感染性疾病的人数

50-60年代：７００万

1999年：２０００万美国1982年至1992年间死于感染性疾病的人数上升了40％，呼吸道感染的死亡率增加20%，死于败血症的人数上升了83％主要原因是抗感染药物耐药菌感染所致WHO对抗菌药物的管理在20世纪90年代，WHO首次提出：

细菌对抗菌药物的耐药问题已经是全球性问题1992-1998年实施了淋病萘瑟计划，监测目标是淋病萘瑟对青霉素、喹诺酮类、第三代头孢菌素头孢噻肟等的耐药情况

1998年WHO对西太平洋地区16个国家的监测发现，对青霉素的耐药率非常严重，其中耐药率最高的是韩国（89.6%）；其次是菲律宾（82%）；越南为76.6%；蒙古为70%；中国为60%左右；新加坡为59%WHO对抗菌药物的管理1998年世界卫生大会敦促各成员国：采取措施鼓励正确使用价格合适的抗菌药物；禁止无执业医务人员的处方自行使用抗菌药物；改进行为规范以阻止感染的传播，进而阻断耐药菌的扩散；加强立法，禁止假冒伪劣抗菌药物的生产、销售和流通，禁止在非正规市场上销售抗菌药物；减少在食用动物中使用抗菌药物；鼓励各国建立有效的体系以检测耐药菌、监测抗菌药物的使用量与使用模式，并评估控制措施对它们的影响。

WHO对抗菌药物的管理2003年12月、2004年3月国际粮农组织（FAO）/WHO/国际动物健康组织（OIE），共同在瑞士日内瓦、挪威奥斯陆召开了两次人类医学领域以外抗生素使用和耐药性研讨会2005年2月15日-18日,WHO在澳大利亚堪培拉召开了为保护抗生素---这一人类健康资源、按重要级别起草抗生素目录的国际专家会议

会议起草并发布了对人类《极为重要的抗生素》、《高度重要的抗生素》、《重要的抗生素》三个目录2007年在世界卫生组织的报告中把细菌耐药列为威胁人类安全的公共卫生问题之一WHO《遏制抗微生物药物耐药性的全球战略》

面对这一挑战，提供了一个延缓耐药菌的出现和减少耐药菌扩散的干预框架，主要措施有：

减少疾病所带来的负担和感染的传播；完善获取合格抗菌药物的途径；改善抗菌药物的使用；加强卫生系统及其监控能力；加强规章制度和立法；鼓励开发合适的新药和疫苗。

这项战略以人为本，干预对象是与耐药性问题有关并需要参与解决这一问题的人群：包括医师、药剂师、兽医、消费者以及医院、公共卫生、农业、专业社团和制药产业等的决策者们

改善抗菌药物的使用是遏制耐药性行动的关键

WHO总干事陈冯富珍卫生部副部长马晓伟首届合合理用用药大大会在在北京京举行行4月7日是世世界卫卫生日日，今今年世世界卫卫生日日的主主题是是“抵抵御耐耐药性性――今天不不采取取行动动，明明天就就无药药可用用”。。当天天，中中国卫卫生部部与世世界卫卫生组组织在在北京京联合合主办办了首届合合理用用药会会议暨暨2011年世界界卫生生日主主题活活动启启动仪仪式。。围绕今今年世世界卫卫生日日主题题，世世界卫卫生组组织制制定并并在各各成员员国推推广实实施抵抵御细细菌耐耐药的的六项项政策策，提提高公公众对对细菌菌耐药药的认认识和和关注注，倡倡导公公众合合理使使用抗抗菌药药物，，积极极应对对细菌菌耐药药给人人类健健康带带来的的威胁胁。在启启动动仪仪式式上上，，中中国国卫卫生生部部合合理理用用药药专专家家委委员员会会也也发发出出倡倡议议，，倡议议医医师师、、药药师师、、护护师师药药品品生生产产商商和和销销售售商商等等专专业业人人士士以以及及广广大大民民众众，，切切实实减减少少抗抗菌菌药药物物的的不不合合理理使使用用，，使使合合理理使使用用抗抗菌菌药药物物成成为为全全社社会会的的广广泛泛共共识识。。国外外部部分分国国家家对对抗抗菌菌药药物物的的管管理理美国国1996年,美国国FDA兽药药中中心心、、农农业业部部和和疾疾病病控控制制预预防防中中心心合合作作建建立立了了国家家抗抗菌菌药药物物监监测测系系统统,该系系统统重重点点监监测测人人和和动动物物肠肠道道菌菌对对17种抗抗菌菌药药的的易易感感性性,其职职责责包包括括:尽早早发发现现人人和和动动物物的的耐耐药药菌菌;及时时向向医医生生和和兽兽医医提提供供这这方方面面的的资资料料;通过过强强调调慎慎重重用用药药,以延延长长上上市市药药品品的的生生命命周周期期。。为了了减减少少滥滥用用抗抗生生素素,美国国疾疾病病管管理理中中心心从从1997年秋出出台台了了抗生生素素使使用用指指南南等一一系系列列规规范范文文件件,对医医生生使使用用抗抗生生素素进进行行详详细细指指导导。。1999年,FDA和美美国国疾疾病病控控制制中中心心联联合合发发起起了了一一场场声声势势浩浩大大的的“遏遏制制抗抗菌菌药药物物滥滥用用””的的运运动动,要求求在在抗抗菌菌药药物物说说明明书书上上以以明明确确语语言言提提示示医医生生,在真真正正需需要要时时才才能能开开抗抗菌菌药药物物处处方方,同时时向向全全国国各各地地的的就就诊诊病病人人发发放放手手册册,宣传传普普及及抗抗菌菌药药物物知知识识。。2000年9月19日美国国食食品品药药品品监监督督管管理理局局,（FDA）发发表表了了修修订订人人全全身身用用抗抗生生素素类类药药品品标标签签说说明明书书的的草草案案。。在在此此后后近近13个月月的的时时间间里里,美国国FDA认真真考考虑虑了了来来自自各各方方面面的的意意见见和和建建议议,采纳纳了了其其中中的的部部分分建建议议,有些些意意见见未未予予以以考考虑虑，，2002年10月4日,美国国FDA对联联邦邦法法21卷（（食食品品与与药药品品法法））的的第第201条关关于于药药品品标标签签说说明明书书进进行行了了修修订订,增加加了了有有关关细细菌菌耐耐药药性性方方面面的的内内容容。。该该规规定定作作为为修修订订后后的的最最终终版版本本,将在在公公布布之之日日的的365日后后生生效效（（编编者者注注:即2003年10月4日），，新新规规定定适适用用于于所所有有人人全全身身用用治治疗疗细细菌菌感感染染的的药药物物,除了了抗抗分分支支杆杆菌菌的的抗抗生生素素外外,说明明书书增增加加了了以以下下内内容容:(1)在说说明明书书的的开开头头部部分分,药物物名名称称下下必必须须注注明明：：为减减少少细细菌菌耐耐药药性性的的产产生生和和保保持持（插插入入抗抗菌菌药药物物,例如如阿阿奇奇霉霉素素））和和其他他抗抗菌菌药药物物的的有有效效性性（插插入入抗抗菌菌药药物物名名称称，，例例如如阿阿奇奇霉霉素素)仅用用于于治治疗疗或或预预防防经经证证明明或或者者被被高高度度怀怀疑疑的的细细菌菌引引起起的的感感染染。。(2)在‘‘适适应应症症和和用用法法用用量量’’项项下下,为减减少少细细菌菌耐耐药药性性的的发发展展和和保保持持(插入抗菌菌药物名名称,例如阿奇奇霉素））和其他他抗菌药药物的有有效性,(插入抗菌菌药物名名称,例如阿奇奇霉素））仅用于治治疗或预预防经证证明或者者被高度度怀疑的的敏感细细菌引起起的感染染。在获得得细菌培培养和药药敏试验验结果后后,应当考虑虑选择或或更正治治疗用的的抗生素素。当缺缺少这些些资料时时,当地的流流行病学学资料和和药物敏敏感谱型型可用于于经验治治疗的抗抗生素选选择。(3)在‘注意事项项’部分的‘‘概要’项下说说明书应应注明:处方(插入抗菌菌药物名名称,例如阿奇奇霉)在用于未未经证明明和未知知病原菌菌感染的的治疗和和预防时时,对患者未未必有益益,仅仅会增增加耐药药菌株出出现的危危险性(4)在‘注意意事项’’部分的的‘患者信息息’项下,必须告知知患者抗抗生素包包括：插插入抗菌菌药物名名称，（（例如阿阿奇霉素素)应当仅用用于治疗疗细菌性性感染，不能治疗疗病毒感感染（如普通通感冒)。当给患患者开具具抗生素素(插入抗菌菌药物名名称,例如阿奇奇霉素)以治菌感感染时,应该让患者者知道即即使在疗疗程的早早期感到到有所好好转,药物治疗疗还应当当严格按按照要求求进行。漏服药药物或者者中断疗疗程可能能会导致致降低直直接疗效效；增加加细菌产产生耐药药性的可可能性并并且导致致将来可可能不被被(插入抗菌菌药物名名称,例如阿奇奇霉素)或其菌药药物所治治疗。美国抗击击病原菌菌对抗生生素耐药药有两个个目标:第一是：：维持现有有药品和和新药的的有效性性,即保持现现有抗生生素和新新开发抗抗生素的的疗效不不减弱、、不消失失。第二是：鼓励开发新的的抗微生物药药物,简化、加速新新的抗微生素素药物的审批批。美国FDA抗微生物药耐耐药工作组1999年,在美国卫生和和人类服务部部HHS的牵头下,由10个部门组成了了一个处理耐耐药性问题的的工作组(FDATaskForceonAntimicrobialResistance,TFAR),由美国FDA疾病控制中心心CDC、FDA和国立卫生研研究院(NIH)共同主持。该该工作组认为为,美国FDA有责任并有潜潜力从以下4个主要方面改改进公共卫生生工作:迅速而有效地地应对来自耐耐药的威胁;简化并鼓励开开发及妥善使使用有助于解解决问题的产产品;帮助改进消费费者和卫生工工作者使用的的有关耐药性性发展态势和和妥当使用抗抗微生物的原原则等信息资资料的质量,以便产品安全全有效地使用用并延长产品品的寿命;重视并协调FDA解决耐药性问问题所需的科科学研究工作组2001年还制定了一一份“防止微生物耐耐药公共卫生生行动计划””。该工作组每周周开一次会,协调和处理与与抗菌药物滥滥用致耐药的的相关事宜,向FDA提供政策方面面的咨询。维持抗生素的的有效性—美国抗生素治疗对对细菌感染有有效,对病毒感染无无效。感冒、流感、、喉痛、咳嗽嗽、支气管炎炎、上呼吸道道感染多半是是病毒感染,但临床使用抗抗生素的处方方不少。据美美国CDC估计,如果这类疾病病不用抗生素素,美国门诊抗生生素处方量能能降低30%,而对病人的健健康没有影响响。因此使公众众懂得感冒、、流感、喉痛痛、咳嗽、支支气管炎、上上呼吸道感染染等多半是病病毒感染,则有助于问题题的解决。实际上,这些病用抗生生素治疗往往往会增加细菌菌对抗生素耐耐药的机会。。为此,FDA的CDC发起了抗击抗抗生素耐药运运动，宣传对对象是卫生工工作者和公众众。FDA的药物评价和和研究中心（（CDER）也开展过过全国性运动动,向卫生保健人人员强调慎用用抗生素,并为他们提供供病人使用的的小册子。FDA还公布了药品品说明书管理理规定,要求在抗生素素说明书中,用明确的语言言鼓励医生只只有在真正需需要时才开具具抗生素处方方。鼓励新抗生素素的开发—美国美国FDA鼓励开发新抗抗生素、抗生生素的新种类类和其他抗微微生物药物。。FDA利用专利保护护、易化审批批程序等手段段激励新抗生生素的开发。。例如,对治疗严严重、威威胁生命命的感染染所用的的新抗生生素优先先批准、、从速批批准。FDA还正在研研究,在简化审审批程序序、临床床试验方方面,“如何加速速审查程程序而不不影响抗抗生素的的安全性性和有效效性””及“如如何在临临床研究究中用质质量取代代数量””。对抗生素素使用的的监控应该说美美国是少少数对抗抗生素使使用控制制较好的的国家之之一如美国宾宾西尼亚亚大学医医院采用用了如下下措施保保证抗生生素的合合理使用用:1.设有一个个药品治治疗委员员会,它的主要要职能是是提供当当前世界界上有关关药物、、治疗方方案等方方面的信信息资料料,并对医生生用药提提出合理理建议。。该委员员会有6个中心,其中处方方评价中中心以抗抗生素的的使用评评价为重重点。2.在药剂剂科设设立一一个药药动学学检测测中心心,主要对对氨基基苷类类抗生生素及及万古古霉素素的使使用剂剂量进进行监监控。临床床药师师对超超过72h剂量的的处方方进行行控制制和评评价,如有必必要则则向医医生建建议改改变用用量。。3.明确指指出哪哪些抗抗生素素是限限制用用药或或在哪哪种情情况下下是限限制使使用的的,4.该医院院列出出了肾肾损伤伤患者者的抗抗生素素使用用指南南,以供医医护人人员参参考。美国国医院院的这这种职职责分分明、、分工工明确确及完完善的的监控控措施施等值值得我我国医医院学学习和和借鉴鉴药师对对抗生生素使使用的的监控控美国对对药师师的基基本要要求是是具有有高等等药学学学历历。药药学专专业设设置的的课程程使得得毕业业生有有坚实实的专专业理理论知知识和和技能能,过硬的素质质使药师的的工作由传传统的药品品调剂向临临床扩展成成为可能。。美国各大大医院和药药房的药师师不仅具有有起码的解解释配制处处方的能力力,还能对处方方中所用的的药物进行行评价,对药物治疗疗进行监控控。如在抗生素素使用过程程中,能根据病人人病情评价价用药是否否适当,能把握最恰恰当的时间间用药,分析理想疗疗效和现有有疗效之间间的关系;在药物联用用过程中,能识别药物物的相互作作用和配伍伍禁忌,并提出适当当的解决办办法;针对处方中中药物的滥滥用现象能能加以识别别并解决。药师的工工作能保证证到达病人人手中的药药品是安全全、有效的的。欧盟欧盟对抗菌菌药物耐药药问题也非非常重视,在遏制抗菌菌药物耐药药方面做了了很多工作作。如颁布编写新新抗菌药物物说明书的的指南,规范供医生生和患者使使用的说明明书,同时欧盟还还建议对不同细菌菌感染细化化用药剂量量,以减少耐药药情况发生生。在兽用抗菌药药物方面,正在评估抗抗菌药物耐耐药发生率率,并考虑评价价耐药对抗抗菌药物有有效性的影影响。值得得注意的是是,欧盟准备研研究动物细细菌耐药性性转嫁到人人的风险和和严重程度度。令人欣欣慰的是,欧盟药品委委员会不顾顾欧洲抗生生素生产厂厂商的强烈烈反对,已做出决议议:从2006年1月起,严禁在动物物饲料中添添加各种抗抗生素药物物作为“动动物生长促促进剂”,违禁者一旦旦查实将受受重罚。。澳大利亚澳大利亚药药政管理部部门出台了了抗菌药物治治疗指南,指导临床合合理用药。。政府还成成立了抗菌药物耐耐药联合专专家技术咨咨询委员会会,该技术委员员会提出建建立和发展展全国抗菌菌药物耐药药监管体系系,这个体系的的重要工作作内容就是是监测抗菌菌药物耐药药的情况。。此外,抗菌药物耐耐药监测咨咨询委员会会还提出了了其它建议议,如对公众、、医生和农农业相关部部门进行正正确使用抗抗生素的教教育,加强抗菌药药物耐药研研究,与WHO的目标保持持一致,减少对抗菌菌药物的依依赖咨询委员会会还提出了了其它建议议,如对公众、、医生和农农业相关部部门进行行正确使用用抗生素的的教育,加强抗菌药药物耐药研研究,与WHO的目标保持持一致,减少对抗菌菌药物的依依赖。为了了有效、安安全、经济济地使用抗抗菌药物,澳大利亚在在20多年前就出出版了《抗生素治疗疗指南》（书中的建建议并不是是强制性的的）,以规范和指指导抗生素素的合理使使用。至1999年,澳大利亚已已出版了10版抗菌药物物指南,对该国的合合理用药起起到很好的的作用,并积累了较较丰富的经经验。据了了解,澳大利亚目目前使用抗抗菌药物的的比率非常常低,感冒、发热热一般都只只采取缓解解症状治疗疗,只有在必要要时或感染染严重时才才使用抗生生素。另外外,新一代保护护家禽免受受感染的药药物即将取取代现有的的抗生素,这对于广大大消费者而而言是一个个极好的消消息,可以有效地地防止抗生生素滥用日本为限制国内内抗菌药物物的滥用及及遏制抗菌菌药物用量量增长过猛猛的势头,日本政府决决定将逐步减少对对抗菌药物物的国民医医疗费补贴贴（初步定定为每年减减少7%～8%）。随着政府对对抗菌类药药物补贴的的减少,药价势必上上升,最终将影响响医生和病病人对抗菌菌类处方药药的用量。。与此同时时,日本抗生素素的开发已在增强抗抗菌活性,扩大抗菌谱谱,保持血药浓浓度持续性性,改善组织移移行性,降低副作用,提高安全性方方面进行了许多改改良。瑞典瑞典政府成立立了抗菌药物物监测机构,该机构有一个个国家专家组组和30个地区组组成成。国家组的的任务是督促促地区监测机机构的成立,对医生和公众众进行正确使使用抗菌药物物的教育,最大限度减少少耐药的进展展和传播。瑞瑞典对青霉素素和四环素的的监测卓有成成效。1996年,瑞典政府将四四环素从报销销目录中撤销销,其它抗菌药物物报销金额比比例由75%减至50%,结果四环素用量减减少了42%,同时贵重广谱谱抗菌药物也也受到很大影影响。从这个个结果可以看看出,药费报销政策策对抗菌药物物的使用和处处方行为所产产生的影响是是很大的。捷克早在1999年捷克就出台了了新的抗菌药药物政策,该项政策将抗抗菌药物分成成三类:即Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类抗菌药物。。Ⅰ类抗菌药物使用用不受限制,任何医生都可可以开处方;Ⅱ类抗菌药物使用用受部分限制制,即任何医生都都可以有处方方权,但开处方要有有微生物检查查依据或咨询询当地微生物物服务部门;Ⅲ类抗菌药物只能能在医院使用用,并且向抗菌药药物委员会咨咨询后才可开开处方。紧急急情况下,任何医生都可可以使用Ⅱ类和Ⅲ类抗菌药物,但必须在48h内通知抗菌药物物委员会。抗菌药物委员员会设在每个个医院或诊所所,有5个专家组成,主席由感染疾病专家家、药物学家家或儿科专家家担任,其他成员包括括:临床微生物专专家、临床药药师、药理学学家和资深外外科医生。抗菌药物委员员会的职能有有:负责Ⅱ类抗菌药物的的咨询;审核紧急情况况下的处方;批准Ⅲ类抗菌药物的的使用;选择外科预防防用药;出版抗菌药物物监测年度报报告,对出现耐药问问题的药品作作出停止使用用的决定;审查抗菌药物物处方集;安排抗菌药物物合理使用培培训。同时,捷克卫生部对对抗菌药物的的公费医疗做出出了相应的规规定,如果处方中Ⅱ类抗菌药物没没有附加必要要的信息,药房就不会发发药;对于Ⅲ类抗菌药物,如果没有抗菌菌药物委员会会的签字,药房也不能发发药,对于紧急情况况,医院有专门的的抗菌药物库库房,设在特护病房房。自1990年以后，捷克克的抗菌药物物消费稳步下下降。我国抗菌药物物管理及现状状1998年药品分类管管理制度实施施2004年抗菌药物临临床应用指导导原则发布2004年7月1日起非OTC目录的抗菌药药物在药店必必须凭处方销销售2008年48号文件，卫生生部办公厅《关于进一步加加强抗菌药物物临床应用管管理》的通知2009年38号文件，卫生生部办公厅《关于抗菌药物物临床应用管管理有关问题题》的通知2011年抗菌药物专专项整治我国抗菌药物物管理现状[新闻进展]抗菌药物触目目惊心：国外外已撤市国内内依然用，国国外没有国内内自创--9成国人滥用生产企业生产产的品规混乱乱我国每年抗菌菌药物原料生生产量约为21万吨（包括医医药企业生产产19万吨、兽药厂厂生产2万吨），其中中18万吨左右在国国内销售使用用，3万吨左右为原原料出口。如如今市面流通通的抗菌药物物多达200多种（美国约约70种产品）、6000余个产品，具具有药品生产产批文的抗菌菌药物在35000种以上，其中中产品数量前前100位的抗菌药物物中，每种药药品的平均产产品数量为46个，批文328个，最多的有有1821个国家生产批批文。这给抗菌药物物滥用提供了了源头。国外已撤市国国内依然用，，国外没有国国内自创像土霉素、四四环素、氯霉霉素、吉他霉霉素等，由于于长期临床应应用加之细菌菌耐药与药物物安全性问题题，治疗效果果不佳且不良良反应明显，，在国外临床床早已停止使使用像司帕沙沙星、加加替沙星星、甲砜砜霉素等等，由于于药物安安全性问问题在国国外已经经撤市或或很少使使用，在在我国临临床却广广泛应用用，这些些药物将将造成患患者发生生药物不不良反应应几率明明显增加加。像头孢尼尼西、头头孢雷特特、利福福定等，，由于本本身抗菌菌作用差差或存在在其它药药物缺陷陷，国外外已经少少用或废废弃的药药物在我我国仍然然使用着着。有很多是是没进行行过严格格科学论论证的。。像头孢孢拉啶/舒巴坦、、头孢曲曲松/舒巴坦、、头孢哌哌酮/他唑巴坦坦、美洛洛西林/他唑巴坦坦、美洛洛西林/舒巴坦等等都属于于此类情情况。还有很多多规格、、有水的的、无水水的、多多晶型的的，都是是企业““拍脑袋袋”想出出来的，，欺骗老老百姓，，根本没没有科学学依据医疗机构临床床不合理使用用我国外科Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类手术切口抗抗菌药物使用用率依次为97.2%、98.9%和100%，而Ⅰ类切口按常规规绝大部分可可以不应用抗抗菌药物。外外科抗菌药物物滥用较内科科系统更加严严