时间药理学与药物评价课件

时间药理学与药物评价宋建国2011.12.03“Asmoreandmorepromisingresultsaccumulateinchromopharmacology,dosingtimecaninfluencedesiredeffectsandadversereactionsofdrugs.Therighttimeofadministration,justliketherightdose,candeterminewhetherthetherapywillbeofbenefitorharmforhumanbeings”.目录天人感应与生物钟生物节律与时间药理学择时用药：合理用药的新途径时间药理学：药物评价的新启发3.生命的适应策略

内平衡（homeostasis）4.天人感应、天人合一：人与自然的关系古希腊哲学最高境界：认识自己古中国哲学最高境界：天人合一“易经”：人与环境（哲学、社会层面）八卦：天、地、雷、风、水、火、山、泽自然法则与人文法则的结合”如果人类有智慧可言的话，中国的《易经》应该是唯一的智慧宝典“。（荣格）”内经“：人与环境（生存、健康层面）阴阳、五行、天干、地支、气血流注天人相应，生气通天，脏气法时因时制宜12时

平旦、日出、食时、隅中、日中、日映、下晡黄昏、合夜、人定、夜半、鸡鸣12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特点：突出人与自然关系根据太阳活动规律根据人类活动规律可因季节、区域变化而不同6.生物节律（biologicalrhythm）生物钟（biocolock）

生命基本特征：生命活动的时间有序性（1）生物节律广泛性存在于各类生物的生命活动表现在生命活动的各种层次植物：向日葵、牵牛花、苔藓类动物：候鸟、爬行动物、鱼类人类：生死、体温、血压、精神、情绪图1部分生理生化指标昼夜节律峰值时表1常见生物节律节律频率周期范围实例超日节律（ultradianrhythm）<20h新生儿睡眠——觉醒交替近2h节律（circhoralrhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日节律（circahemidianrhythm）12±1h海洋生物潮汐节律（12.4h）近日节律（circadianrhythm）20~28h人体温节律（25h）昼夜节律（dielrhythm）23.8~24.2h各种生理功能亚日节律（infradan）>28h雌鼠发情周期（4d）近似周节律（circaseptanrhythm）7±3d血清皮质醇浓度、器官排斥反应近似月节律（circamensualrhythm）30±5d月经周期近似年节律（circannualrhythm）365±60d冷血动物冬眠、鱼类回游（3）节律参数周期（period，P）：变量重复一次经历时间频率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期变化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：变量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出现时间余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h图2余弦节律图图3余弦节律图表2毒性呈昼夜变化的部分药物类别药物名称中枢神经系统药物戊巴比妥、环己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、甲己炔巴比妥、氯丙嗪、氨苯甲异喹、异丙异烟肼、反苯环丙胺、安定、利眠宁、锂剂、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、烯丙甘氨酸、尼可刹米、咖啡因、麻醉及镇痛药物、氟烷、可卡因、吗啡、美散痛传出神经系统药物乙酰胆碱、氯化氨甲酰胆碱、匹罗卡品、氧化震颤素、毒扁豆碱、新斯的明、阿托品、乙醇心血管系统药物心得安、哇巴因、氨茶碱、可可碱化疗药物阿霉素、柔红霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、顺二氯化二氨亚铂、庆大霉素、双脱氧卡那霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素其他药物胰岛素表3致敏性呈昼夜变化的部分药物受体类型研究对象研究部位已证实的节律性多巴胺大鼠纹状体昼夜节律、季节节律α－肾上腺素能大鼠前脑、下视丘昼夜节律、季节节律β－肾上腺素能大鼠前脑、下视丘昼夜节律、季节节律松果体昼夜节律5－HT大鼠脑皮质昼夜节律M－胆碱大鼠前脑昼夜节律、季节节律海马、下视丘昼夜节律人脑皮质昼夜节律吗啡大鼠前脑昼夜节律丙咪嗪人血小板季节节律大鼠尾状核、脑皮质昼夜节律胰岛素人红血球昼夜节律黄体激素大鼠睾丸昼夜节律乳腺刺激激素大鼠睾丸昼夜节律雌二醇大鼠（幼）子宫、垂体昼夜节律表5各类受体的生物节律性2.时间药动学生物节律、生活习惯对药物ADME影响吸收：进食时间、质量，胃肠pH、血流量…分布：组织血流、血清蛋白、膜通透…代谢：肝血流量、肝酶活性…排泄：肾功能、肾血流量…（1）

ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、实例●●●●●●65%40%50%60%45%50%

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient（3）ValproicAcidpharmacokineties

17：005：00Vd(L/kg)0.34±0.030.49±0.20﹡Ke(/h)2.05±0.291.98±0.69t1/2(h)0.35±0.060.39±0.15Cl(L/kg.h)0.70±0.100.86±0.06﹡﹡Auc(mg/l.h)73.50±11.2058.90±3.60﹡﹡Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/LTramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°16:004:00t1/2(h)0.49±0.030.59±0.08﹡Vd(l)0.10±0.020.08±0.03Cl(l/h)0.14±0.030.09±0.03﹡Auc(ug/ml)8.37±1.6614.71±4.31﹡C(30min)5.47±1.099.98±2.21﹡﹡TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5dPlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6典出：《证治准绳》功效：祛湿化浊、行气解郁、通络除滞主治:骨伤、软组织损伤择时用药：平旦鸡鸣时（5）鸡鸣散Ji-Ming–San(JMS)药理实验

镇静止痛、抗炎、利尿、抗凝血JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=104.疾病发生的时间节律中医关于疾病发生、加剧的昼夜节律、季节节律

哮喘病：夜喘关节炎：晨僵精神病：春季抑郁症：秋冬图14某些疾病发作、恶化的昼夜节律表7可望进行时间治疗的疾病三、择时用药：合理用药的新途径1.择时用药：中医治疗学的重要原则

子午流注冬病夏治午时茶、鸡鸣散、桂枝汤…2.按机体功能节律择时用药糖皮质激素8：00一次用药溃疡病睡前用药Ⅰ型糖尿病按血糖节律用药3.按疾病节律择时用药关节痛凌晨用药强光照射治抑郁症按细胞增殖周期抗癌“波浪式给药”按免疫节律设计器官移植时间4.按药效-药动-毒性节律择时用药四、时间药理学：药物评价的启发毒性的昼夜节律变化LD50昼夜波动药动学的昼夜节律变化稳态水平不稳药效学的昼夜节律变化观测指标差异季节节律的影响1.时间因素对研究的影响2.授时因子的控制光照、温度、湿度进食进水：时间、质量、方式社会因素：群养、隔离、性别声响、操作、电磁场、经纬度平行对照、同步对照