αβ受体阻滞剂 在高血压病治疗中的地位课件

αβ受体阻滞剂

在高血压病治疗中的地位上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科郭冀珍1αβ受体阻滞剂

在高血压病治疗中的地位上海交通大学医学院1内容

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂其降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势

2内容2

b1

b2

a1NENENE效应器官交感末梢突触1及β–受体的主要分布:

人类心脏密度1为β-受体(大多为β1)的一半周围动脉(包括冠状动脉,肾血管)

1-受体为主，少量β-受体(大多为β2)3b1b2a1NENENE效应器官交感末梢突触1及β★

人类心脏

1-心肌肥厚、纤维化、重构

β-心肌收缩增强,抗心率失常※冠状动脉

1-受体缩冠

β1:β2=1.5:1扩冠,■

◎

周围动脉

1-受体为主血管收缩,_,,β-受体(大多为β2)使血管扩张§肾

1-受体使肾血管收缩,_,,β1-受体使肾血管扩张.球旁细胞释放肾素.⊙胰岛β细胞:

2(抑制胰岛素分泌)及

β2(刺激胰岛素分泌)○肝细胞:

1及β2(刺激肝糖元分解)1

及β1,2受体的主要分布及作用

b1

b2

a1NENENE效应器官交感末梢突触4★人类心脏1及β1,2受体的主要分布及作用b1主要脏器受体的主要分布和刺激时的反应受体生理

效应肌肉收缩组织、脏器心率増加心收缩力増強心肌以b1为主收缩舒张血管平滑肌a1b2舒张支气管平滑肌b2收缩舒张子宮肌肉a1b2震颤骨骼肌b2肾素分泌増加腎b1促进脂肪分解脂肪組织b1

b2

b3促进糖元分解进入細胞内K+増加骨骼肌b2b2抑制胰岛素分泌促进胰岛素分泌胰腺a1b2代謝注）注）与肌肉収縮和代謝相关。5主要脏器受体的主要分布和刺激时的反应受体生理效应肌肉收心脏（窦房结、房室结、心房心室）

β1、β2增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性.阻滞β受体阻滞:↓心率↑冠脉舒张期充盈时间；↓耗O2量；上调β1受体(心衰时心肌β1下调，β2相对正常)恢复心肌对CA敏感性；抗心律失常,降低猝死率.动脉、静脉

β2扩张血管,阻滞β受体阻滞:血管收缩骨骼肌

β2扩张血管，增加收缩力,阻滞β受体阻滞:血管收缩肝脏

β2分解和合成糖原,阻滞β受体阻滞:糖原↑胰腺（β细胞）

β2分泌胰岛素和高血糖素,阻滞β受体阻滞:血糖↑脂肪细胞

β1分解脂肪,阻滞β受体阻滞:脂肪↑支气管

β2扩张支气管,阻滞β受体阻滞:支气管收缩肾脏

β1分泌肾素,阻滞β受体阻滞:肾素↓神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化β1和β2受体介导的生理作用6心脏（窦房结、房室结、心房心室）β1、β2增加心率、加β阻滞剂履历表1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1964年----心得安上市，非选择性ß-B:心得安、心得宁，治疗心绞痛和高血压，1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病1980-90年----选择性ß1-B：美托洛尔、阿替洛尔和高度选择性ß1-B：比索洛尔及αβ-B:拉贝洛尔1990年----多重阻断作用的αβ-B：卡维地洛,阿罗洛尔自从200年前发现洋地黄来，-受体阻滞剂用于心衰是药物防治心脏疾病的伟大突破发明者英国JamesBlack爵士荣获1988年诺贝尔奖从诺贝尔奖到ESC指南7β阻滞剂履历表1894年----发现肾上腺，肾上腺激素从诺贝■

受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识(2009年3月)提出:伴MS或易患糖尿病的高血压,无并发症的老年高血压患者不推荐受体阻滞剂作为初始治疗药物,不同的受体阻滞剂对心血管疾病治疗效应有区别即不具有类效应(非类效应)受体阻滞剂的现代观

■AHA关于难治性高血压的申明(2008年3月)提出:

＊

“肥胖,糖尿病,CKD,OSA时血压常难以控制,需服≥三种降压药,不主张用受体阻滞剂而应选择αβ受体阻断剂”

＊

“尽管β受体阻断剂适用于冠心病及心衰,αβ受体阻断剂因双重阻断可能降压更有效”■ESH高血压指南(2009.10)力推有扩血管作用的受体阻滞剂如萘比洛尔(nevibolol)等及αβ受体阻滞剂卡维地洛等,替代常规的受体阻滞剂8■受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识(2009年高血压发病机制血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经↑胰岛素抵抗遗传系统

RAAS↑肾排钠↓高血压9高血压发病机制血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经↑胰岛素β受体阻滞剂的降压机制抑交感作用阻滞突触前β受体(β2)（突出前β受体可↑NE）心排血量↓

(缓脉)抗心率失常作用压力感受器敏感性↑前列腺素系统RAAS↓（阻断肾球旁细胞肾素）中枢β阻断

(头晕、头痛，嗜睡，失眠，性功能障害)β受体阻滞剂●同一器官常同存在β1与β2受体(気管支痉挛,易疲労感)（β1/β2

）如:心房1/4、肺7/3；●几乎所有血管平滑肌均有β受体，冠状A、脑A主要β1受体10β受体阻滞剂的降压机制抑交感作用心排血量↓(缓脉)抗心率失α受体阻滞作用的降压特点保留突触前负反馈总外周阻力↓(扩张阻力血管和容量血管),改善胰岛素敏感性对血糖,血脂有中性作用增加肾血流量,肾功能障碍时可用降低心脏前后负荷和冠脉血流↑逆转左室肥厚α1受体阻滞●

人类心脏α1受体密度为β1的一半，冠状A、骨骼肌血管β受体密度显著高于α11α受体阻滞作用的降压特点保留突触前负反馈总外周阻力↓改善胰岛以α阻断剂克服β阻断剂的副作用・糖代谢异常・脂质代谢异常・支气管痉挛（诱发哮喘）・冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血）・末梢循环障害・缓脉加上α阻断作用可解决:比β阻滞剂:对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力12以α阻断剂克服β阻断剂的副作用・糖代谢异常加上α阻断作用比β内容

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势13内容13中国中青年高血压的患病人数不断上升20世纪50年代至70年代，

每年高血压患者新增约一百万人次，

这其中45岁以下的中青年人患病率为5.8%左右20世纪80年代以后，

每年高血压的患病人数新增约三百万人次，

其中45岁以下的中青年占到了患病人数的20%。14中国中青年高血压的患病人数不断上升20世纪50年代至70年代中青年高血压的特点交感神经系统亢进：心率￪

心输出量￪末梢血管总阻力￪精神压力大(精神紧张性高血压)肥胖伴糖脂代谢异常舒张压升高15中青年高血压的特点交感神经系统亢进：心率￪精神压力大(精神高血压交感神经系统是高血压的始动因素又和肾素－血管紧张素系统调节血压的两大重要因素交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素II心搏输出量↑

末梢血管阻力↑心肌1,β2受体血管1受体、血管紧张素

受体球旁细胞1受体血管平滑肌β2受体心理社会应激交感神经激活:16高血压交感神经系统是高血压的始动因素又和肾素－血管紧张素系统心理社会应激交感神经激活

加快动脉粥样硬化发展内皮细胞血小板活化脂质运输损伤（PDGF)平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展心理社会应激血压心率血流改变17心理社会应激交感神经激活平滑肌细胞和应激防御反应迷走抑制,心脏电稳定性降低b1增加室颤和猝死发生的危险性

心脏交感活性增强

心率­

心肌收缩力­

收缩压­

心肌缺血Wikstrand.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A18应激防御反应b1增加室颤和猝死发生的危险性心脏交感活性增中青年工作压力大容易导致

舒张压升为主的高血压大脑边缘系统兴奋植物神经系统失衡精神压力交感神经系统兴奋受体受体周围血管阻力增加心输出量增加循环血液量增加以舒张压升为主的高血压长田洋文：MEDICAMENTNEWS4月5日号：8,199819中青年工作压力大容易导致

舒张压升为主的高血压大脑边2020

随着年令增长血压与冠心病的关系

(中青年舒张压升高是冠心病的主要危险)21随着年令增长血压与冠心病的关系2127%心率与寿命的关系

87次/分75次/分正常人的安静心率心血管疾病的危险（n=3400,t=25年）美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士60次/分49%2227%心率与寿命的关系87次/分75次/分正常人的安静心中青年高血压患者的交感神经系统处于兴奋状态血浆中的去甲肾上腺素的浓度年龄（岁）Goldstein,D.S.etal：FederationProc.43:57-61,198423中青年高血压患者的交感神经系统处于兴奋状态血浆中的去甲肾上腺

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势内容24(1)β受体阻断剂的概述及现代观内容24受体阻滞剂:

第一代受体阻滞剂：非选择性12，

如心得安（普奈洛尔）

第二代受体阻滞剂：选择性1，

如美托洛尔、比索洛尔

第三代受体阻滞剂：+受体阻滞剂，

如拉贝洛尔、卡维地洛、

阿尔马尔、贝凡洛尔非双氢吡啶CCB:

缓释异搏定，缓释地尔硫卓高血压病患者交感激活状态如何选择降压药：

受体阻滞剂？非双氢吡啶CCB？25受体阻滞剂:高血压病患者交感激活状态如何选择降压药：25心交感神经活性增加导致心绞痛心肌梗死后心衰快速型心律失常妊娠青光眼2007ESC/ESH指南β受体阻滞剂已被证实除降压以外给心血管疾病患者带来很多益处26心交感神经活性增加导致心绞痛β受体阻滞剂已被证实除降压以外给交感激活b2受体b1受体a1受体靶器管损伤和代谢紊乱美多心安比索洛尔

卡维地洛

a：b1,2=1：8高血压患者交感激活状态选择用β受体阻滞剂心得安阿洛罗尔

a1：b1,2=1：8拉贝洛尔

a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)贝凡洛尔

a1：b1=1：1427交感激活b2受体b1受体a1受体靶器管损伤和代谢紊乱美多心安常用的各种αβ受体阻滞剂介绍拉贝洛尔（柳胺苄心定）卡维地洛贝凡洛尔阿尔马尔机理Α1:β12＝1:3(i.v)Α1:β12＝1:7(p.o)Α1:β12＝1:7Α1:β1＝1:14α1：β12＝1：8作用起效时间5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h维持时间3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半适应症及注意点降压，围手术期急症，老年人、妊高（心衰可用）降压、心衰降压、抗心律失常（孕妇、哺乳期不用）降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）常用剂量20－80mgiv2mg/miniv维持25-50mgqdp.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o28常用的各种αβ受体阻滞剂介绍拉贝洛尔卡维地洛贝凡洛尔阿尔马尔血压（SBP/DBP）服药前（mmHg）血压（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服药前心率（次/分）4周美托洛尔100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉贝洛尔50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡维地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿尔马尔5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7贝凡洛尔100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各种αβ受体阻滞剂的降压疗效郑平渝等：中国新药杂志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等：中国新药与临床杂志2000年第19卷第2期，181

－184李一石等：中国循环杂志2003年第18卷第2期，123－125阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与β阻滞剂美托洛尔29血压（SBP/DBP）血压（SBP/DBP）心率（次/分）心

阿尔马尔单纯舒张期高血压的疗效

（１９９７－２００４年）

（n=122）

DBP（mmHg）HR（次/分）

0w

130.2±7.4

95.8±5.383.7±10.7

1w 128.4±10.4

88.6±7.5 75.5±8.2

2w126.3±9.4

83.1±7.8 71.5±69.5

3w 124.1±9.9

80.4±8.3 69.5±7.64w

123.7±12.4

78.5±7.8

67.8±7.4

刘国仗等高血压杂志2005-13周次SBP（mmHg）30

阿尔马尔单纯舒张期高血压的疗效

（１９９７－２００４年）

ABPMin杓型（n=23）明显降低工作时高血压

ABPMin非杓型(n=24)一项阿罗洛尔治疗杓型及非杓型高血压临床研究刘国仗等《中华老年心脑血管病杂志》2004阿罗洛尔适用于呼吸睡眠暂停综合征31ABPMin杓型（n=23）明显降低工作时高血压

AB正常人(n=34)0.9170勺型曲线高血压患者(n=38)1.0185非勺型曲线高血压患者(n=15)3.75353中枢神经系统

腔梗

(每人)

3级损害(%)心血管系统

心电图示左室肥厚(%)勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例ShimadaKetal。JHypertens1992;10:875-878.?$32正常人勺型曲线非勺型曲线中枢神经系统勺型及非勺型曲线高血压患阿尔马尔剂量与疗效关系

n=1127*10mg组与20mg组比较，P＜0.05剂量（mg/天）显效有效总有效N%N%N%1020242.320442.740684.9*2092550.768037.3160587.9刘国仗等，高血压杂志2005-1333阿尔马尔剂量与疗效关系

n=1127*10mg组与20mg阿尔马尔同样可用于

单纯收缩期高血压的疗效

(n=108)（１９９７－２００４年）

周次SBP（mmHg）DBP（mmHg）HR（次/分）0w158.2±16.179.3±5.683.6±121w145.3±1577.3±6.674.3±9.72w142.4±14.576.3±6.772.7±93w138.9±13.175.8±6.871.5±8.24w136.9±12.4

75±6.570.9±7.9

刘国仗等高血压杂志2005-13

34阿尔马尔同样可用于

单纯收缩期高血压的疗效

(n=108常用的各种αβ受体阻滞剂中阿尔马尔有独特的明显减慢心率，降工作时高血压，明显降舒张压的作用，尤其适用于中青年高血压病人。老年纯收缩期高血压不会舒张压过低。

ASCOT-CAFE(n=21190):

有周围血管扩张、↓后负荷、能改善大动脉的顺应性作用的降压药如：CCB、ACEI较β-阻滞剂,利尿剂有更强的降中心动脉压作用。另一项日本研究，CCB、ARB与α-阻滞剂较其他类降压药有更强的降中心动脉压作用。

J.Hyper.2008.26;suppl：12235常用的各种αβ受体阻滞剂中(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂降压是否相同?

(4)阿尔马尔治疗高血压合并糖尿病患者的优势内容36(1)β受体阻断剂的概述及现代观内容36

２００９ＥＳＨ指南指出：“有血管扩张作用的β-阻滞剂：塞利洛尔，奈比洛尔，卡维地洛等与一般β-阻滞剂不同在改善动脉僵度，中心动脉压及代谢有益作用”.是目前的研究热点．37２００９ＥＳＨ指南指出：37阿尔马尔治疗高血压合并糖尿病

的优势方法：18-75岁糖尿病合并高血压患者83例，随机分为

阿尔马尔组(N=41)，5~15mg,bid

氨氯地平组（N=42），5~10mg,qd

观察血压、空腹血糖、用药前后测定HbA1c及各项安全性指标。结果：治疗前后，两组间对糖脂代谢均无影响。结论：阿罗洛尔能有效地降低糖尿病合并高血压痛病人的收缩压和舒张压,对糖代谢及脂代谢无不良影响

王卫庆等，阿罗洛尔与氨氯地平治疗糖尿病高血压的随机对照研究，中国新药与临床杂志，2008（27）-1；35~3838阿尔马尔治疗高血压合并糖尿病

的优势方法：18-75岁糖尿病阿尔马尔（n=41)络活喜（n=42)治疗前治疗后治疗前治疗后空腹血糖7.1±1.27.2±1.37.3±1.57.1±1.3HbAlC9.1±1.59.2±1.69.2±1.68.6±1.3Cr(mg/L)70.7±14.475.0±13.072.2±16.072.8±16.1Tc(mmol/L)4.9±0.74.7±0.64.7±0.64.6±0.6TG(mmol/L)2.1±1.11.9±0.81.7±0.61.6±0.6HDL(mmol/L)1.1±0.31.2±0.31.2±0.21.2±0.2LDL(mmol.L)2.8±0.62.7±0.62.8±0.52.7±0.5高血压治疗前后：两组的安全性指标无显著性差异39阿尔马尔（n=41)络活喜（n=42)治疗前治疗后治疗前治疗β-阻滞剂阻断脂蛋白酶活性（TG↑，HDL-C↓），而α阻断作用能激活脂蛋白酶活性，因此阿尔马尔能抵消β阻滞剂所致的糖脂代谢紊乱，呈中性作用。α受体阻滞作用能抵消β阻断对糖代谢的不良反应，适用于原发性高血压病人，不会引起新发糖尿病增加，也适用于高血压合并糖尿病的患者。40β-阻滞剂阻断脂蛋白酶活性（TG↑，HDL-C↓），而α阻断阿尔马尔能降低蛋白尿，

有益肾脏的作用一项研究肾功能不全合并高血压85例结果：降压总有效率达81.18%。尿蛋白有统计意义下降。结论：阿罗洛尔是治疗慢性肾功能不全合并高血压的有效药物之一,且安全性良好。倪兆慧等，盐酸阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究，上海第二医科大学学报，2004（12）-1038-1041可能机理:1、抑制肾交感神经↑，扩张肾血管，增加肾血流2、主要从肝脏排出（84%）3、蛋白结合率高（91%）41阿尔马尔能降低蛋白尿，

有益肾脏的作用一项研究肾功能不全合蛋白结合率越高越适用于透析患者常用β受体阻滞剂蛋白结合率介绍

β1：β2选择性蛋白结合率Bisoprolol(比索洛尔）75:130%Metoprolol(美托洛尔）20:110%Atenolol(阿替洛尔）35:175%Arotinolol(阿罗洛尔）非选择性+α191%Carvedilol(卡维地洛）非选择性+α198%Labelol(拉贝洛尔）非选择性+α150%42蛋白结合率越高越适用于透析患者常用β受体阻滞剂蛋白结合率介绍小结:·α

β受体阻滞剂是新一代β受体阻滞剂，

既有β受体阻滞作用又有α

受体阻滞血管扩张作用.·各种αβ受体阻滞剂在降压作用上是不同的,阿尔马尔在治疗中年单纯舒张期高血压同时,明显降低心率方面有独特的地位.·α

β受体阻滞剂在抑制冠心病,心衰,肾衰病人的交感神经过度激活有降压以外的保护心,脑,肾的重要作用.43小结:43谢谢!44谢谢!44αβ受体阻滞剂

在高血压病治疗中的地位上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科郭冀珍45αβ受体阻滞剂

在高血压病治疗中的地位上海交通大学医学院1内容

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂其降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势

46内容2

b1

b2

a1NENENE效应器官交感末梢突触1及β–受体的主要分布:

人类心脏密度1为β-受体(大多为β1)的一半周围动脉(包括冠状动脉,肾血管)

1-受体为主，少量β-受体(大多为β2)47b1b2a1NENENE效应器官交感末梢突触1及β★

人类心脏

1-心肌肥厚、纤维化、重构

β-心肌收缩增强,抗心率失常※冠状动脉

1-受体缩冠

β1:β2=1.5:1扩冠,■

◎

周围动脉

1-受体为主血管收缩,_,,β-受体(大多为β2)使血管扩张§肾

1-受体使肾血管收缩,_,,β1-受体使肾血管扩张.球旁细胞释放肾素.⊙胰岛β细胞:

2(抑制胰岛素分泌)及

β2(刺激胰岛素分泌)○肝细胞:

1及β2(刺激肝糖元分解)1

及β1,2受体的主要分布及作用

b1

b2

a1NENENE效应器官交感末梢突触48★人类心脏1及β1,2受体的主要分布及作用b1主要脏器受体的主要分布和刺激时的反应受体生理

效应肌肉收缩组织、脏器心率増加心收缩力増強心肌以b1为主收缩舒张血管平滑肌a1b2舒张支气管平滑肌b2收缩舒张子宮肌肉a1b2震颤骨骼肌b2肾素分泌増加腎b1促进脂肪分解脂肪組织b1

b2

b3促进糖元分解进入細胞内K+増加骨骼肌b2b2抑制胰岛素分泌促进胰岛素分泌胰腺a1b2代謝注）注）与肌肉収縮和代謝相关。49主要脏器受体的主要分布和刺激时的反应受体生理效应肌肉收心脏（窦房结、房室结、心房心室）

β1、β2增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性.阻滞β受体阻滞:↓心率↑冠脉舒张期充盈时间；↓耗O2量；上调β1受体(心衰时心肌β1下调，β2相对正常)恢复心肌对CA敏感性；抗心律失常,降低猝死率.动脉、静脉

β2扩张血管,阻滞β受体阻滞:血管收缩骨骼肌

β2扩张血管，增加收缩力,阻滞β受体阻滞:血管收缩肝脏

β2分解和合成糖原,阻滞β受体阻滞:糖原↑胰腺（β细胞）

β2分泌胰岛素和高血糖素,阻滞β受体阻滞:血糖↑脂肪细胞

β1分解脂肪,阻滞β受体阻滞:脂肪↑支气管

β2扩张支气管,阻滞β受体阻滞:支气管收缩肾脏

β1分泌肾素,阻滞β受体阻滞:肾素↓神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化β1和β2受体介导的生理作用50心脏（窦房结、房室结、心房心室）β1、β2增加心率、加β阻滞剂履历表1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1964年----心得安上市，非选择性ß-B:心得安、心得宁，治疗心绞痛和高血压，1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病1980-90年----选择性ß1-B：美托洛尔、阿替洛尔和高度选择性ß1-B：比索洛尔及αβ-B:拉贝洛尔1990年----多重阻断作用的αβ-B：卡维地洛,阿罗洛尔自从200年前发现洋地黄来，-受体阻滞剂用于心衰是药物防治心脏疾病的伟大突破发明者英国JamesBlack爵士荣获1988年诺贝尔奖从诺贝尔奖到ESC指南51β阻滞剂履历表1894年----发现肾上腺，肾上腺激素从诺贝■

受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识(2009年3月)提出:伴MS或易患糖尿病的高血压,无并发症的老年高血压患者不推荐受体阻滞剂作为初始治疗药物,不同的受体阻滞剂对心血管疾病治疗效应有区别即不具有类效应(非类效应)受体阻滞剂的现代观

■AHA关于难治性高血压的申明(2008年3月)提出:

＊

“肥胖,糖尿病,CKD,OSA时血压常难以控制,需服≥三种降压药,不主张用受体阻滞剂而应选择αβ受体阻断剂”

＊

“尽管β受体阻断剂适用于冠心病及心衰,αβ受体阻断剂因双重阻断可能降压更有效”■ESH高血压指南(2009.10)力推有扩血管作用的受体阻滞剂如萘比洛尔(nevibolol)等及αβ受体阻滞剂卡维地洛等,替代常规的受体阻滞剂52■受体阻滞剂在心血管疾病中应用的中国专家共识(2009年高血压发病机制血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经↑胰岛素抵抗遗传系统

RAAS↑肾排钠↓高血压53高血压发病机制血管内皮功能异常中枢神经系统和交感神经↑胰岛素β受体阻滞剂的降压机制抑交感作用阻滞突触前β受体(β2)（突出前β受体可↑NE）心排血量↓

(缓脉)抗心率失常作用压力感受器敏感性↑前列腺素系统RAAS↓（阻断肾球旁细胞肾素）中枢β阻断

(头晕、头痛，嗜睡，失眠，性功能障害)β受体阻滞剂●同一器官常同存在β1与β2受体(気管支痉挛,易疲労感)（β1/β2

）如:心房1/4、肺7/3；●几乎所有血管平滑肌均有β受体，冠状A、脑A主要β1受体54β受体阻滞剂的降压机制抑交感作用心排血量↓(缓脉)抗心率失α受体阻滞作用的降压特点保留突触前负反馈总外周阻力↓(扩张阻力血管和容量血管),改善胰岛素敏感性对血糖,血脂有中性作用增加肾血流量,肾功能障碍时可用降低心脏前后负荷和冠脉血流↑逆转左室肥厚α1受体阻滞●

人类心脏α1受体密度为β1的一半，冠状A、骨骼肌血管β受体密度显著高于α55α受体阻滞作用的降压特点保留突触前负反馈总外周阻力↓改善胰岛以α阻断剂克服β阻断剂的副作用・糖代谢异常・脂质代谢异常・支气管痉挛（诱发哮喘）・冠状动脉痉挛（诱发心肌缺血）・末梢循环障害・缓脉加上α阻断作用可解决:比β阻滞剂:对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力56以α阻断剂克服β阻断剂的副作用・糖代谢异常加上α阻断作用比β内容

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势57内容13中国中青年高血压的患病人数不断上升20世纪50年代至70年代，

每年高血压患者新增约一百万人次，

这其中45岁以下的中青年人患病率为5.8%左右20世纪80年代以后，

每年高血压的患病人数新增约三百万人次，

其中45岁以下的中青年占到了患病人数的20%。58中国中青年高血压的患病人数不断上升20世纪50年代至70年代中青年高血压的特点交感神经系统亢进：心率￪

心输出量￪末梢血管总阻力￪精神压力大(精神紧张性高血压)肥胖伴糖脂代谢异常舒张压升高59中青年高血压的特点交感神经系统亢进：心率￪精神压力大(精神高血压交感神经系统是高血压的始动因素又和肾素－血管紧张素系统调节血压的两大重要因素交感神经系统肾素-血管紧张素系统去甲肾上腺素肾上腺素血管紧张素II心搏输出量↑

末梢血管阻力↑心肌1,β2受体血管1受体、血管紧张素

受体球旁细胞1受体血管平滑肌β2受体心理社会应激交感神经激活:60高血压交感神经系统是高血压的始动因素又和肾素－血管紧张素系统心理社会应激交感神经激活

加快动脉粥样硬化发展内皮细胞血小板活化脂质运输损伤（PDGF)平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展心理社会应激血压心率血流改变61心理社会应激交感神经激活平滑肌细胞和应激防御反应迷走抑制,心脏电稳定性降低b1增加室颤和猝死发生的危险性

心脏交感活性增强

心率­

心肌收缩力­

收缩压­

心肌缺血Wikstrand.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A62应激防御反应b1增加室颤和猝死发生的危险性心脏交感活性增中青年工作压力大容易导致

舒张压升为主的高血压大脑边缘系统兴奋植物神经系统失衡精神压力交感神经系统兴奋受体受体周围血管阻力增加心输出量增加循环血液量增加以舒张压升为主的高血压长田洋文：MEDICAMENTNEWS4月5日号：8,199863中青年工作压力大容易导致

舒张压升为主的高血压大脑边6420

随着年令增长血压与冠心病的关系

(中青年舒张压升高是冠心病的主要危险)65随着年令增长血压与冠心病的关系2127%心率与寿命的关系

87次/分75次/分正常人的安静心率心血管疾病的危险（n=3400,t=25年）美国芝加哥西北大学医学院的格林兰博士60次/分49%6627%心率与寿命的关系87次/分75次/分正常人的安静心中青年高血压患者的交感神经系统处于兴奋状态血浆中的去甲肾上腺素的浓度年龄（岁）Goldstein,D.S.etal：FederationProc.43:57-61,198467中青年高血压患者的交感神经系统处于兴奋状态血浆中的去甲肾上腺

(1)β受体阻断剂的概述及现代观

(2)中青年高血压的特点

(3)常用的各种αβ受体阻滞剂降压是否相同?

(4)αβ受体阻滞剂在高血压合并糖尿病患者治疗中的优势内容68(1)β受体阻断剂的概述及现代观内容24受体阻滞剂:

第一代受体阻滞剂：非选择性12，

如心得安（普奈洛尔）

第二代受体阻滞剂：选择性1，

如美托洛尔、比索洛尔

第三代受体阻滞剂：+受体阻滞剂，

如拉贝洛尔、卡维地洛、

阿尔马尔、贝凡洛尔非双氢吡啶CCB:

缓释异搏定，缓释地尔硫卓高血压病患者交感激活状态如何选择降压药：

受体阻滞剂？非双氢吡啶CCB？69受体阻滞剂:高血压病患者交感激活状态如何选择降压药：25心交感神经活性增加导致心绞痛心肌梗死后心衰快速型心律失常妊娠青光眼2007ESC/ESH指南β受体阻滞剂已被证实除降压以外给心血管疾病患者带来很多益处70心交感神经活性增加导致心绞痛β受体阻滞剂已被证实除降压以外给交感激活b2受体b1受体a1受体靶器管损伤和代谢紊乱美多心安比索洛尔

卡维地洛

a：b1,2=1：8高血压患者交感激活状态选择用β受体阻滞剂心得安阿洛罗尔

a1：b1,2=1：8拉贝洛尔

a1：b1,2=1：3(v),1:7(p)贝凡洛尔

a1：b1=1：1471交感激活b2受体b1受体a1受体靶器管损伤和代谢紊乱美多心安常用的各种αβ受体阻滞剂介绍拉贝洛尔（柳胺苄心定）卡维地洛贝凡洛尔阿尔马尔机理Α1:β12＝1:3(i.v)Α1:β12＝1:7(p.o)Α1:β12＝1:7Α1:β1＝1:14α1：β12＝1：8作用起效时间5-10min(i.v)0.5-2h(p.o)1-2h2h0.5-2h维持时间3-6h(i.v)8-12h(p.o)12-24h12-24h12-24h溶解性脂溶性脂溶性水溶性水溶、脂溶各半适应症及注意点降压，围手术期急症，老年人、妊高（心衰可用）降压、心衰降压、抗心律失常（孕妇、哺乳期不用）降压、抗心绞痛、抗心律失常、呼吸睡眠暂停、抗震颤（孕妇慎用）常用剂量20－80mgiv2mg/miniv维持25-50mgqdp.o10-20mgbidp.o50-100mgqd-bidp.o5-10mgqd-bidp.o72常用的各种αβ受体阻滞剂介绍拉贝洛尔卡维地洛贝凡洛尔阿尔马尔血压（SBP/DBP）服药前（mmHg）血压（SBP/DBP）4周（mmHg）心率（次/分）服药前心率（次/分）4周美托洛尔100-150mg/d(n=58)152±15/101±6145±17/93±1176±1266±9拉贝洛尔50mgbid(n=100)161±15/102±1143±15/90±880±873±7卡维地洛20mgbid(n=100)157±14/101±5141±4/87.8±778±772±9阿尔马尔5mgbid(n=35)151±13/100±6139±8/71±783±1171±7贝凡洛尔100-200mg/d(n=62)150±14/101±5139±13/93±1177±769±8各种αβ受体阻滞剂的降压疗效郑平渝等：中国新药杂志2000年第9卷第8期，556－58郭冀珍等：中国新药与临床杂志2000年第19卷第2期，181

－184李一石等：中国循环杂志2003年第18卷第2期，123－125阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与β阻滞剂美托洛尔73血压（SBP/DBP）血压（SBP/DBP）心率（次/分）心

阿尔马尔单纯舒张期高血压的疗效

（１９９７－２００４年）

（n=122）

DBP（mmHg）HR（次/分）

0w

130.2±7.4

95.8±5.383.7±10.7

1w 128.4±10.4

88.6±7.5 75.5±8.2

2w126.3±9.4

83.1±7.8 71.5±69.5

3w 124.1±9.9

80.4±8.3 69.5±7.64w

123.7±12.4

78.5±7.8

67.8±7.4

刘国仗等高血压杂志2005-13周次SBP（mmHg）74

阿尔马尔单纯舒张期高血压的疗效

（１９９７－２００４年）

ABPMin杓型（n=23）明显降低工作时高血压

ABPMin非杓型(n=24)一项阿罗洛尔治疗杓型及非杓型高血压临床研究刘国仗等《中华老年心脑血管病杂志》2004阿罗洛尔适用于呼吸睡眠暂停综合征75ABPMin杓型（n=23）明显降低工作时高血压

AB正常人(n=34)0.9170勺型曲线高血压患者(n=38)1.0185非勺型曲线高血压患者(n=15)3.75353中枢神经系统

腔梗

(每人)

3级损害(%)心血管系统

心电图示左室肥厚(%)勺型及非勺型曲线高血压患者发生心脑血管疾病的比例ShimadaKetal。JHypertens1992;10:875-878.?$76正常人勺型曲线非勺型曲线中枢神经系统勺型及非勺型曲线高血压患阿尔马尔剂量与疗效关系

n=1127*10mg组与20mg组比较，P＜0.05剂量（mg/天）显效有效总有效N%N%N%1020242.320442.740684.9*2092550.768037.3160587.9刘国仗等，高血压杂志2005-1377阿尔马尔剂量与疗效关系

n=1127*10mg组与20mg阿尔马尔同样可用于

单纯收缩期高血压的疗效

(n=108)（１９９７－２００４年）

周次SBP（mmHg）DBP（mmHg）HR（次/分）0w158.2±16.179.3±5.683.6±121w145.3±1577.3±6.674.3±9.72w142.4±14.576.3±6.772.7±93w138.9±13.175.8±6.871.5±8.24w136.9±12.4

75±6.570.9±7.9

刘国仗等高血压杂志2005-13

78阿尔马尔同样可用于

单纯收缩期高血压的疗效

(n=108常用的各种αβ受体阻滞剂中阿尔马尔有独特的明显减慢心率，降工作时高血压，明显降舒张压的作用，尤其适用于中青年高血压病人。老年纯收缩期高血压不会舒张压过低。

ASCOT-CAFE(n=21190):

有周围血管扩张、↓后负荷、