中草药性肾损害华东医院肾内科叶志斌

中草药性肾损害华东医院肾内科叶志斌2022/12/101新加坡黄连毒性事件78年10月，新加坡卫生部依该国“药物咨询委员会”的建议，宣布黄连为毒物，禁止买卖及临床使用，认为黄连能使葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸脑损伤依据：“新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者2022/12/102新加坡黄连毒性事件特别值得一提的是，此法令并没有没有大规模临床观察及直接动物实验证据，且大陆和台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒这个法令的颁布的意义远远超出了其本身2022/12/103比利时减肥中药中毒事件90~92年，比利时一减肥诊所给当地妇女用含防已、厚朴的减肥制剂，导致系列肾脏中毒病例。病人23～65岁，呈轻度小管性蛋白尿，最终发展成肾功能衰竭。停药后肾衰仍进行性发展，半数需透析、肾移植导致肾损害者是马兜玲科广防已，厚朴亦被证实有毒性93年首次被“柳叶刀”报导，前后发现中毒病例超过80人，被称为“中草药肾病”，在国际上给中草药造成了极坏的影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度2022/12/104日本小柴胡汤引发“间质性肺炎”风波90～93年，日本报道系列中老年慢性病毒性肝炎患者，连续服用小柴胡汤(或柴胡、黄芩类方药)二、三个月后，出现发烧、干咳、呼吸困难。胸片示“间质性肺炎”的弥漫阴影，停药后好转，3年共报告类似病例35例小柴胡汤的如此毒性，也引起了医学界的重视2022/12/105美国麻黄听证会美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于呼吸道过敏等的治疗。但后来发现其有升高血压、(重者可诱发中风)失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等副作用，对其投诉增加2022/12/106美国有关当局于95年举行了专家听证会，对麻黄的使用提出了严格的限制，如建议标示“警告”，说明过量使用的危害出现“麻黄素事件”以后，ＦＤＡ委托国际官方分析化学家协会重新制定麻黄类食品补充剂的新分析方法和新质量标准美国麻黄听证会2022/12/107香港的中成药重金属超标风波

96年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回。去年又发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量过高2022/12/108当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”香港的中成药重金属超标风波

2022/12/109香港的中成药重金属超标风波因重金属超标而遭非难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论2022/12/1010药品品不不良良反反应应三三大大祸祸首首中中药药名名列列其其中中已经经披披露露的的药药物物不不良良反反应应报报告告显显示示，，抗抗生生素素、、解解热热镇镇痛痛药药、、中中药药已已经经成成为为药药物物不不良良反反应应的的““三三大大祸祸首首””。。北京京地地区区药药品品不不良良反反应应监监察察中中心心对对1993至至1999年年5900份份北北京京地地区区药药物物不不良良反反应应报报表表的的分分析析表表明明，，引引起起不不良良反反应应的的药药品品种种类类中中，，中中药药以以13.4％％的的比比例例占占第第二二位位。。北北京京医医科科大大学学第第三三医医院院对对1994至至1999年年10月月因因药药源源性性疾疾病病住住院院病病例例进进行行调调查查，，结结果果发发现现，，在在致致病病药药物物中中，，中中药药仅仅次次于于抗抗生生素素和和解解热热镇镇痛痛药药，，排排在在第第三三位位2022/12/811中药不不良反反应主主要分分副作作用、、依赖赖性、、毒性性反应应、致致畸或或致癌癌作用用等。。通常常表现现为恶恶心、、呕吐吐、腹腹泻等等胃肠肠道反反应，，高烧烧、药药疹、、休克克等过过敏反反应，，甚至至肾功功能异异常、、呼吸吸衰竭竭、重重度昏昏迷乃乃至死死亡。。有专家家对我我国８８０年年至９９９年年报道道的2747例例中药药不良良反应应分析析发现现，中中药不不良反反应导导致的的主要要器官官损害害还包包括消消化道道出血血、药药物性性肝炎炎、严严重心心率失失常等等。其其中，，人们们常用用的丹丹参、、板兰兰根、、穿心心莲、、双黄黄连等等中药药制剂剂一旦旦使用用不当当，均均可诱诱发过过敏性性休克克。2022/12/812第8期期药品品不良良反应应信息息通报报发布布使用用莲必必治注注射液液等须须监测测肝肾肾功能能莲必治治注射射液成成分为为亚硫硫酸氢氢钠穿穿心莲莲内酯酯，用用于痢痢疾、、肺炎炎、急急性扁扁桃体体炎的的治疗疗。88年年至05，，国家家药品品不良良反应应监测测中心心病例例报告告数据据库中中有关关莲必必治注注射液液的病病例报报告50例例，不不良反反应表表现为为急性肾肾功能能损害害、皮疹疹、头头晕、、胃肠肠道反反应、、过敏敏样反反应等等。其中ARF17例例，1例合合并肝肝功异异常。。《通通报》》在要要求生生产企企业修修改说说明书书，提提醒医医生要要严格格掌握握适应应症，，加强强对患患者肾肾功能能监测测2022/12/813中药不不良反反应事事件直直击中中药软软肋2001年年，ＦＦＤＡＡ宣布布终止止使用用含马马兜铃铃酸的的１３３种中中药产产品。。ＦＤＤＡ认认为在在某些些植物物和药药材中中存在在的马马兜铃铃酸有有肾毒毒性并并是一一种强强致癌癌物。。除美美国外外，其其他一一些国国家也也禁止止了此此类中中药进进口2022/12/814继麻黄后，，美国限制制了含有麻麻黄类中药药进口美国又对人人参、银杏杏、连翘等等２０余中中草药进行行重新制订订质量标准准和分析方方法，如没没达到这些些严密的标标准，将无无法出口销销售中药不良良反应事事件直击击中药软软肋2022/12/815中药不良良反应事事件直击击中药软软肋这些事件件对刚打打进国外外市场的的中药企企业造成成巨大损损失。００２年，，我国中中药出口口比０１１年下降降了约３３０％04年前前三个季季度，中中国对欧欧洲出口口中成药药802万美元元同比下下降13.34%，这这个下降降主要是是欧盟《《传统药药品法》》宣布以以后造成成的，2005年10月欧盟盟《传统统药品法法》准备备期过后后效果将将会更加加显现出出来2022/12/816中药不良反应应事件直击中中药软肋中药安全性除除了影响中药药出口之外，，也严重影响响中药在国内内的销售。以以“马兜铃铃酸”为例，，目前，生产产含“马兜铃铃酸”的龙胆胆泻肝丸，所所涉及的中药药企业就有２２００多家。。“马兜铃酸酸事件”无疑疑都会对这些些企业产生不不小的影响2022/12/817如何何面面对对？？中药药不不良良反反应应频频频频被被曝曝光光。。但但一一个个非非常常现现实实而而残残酷酷的的问问题题是是，，许许多多中中医医界界内内部部都都心心知知肚肚明明的的不不良良反反应应:为什什么么能能够够不不写写入入药药品品说说明明书书告告诉诉消消费费者者？？2022/12/8182001年年，，药药品品监监管管部部门门发发布布了了一一个个《《关关于于下下发发““药药品品说说明明书书规规范范细细则则””的的通通知知》》，，规规定定：：中药说说明书书格式式中所所列的的药理理作用用、不不良反反应、、禁忌忌症、、注意意事项项项的的内容容，可可按药药品实实际情情况客客观、、科学学地书书写；；若其其中有有些项项目缺缺乏可可靠的的试验验数据据，则则可以以不写写，说说明书书中不不再保保留该该项标标题如何面面对？？2022/12/819至此，，中药药说明明书中中可以以不写写不良良反应应的口口子彻彻底地地放开开，中中药厂厂家可可以顺顺理成成章地地以缺缺乏可可靠的的试验验数据据为由由省去去“不不良反反应””一项项。一位不不愿透透露姓姓名的的律师师认为为，““６．．２２２通知知”就就是许许多中中药厂厂家不不注明明“不不良反反应””的法法律依依据如何面面对？？2022/12/820要挽回回“中中药大大国””的面面子，，加快快中药药走向向国际际市场场的步步伐，，当务务之急急是帮帮助人人们正正确认认识中中药的的毒性性，如如果不不能辨辨证施施治，，中药药相对对就成成了毒毒药。。如何面面对？？2022/12/821必须尽快实现现中药现代化化，对中药材材的种植、加加工、运输到到存储等各个个环节统一标标准，从而建建立起科学、、规范的中药药安全评价体体系；切实发挥遍布布全国的药品品不良反应监监测网络的积积极作用，加加强相关信息息的交流、研研究等工作；；详细制订中药药不良反应的的法律法规，，对已证明有有毒的中成药药禁止上市或或限制使用；；如何面对？2022/12/822严格监管制药药企业，对说说明书上未注注明的不良反反应而造成损损害的，由药药厂赔偿受害害人损失，必必要时由政府府主管部门终终止其药品上上市资格；继续加大不良良反应研究的的人力和财力力投入，对中中药新药开发发尤其要重视视观察其是否否具有不良反反应。如何面对？2022/12/823对于按西西药的检检测标准准生产中中药，国国内始终终有强大大的反对对声。反反对者担担心，这这会导致致中药企企业研发发的重点点转向成成分单一一、易于于检测的的植物药药品种，，其结果果是失去去特色的的中成药药不仅在在国外很很难被接接受，在在国内市市场也会会逐渐失失去支持持。如何面对对？2022/12/824贾谦（中国科学学技术信信息研究究所研究究员，专专门从事事中医药药发展战战略研究究的，并并曾担任任国家科科技部““中医药药战略地地位研究究”课题题组组长长）坚决反对对中药国国际化，，他对中中成药迎迎合国际际标准作作了个设设问性的的比喻：：“人能能和一只只大公鸡鸡结合吗吗？”如何面对对？2022/12/825“目前所谓谓的中药国国际化就是是要中药西西药化，但但现在我们们首先要考考虑的不是是中药国际际化问题，，而是先让让中药本土土化，中药药的轨即中中药的标准准只能由我我们制定，，再向国外外铺轨，让让他们和我我们接轨。。”贾说，，“按照西西药的标准准来制造中中药，就是是要消灭中中药。”如何面对？？2022/12/826他说，中药药国际化的的困难，主主要是因为为中药和西西药根本是是建立在两两个不同理理论基础之之上，中药药是建立在在宏观的哲哲学基础上上，把人看看成一个整整体，缺少少微观的精精确性；而而西医是建建立在解剖剖学和显微微技术的基基础上，有有微观的精精确性。中中医药是调调动病人自自身的免疫疫能力来对对抗疾病；；而西医西西药是杀灭灭入侵的病病毒病菌如何面对？？2022/12/827中草药引起起的肾脏损损害2022/12/828肾脏脏是是最最容容易易受受到到药药物物损损害害的的脏脏器器之之一一占心心输输出出量量约约25%，，大大量量药药物物及及代代谢谢产产物物流流经经肾肾脏脏代谢谢酶酶活活性性高高，，药药物物在在此此转转化化可可产产生生有有毒毒物物质质肾脏脏毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞表表面面积积较较大大，，接接触触药药物物多多肾小小管管代代谢谢状状态态旺旺盛盛，，易易受受损损伤伤肾小小管管的的浓浓缩缩功功能能，，使使小小管管内内药药物物浓浓度度远远远远高高于于血血液液2022/12/829马兜兜铃铃酸酸肾肾病病概述述中西西医医结结合合方方法法治治疗疗各各种种急急慢慢性性肾肾脏脏疾疾病病是是我我国国肾肾脏脏病病治治疗疗学学上上的的一一大大特特色色，，由由于于现现代代西西方方医医学学对对不不少少肾肾脏脏疾疾病病还还缺缺乏乏理理想想的的治治疗疗方方法法，，许许多多病病人人往往往往因因各各种种原原因因而而采采用用中中药药治治疗疗（（避免免盲盲目目信信任任中中医医！！））2022/12/830马兜兜铃铃酸酸肾肾病病概概述述中草草药药的的肾肾脏脏毒毒性性问问题题近近年年虽虽已已逐逐渐渐引引起起人人们们的的注注意意，，但但患患者者长长期期、、大大量量、、盲盲目目服服用用中中药药的的现现象象仍仍非非常常普普遍遍，，因因中中草草药药引引起起肾肾脏脏损损害害的的报报道道即即使使在在目目前前也也屡屡见见不不鲜鲜这一方面面与中草草药的肾肾脏毒性性还未引起起广泛重重视有关，亦亦与对中中草药肾肾脏毒性性的机理理认识不不足和缺缺乏应有有的研究究有关2022/12/831马兜铃酸酸肾病概概述能引起肾肾脏毒性性的中药药有多种种类型，，但近年年所提出出的所谓谓“中草草药肾病病”主要要指马兜兜铃属药药物所致致者CHNP这个概念念虽然已已经被国国内外许许多学者者引用，，但这个个概念是是模糊和和不科学学的对于导致致肾脏损损害的主主要致病病成份是是马兜铃铃酸者（（CHNP来源)，，称“马马兜铃酸酸肾病””更合适适2022/12/832一、马兜兜铃属植植物药物物及其成成份马兜铃属属植物全全世界有有200种，中中国有40余种种。马兜兜铃的根根称青木木香，茎茎叶称天天仙藤，，果实称称马兜铃铃。我国国马兜铃铃属植物物药，除除了中国国药典所所载马兜兜铃天仙仙藤、青青木香、、关木通通和广防防己外，，还有民民间习用用的朱砂砂莲、汉汉中防己己和寻骨骨风等，，这些药药物导致致肾损害害均有报报道2022/12/833一、马兜铃铃属植物药药物及其成成份马兜铃属在在许多国家家也曾使用用，如德国国的铁线莲莲状、美洲洲的蛇根马马兜铃和印印度马兜铃铃等。马兜兜铃属植物物中都含有有马兜铃酸酸及此类（（硝基菲类类有机酸））衍生物或或内酰胺成成份2022/12/834一、马兜铃铃属植物药药物及其成成份马兜铃酸最最早从铁线线莲状马兜兜铃中分离离出来，为为混合物，，主要含马马兜铃酸ⅠⅠ及Ⅱ，还含有少量量的马兜铃铃酸Ⅲ等马兜铃酸在在国外曾被被用作抗癌癌药，但在在Ⅰ期临床床实验中，，发现它有有明显的肾肾脏毒性，，在国外该该药已遭废废弃，但在在我国，这这类药物仍仍广泛使用用2022/12/835一、马兜铃铃属植物药药物及其成成份国内报道中中以关木通通导致肾损损害最多见见。木通马马兜铃的化化学成份有有多种，包包括马兜铃铃酸Ⅰ、ⅡⅡ、Ⅲa、Ⅳ、ⅣⅣa、对羟基桂皮皮酸、β谷甾醇、豆豆甾烷3，，6-二酮酮、胡萝卜卜甙、二十十八酸-甘甘油单酯等等10余种种除马兜铃酸酸外，其它成份是是否有肾毒毒性，目前还不不清楚2022/12/836二、马兜铃铃酸的药代代动力学大鼠口服马马兜铃酸ⅠⅠ后，其服服用剂量的的83%以以转化的代代谢产物马马兜铃内酰酰胺Ⅰa排出体外，，计经尿排排出46%，经粪便便排出37%。该种种代谢物以以螯合形式式由肾脏排排出体外，，其余存在在于尿和粪粪便中的少少量代谢产产物为马兜兜铃内酰胺胺Ⅰ、马兜铃酸ⅠⅠa、马兜铃酸ⅠⅠ及3，4-二氧亚亚甲基-8-羟基-1-菲羟羟酸等2022/12/837二、、马马兜兜铃铃酸酸的的药药代代动动力力学学大鼠鼠口口服服马马兜兜铃铃酸酸ⅡⅡ后后，，主主要要代代谢谢产产物物马马兜兜铃铃内内酰酰胺胺ⅡⅡ占占服服用用量量的的13.5%，，其其中中4.6%经经尿尿排排出出体体外外，，8.9%经经粪粪便便排排出出，，其其它它代代谢谢产产物物为为马马兜兜铃铃内内酰酰胺胺ⅠⅠa及3，，4-二二氧氧亚亚甲甲基基-1-菲菲羟羟酸酸。。小鼠鼠口口服服上上述述两两个个化化合合物物后后，，所所获获代代谢谢产产物物与与大大鼠鼠相相似似2022/12/838No025101520304516.4496.1522.9870.5580.3350.2280.1690.05928.0605.9382.6400.7310.3230.2640.2040.09839.6509.4005.3011.4300.663---0.2450.104416.7946.5131.8190.7420.3340.244----0.080x10.2387.0013.1870.8650.4140.2450.2060.085s4.5621.6171.4920.3850.1660.0180.0380.020Plasmaconcentration-timeprofileafterinfusion0.5mg/kgAristolonchicacidin4rats(μμg/ml)2022/12/839No0510152030456090149.69324.72110.0157.1354.2540.9430.9000.5500.412238.56118.7187.7265.8704.0131.5050.7710.6120.253353.48524.98511.4905.6423.7092.1661.1060.7490.444441.05820.59713.7829.2307.0625.8955.688--x45.69922.25510.7536.9694.7602.6272.1160.6370.370s7.0493.0982.5441.6441.5512.2352.3850.1020.102Plasmaconcentration-timeprofileafterinfusion2.5mg/kgAristolonchicacidin4rats(μg/ml)2022/12/840Meanplasmaconcentration-timecurveafterinfusionofAristolonchicacidsodiumin8rats2022/12/841二、、马马兜兜铃铃酸酸的的药药代代动动力力学学马兜兜铃铃酸酸A在大大鼠鼠体体内内呈呈二二室室开开放放模模型型，，进进入入体体内内分分布布迅迅速速，，低低剂剂量量组组分分布布半半衰衰期期t1/2αα为2.50.8min，，高剂剂量量组组t1/2αα为3.90.3min在大大鼠鼠代代谢谢消消除除也也较较快快，，低低剂剂量量组组t1/2ββ约为为10.92.5min，，高剂剂量量组组t1/2ββ为24.35.9min2022/12/842二、马马兜铃铃酸的的药代代动力力学高、低低剂量量组之之间的的浓度度相差差5倍倍，药药-时时曲线线下面面积(AUC)，，低浓度度时为为54.0(μg/ml).min，，而高浓浓度时时为420.1(μg/ml).min，，两者并并不为为倍数数关系系；同同时t1/2β随着剂剂量的的增加加明显显延长长，说说明马马兜铃铃酸A在大鼠鼠体内内消除除过程程呈现现非线线性动动力学学性质质2022/12/843二、马兜铃铃酸的药代代动力学大鼠尾静注注AA10mg/kg，15min后各脏器中中肾脏AA含量最高受试者口服服AA，0.9-1.35mg/kg/d，，连服3-5d，患者体液液经薄层色色谱半定量量测定结果果：日服剂剂量的1/9-1/6在尿中中，1/7-1/3在胆汁中中，1/40-1/20在乳乳汁中，尿尿AA的日排出量量，从第1天的1/9增至第第3天的1/5，提提示AA在人体内有有蓄积2022/12/844二、马兜铃铃酸的药代代动力学肾脏是AA的主要蓄积积场所之一一。有些病病例日用量量不大，但但也发生了了肾损害，，可能与服服药时间较较长引起该该类药物在在体内蓄积积有关2022/12/845三、、马马兜兜铃铃属属药药物物的的肾肾脏脏毒毒性性急性性肾肾功功能能衰衰竭竭慢性性肾肾功功能能衰衰竭竭肾小小管管性性酸酸中中毒毒2022/12/846三、、马马兜兜铃铃属属药药物物引引起起的的急急性性肾肾损损害害一次次或或短短期期内内大大剂剂量量服服用用含含马马兜兜铃铃酸酸的的中中药药可可致致ARF在国国外外所所进进行行的的马马兜兜铃铃酸酸的的ⅠⅠ期期临临床床实实验验中中，，给给20例例患患者者静静注注马马兜兜铃铃酸酸，，10例例的的日日剂剂量量为为1mg/kg，，连续3天或3天以上，其其中8例BUN增加，最早在在给药后第4天出现，持持续至停药后后两个月，GFR最早在给药后后次日即下降降，其中3例例死于ARF。另10例接接受日剂量小小于1mg/kg者中，9例未未见肾损害2022/12/847三、、马马兜兜铃铃属属药药物物引引起起的的ARF的特特点点短期期或或数数月月内内频频繁繁小小量量服服用用含含AA药物物史史出现现肾肾损损害害后后，，停停药药也也无无法法阻阻止止肾肾损损害害持持续续快快速速进进展展常在在6个个月月～～1年年后后进进入入终终末末期期肾肾损损常常常为为非非少少尿尿型型，，容容易易漏漏诊诊贫血血常常出出现现早早文献献中中所所报报道道的的患患者者所所服服用用的的剂剂量量相相差差较较大大2022/12/848大剂剂量量木木通通、、朱朱砂砂莲莲和和防防己己等等引引起起ARF在国国内内并并不不少少见见,早在在国国内内于于1964年年首首次次由由吴吴松松寒寒报报道道了了10例例病病人人因因服服用用大大剂剂量量关关木木通通导导致致ARF三、马兜兜铃属药药物引起起的急性性肾损害害2022/12/849三、马兜兜铃属药药物的慢慢性肾脏脏毒性93年,比利时时Vanherweghem等报道9例年轻轻女性因因服用含含中草药药的减肥肥药而发发生快速速进展性性间质性性肾炎，，其年龄龄都小于于50岁岁，都在在同一诊诊所接受受过减肥肥治疗。。其中2例是首首次发病病并需要要透析，，其他7例都有有快速、、进行性性肾功能能减退史史，其起起初的Scr在3个月月内增加加了一倍倍。至98年，，该作者者报道在在比利时时已发现现至少110例例因服用用含中草草药的减减肥药而而导致终终末期肾肾衰竭，，其中66已接接受肾移移植2022/12/850三、马兜兜铃属药药物的慢慢性肾脏脏毒性这类CHNP患者多有有如下特特点（都很隐蔽蔽）血压正常常或稍升升高贫血发生生早且程程度较重重轻度蛋白白尿，糖糖尿，尿尿检异常常不突出出肾功能恶恶化速度度迅速且且在停用用中草药药后仍迅迅速进展展2022/12/851病理：广泛肾间质质纤维化和和肾小管萎萎缩为特征征，从外髓髓到内髓逐逐渐减轻，，并可见到到肾小球硬硬化和小叶叶间动脉等等小血管内内膜增厚，，残存肾小小球正常或或塌陷，尿尿道上皮呈呈轻到中度度非典型增增生，并可可伴有肾盂盂输尿管硬硬化，与巴巴尔干肾病病的肾脏病病变甚为相相似三、马兜铃铃属药物的的慢性肾脏脏毒性2022/12/852三、、马马兜兜铃铃属属药药物物的的慢慢性性肾肾脏脏毒毒性性我国国、、欧欧美美部部分分国国家家，，日日本本等等国国也也有有不不少少有有关关报报道道日本本Tanaka比较较了了发发生生在在日日本本和和比比利利时时的的CHNP的异异同同，，日日本本CHNP特点点：：①①男男多多见见，，而而比比利利时时绝绝大大多多数数为为女女性性；；②②绝绝大大多多数数都都有有Fanconi综合合征征；；③③所所有有患患者者都都未未发发现现泌泌尿尿道道肿肿瘤瘤。。作作者者认认为为，，其其CHNP的临临床床表表现现之之所所以以与与西西方方国国家家报报道道的的以以进进行行性性CRF为特特点点有有所所不不同同，，可可能能与与关关木木通通与与防防己己中中所含含的的马马兜兜铃铃酸酸的的亚亚组组分分不同同有有关关2022/12/853国内内90年年报报道道主主要要集集中中在在90年年代代末末期期98年年：：南南京京军军区区总总医医院院报报道道16例例肾肾病病综综合合征征,经经病病理理证证实实小小球球病病变变轻轻,多多为为轻轻度度系系膜膜增增殖殖;小小管管间间质质病病变变较较重重,且且都都有有长长期期服服用用中中草草药药或或偏偏方方的的患患者者三、、马马兜兜铃铃属属药药物物的的慢慢性性肾肾脏脏毒毒性性2022/12/85499年：天天津儿科医医院报道一一单纯型肾肾病综合症症儿童，长长期服用含含有厚朴(每剂均含含10克)、木通通(每剂均均含10克克)、荆荆芥和甘草草等的方剂剂。在停用用激素、无无明显的蛋蛋白尿时,陆续出现现了近端小小管多重损损伤的临床床表现三、马兜铃铃属药物的的慢性肾脏脏毒性2022/12/85500年以后后，病例报报告逐渐增增多，特别别是03、、04年00年：31例（上上海瑞金2例、北京京中日友好好例，北京京协和新生生儿3例和和广州中山山1例）01年：19例（浙浙江中医学学院附二院院16例，，中南大学学湘雅3例例02年：29例（北北京中日友友好2例儿儿童、临沂沂市医院2例、锦州州铁路中心心9例，北北京广安门门17例三、马兜铃铃属药物的的慢性肾脏脏毒性2022/12/85603年：135例（（温州市四四家82例例、河南2家41例例、北京2家8例、、西安3例例和济南1例04年：76例（济济宁医学院院附院42例、湖南南常德一院院33例，北京协协和1例））05年：23例(内内蒙古林业业总院22例和北京京1例三、马兜铃铃属药物的的慢性肾脏脏毒性2022/12/857从上上述述病病例例分分析析来来看看：：马马兜兜铃铃酸酸肾肾病病在在中中国国的的分分布布较较广广泛泛三、、马马兜兜铃铃属属药药物物的的慢慢性性肾肾脏脏毒毒性性2022/12/858在性性别别和和年年龄龄上上，，从从00年年到到05年年的的315个个病病人人中中有有男男性103例例，，女女性性大大约约210例例。。女女性性的的发发病病率率较较高高可可能能由由某种种减减肥肥药药中中含含有有马马兜兜铃铃酸酸的的成成分分年龄龄无无特特殊殊差差异异，，30-70岁岁左左右右三、、马马兜兜铃铃属属药药物物的的慢慢性性肾肾脏脏毒毒性性2022/12/859我国国报报道道的的马马兜兜铃铃酸酸肾肾病病的的特特点点常用用多多年年间间断断少少量量服服用用含含AA药物物史史隐袭袭进进展展，，逐逐渐渐出出现现小小管管(如如肾肾性性糖糖尿尿和和低低渗渗尿尿)及及小小球球功功能能损损害害，，数数年年内内逐逐渐渐从从氮氮质质血血症症进进入入终终末末期期肾肾衰衰病理理为为广广泛泛少少细细胞胞性性肾肾间间质质纤纤维维化化，，肾肾小小管管萎萎缩缩，，临临床床常常有有轻轻、、中中度度高高血血压压病病和和较较早早出出现现的的贫贫血血B超双肾缩小，，两肾大小可可不对称(约约占1／4病病例)2022/12/860马兜铃酸引起起肾小管酸中中毒肾小管酸中毒毒常常并范可可尼(Fanconi)综合征病理主要为肾肾小管变性2022/12/861病例女，28岁，，温州人因身体不适去去医院就诊，，查肝肾功能能、血常规、、尿常规等，，都正常服用关木通煎煎剂，共2周周，逐渐出现现下肢乏力，，直至瘫痪，，住当地医院院，多次查血血钾2.0mmol/L左右，Scr逐渐升高达150mmol/L，尿常规：糖（（＋＋），其其余正常2022/12/862马兜兜铃铃酸酸肾肾损损害害中中的的几几个个问问题题2022/12/8631.服服用用含含AA的成成药药而而中中毒毒者者占占大大多多数数！！目前前在在我我国国的的许许多多常常用用复复方方中中药药中中，，常常含含有有不不同同量量的的马马兜兜铃铃属属药药物物,不不少少非非肾肾科科医医生生，，对对哪哪些些复复方方含含马马兜兜铃铃酸酸不不熟熟悉悉，，不不合合理理应应用用仍仍然然普普遍遍2022/12/864药名AA类药名称剂量页数二十五味松石丸木香关木通50g345十香返生丸青木香30g356儿童清肺丸细辛8g370九味姜活丸细辛50g375九味姜活颗粒细辛50g375大黄清胃丸关木通63g382川芎茶调丸细辛30g390川芎茶调散细辛30g390小儿金丹片关木通30g398小青龙合剂细辛62g405小青龙颗粒细辛77g406中国国药药典典中中使使用用的的含含马马兜兜铃铃酸酸的的复复方方中中药药2022/12/865止咳化痰丸细辛125g426分清五淋丸关木通80g433平肝舒络丸细辛45g449龙胆泻肝丸关木通60g445安阳精制膏关木通24g482导赤丸关木通60g487妇科分清丸关木通100g

纯阳正气丸青木香100g516通关散细辛250g587跌打丸关木通32g615暑症片细辛80g617中国药典典中使用用的含马马兜铃酸酸的复方方中药2022/12/866以下是未未纳入药药典但仍仍在临床床上使用用的有关关药物茴香桔核核丸甘露清毒毒丸耳聋丸青宁丸气管炎片片排石冲剂剂母乳冲剂剂2022/12/8671.服用用含AA的成药而而中毒者者占大多多数！文献中中报导导致中中毒或或肾损损害的的种类类,首首为单单味或或组方方用关关木通通,次次为成成药龙胆泻泻肝丸丸,以及及妇科分分清丸丸和排石冲冲剂等2022/12/8682.服服用用剂量量据《药药典》》．关关木通通的临临床规规定用用量为为每日日3～～6g实验验证证明明使使动动物物发发生生急急性性肾肾损损害害的的马马兜兜铃铃酸酸或或含含马马兜兜铃铃酸酸的的中中药药剂剂量量远远远远高高出出《《中中国国药药典典》》规规定定的的剂剂量量范范围围。。以以关关木木通通为为例例,动动物物实实验验中中使使用用的的最最低低关关木木通通剂剂量量相相当当于于按按体体表表面面积积折折算算的的药药典典规规定定人人用用剂剂量量高高限限的的24倍倍,高高者者达达100倍倍临床床上上木木通通致致ARF的患患者者也也常常常常是是超超量量服服药药引引起起的的,有有的的一一日日服服药药剂剂量量高高达达100～～200ｇｇ,为为药药典典剂剂量量的的16～～32倍倍2022/12/8692.服服用用剂剂量量慢性性肾肾损损害害的的发发生生多多因因长长期期、、小小剂剂量量服服用用所所致致，，疗程程起非非常常重重要要作作用用12岁岁，，女女，，服服含含““木木通通””中中草草药药（（每每方方剂剂含含““木木通通””10克）），，服服5-6年年后后发发生生CRF，肾肾移移植植12岁岁，，男男，，服服含含““木木通通””中中草草药药（（每每方方剂剂含含木木通通10g，，每次次服服药药2-3周周）），，间间断断服服用用8年年之之后后出出现现肾肾小小管管间间质病病变变。。关关木木通通的的小小儿儿一一般般用用量量为为3～～6ｇｇ/ｄｄ2022/12/8702.服服用用剂量量山东临临沂市市医院院：1例急急性AAN，每日服服含关关木通通煎剂剂1剂剂（每每剂含含关木木通10g）共12d，总服120g，最终发发展为为慢性性肾衰衰；另1例例为慢慢性AAN，曾服龙龙胆泻泻肝丸丸，每每次1袋（（含关关木通通0.43g）每日2次，，计7个月月，共共400袋袋（累累计木木通172g）2022/12/8712.服服用用剂量量中日友友好医医院25例例中3例短短期大大量服服用含含AA药物（（其中中1例例20天内内服““排石石冲剂剂”含含关木木通共共36g）导致急急性少少尿型型或非非少尿尿型肾肾衰2例数数月频频繁小小量服服用此此类药药（其其中1位8个月月内频频繁服服“龙龙胆泻泻肝丸丸”250-300袋，，每每袋含含关木木通0.43g）出现ARF19例例多年年间断断小量量服用用此药药（1例间间断服服“龙龙胆泻泻肝丸丸”24年年），，出现现氮质质血症症进入入终末末期肾肾衰。。2例例表现现为肾肾小管管酸中中毒及及Fanconi综合症症2022/12/8722.服服用用剂量量锦州医医院9例误误诊的的病人人中服服用木木通煎煎剂有有5例例，平平均8g/剂2-3剂，表表现为非非少尿型型急性肾肾衰而被被误诊。。4例服服用中成成药1-2月，，其慢性性肾小管管间质性性肾病症症状不明明显而误误诊为胃胃炎温州医院院68例例中非少少尿型急急肾衰共共11例例,其中中短期服服用大量量木通(日剂量量10～～23g,连续服用用3～6d)9例。慢性性间质性性肾炎共共44例例,其中中甘露消消毒丸38例,排石药药4例,其他中中药2例例。肾小小管酸中中毒共13例。。2022/12/8732.服服用剂量量服木通1g/d,持续66～2190d可以引起起慢性间间质性肾肾脏损害害,而按照照甘露消消毒丸的的说明书书服用,每日剂剂量12～18g,其中仅含含关木通通0.83～～1.25g,而且大部部分病人人仅为间间断用药药焦作医院院8例AAN病人中,有3例例急性起起病,均均与服用用中药煎煎剂有关关,每剂剂含木通通的量偏偏大,均均大于10g,其余5例慢性性起病,有4例例服用中中成药，，在常用用量范围围内,但但时间长长2022/12/8742.服服用剂量量湖南省医医院33例中5例ARF均为单次次或短期期(3个个月内)大量服服用过量量的木通通饮片后后发生(总量10～70ｇ)。15例慢慢性肾小小管间质质损害型型,均为为间断服服用含ＡＡＡ药物物，一般般服用4m内出现症症状。主主要表现现为或Fanconi综合症。。13位CRF型多持续续或间断断(多为为1年后后,少数数半年,最长4年)服服用含ＡＡＡ药物物。以服服用含马马兜铃酸酸的中成成药为主主(龙胆胆泻肝丸丸常见,尚包括括妇科分分清丸、、排石颗颗粒、分分清五淋淋丸)2022/12/8752.服用用剂量内蒙古医院院1位慢性AAN患者，间歇歇服龙胆泻泻肝丸,累累计用药11个月,至入院时时共服约360袋袋(每袋袋含关木通通约0.43g),含关木通总总量184.8g2022/12/8762.服用用剂量即使在符合合《中国药药典》规定定剂量下小小剂量使用用,计一定时间间后也会发发病2022/12/8773、CHNP者常伴有其其它器官或或系统的损损害尿道上皮癌癌;AA的致癌作用用明确。啮齿类动物物食用了马马兜铃酸会会发展成淋淋巴瘤、肾肾癌、肝癌癌、胃癌和和肺癌输尿管周围围纤维化而而引起双侧侧输尿管肾肾盂积水主动脉瓣关关闭不全2022/12/878病例女，49岁，，服甘露消毒丸2年，导致尿尿毒症，透析析3年。血尿1个月，，偶呈肉眼血血尿脱落细胞找到到2次，膀胱胱镜活检证实实多发部位膀膀胱癌。2022/12/8794.难难以早早期诊诊断起病缓缓慢,症状状隐匿匿不随访访不易被被察觉觉，尤尤其在在病程程早期期,小小管管间质质病变变为主主，尿尿液常常规检检查甚甚至可可正常常缺乏特特征性性的指指标2022/12/8805.药药材来来源对对毒性性的影影响不同产产地或或生长长方式式对马马兜铃铃属植植物中中AA的含含量量有有明明显显影影响响比较较了了江江苏苏栽栽培培与与野野生生马马兜兜铃铃果果实实和和根根中中马马兜兜铃铃酸酸A的含含量量。。发发现现野野生生、、栽栽培培2年年、、3年年的的马马兜兜铃铃，，其其果果实实中中马马兜兜铃铃酸酸A的含含量量分分别别为为0.186%、、0.196%和和0.182%，，三三者者无无差差异异，，根根马马兜兜铃铃酸酸A的含含量量分分别别为为0.074%、、0.069%和和0.049%，，后后两两者者有有显显著著差差异异。。可见见，，野野生生或或栽栽培培，，或或栽栽培培的的时时间间，，均均对对马马兜兜铃铃酸酸A含量量有有很很大大影影响响，，也也说说明明药药用用部部位位的的重重要要性性2022/12/8815.药药材材来来源源对对毒毒性性的的影影响响很很大大常朝霞霞等用用薄层层扫描描法测测定了了青木木香中中马兜兜铃酸酸A的含量量，发发现天天津、、广东东、河河南南南阳、、安徽徽、徐徐州等等地青青木香香中马马兜铃铃酸A的含量量为0.11%-0.14%，而而产于于亳州州、襄襄樊、、黄岗岗者则则为0.25%-0.29%，宁宁波产产青木木香中中马兜兜铃酸酸A含量更更高达达0.32%，，较天天津、、广东东等地地者几几乎高高3倍倍2022/12/8825.药药材来来源对对毒性性的影影响很很大高安成成等用用薄层层扫描描法测测定了了汉中中防己己中马马兜铃铃酸A的含量量，发发现陕陕西岚岚皋、、平例例、紫紫阳、、宁强强、石石泉5个地地区来来源之之汉防防己中中马兜兜铃酸酸A的含量量分别别为0.102%、、0.064%、0.109%、、0.107%和0.142%，，可见见平列列产防防己中中马兜兜铃酸酸A的含量量仅为为石泉泉产的的一半半。2022/12/8835.药药材材来来源源对对毒毒性性的的影影响响很很大大Mohamed等用用高高效效液液相相法法比比较较了了中中国国和和苏苏丹丹产产马马兜兜铃铃属属植植物物中中马马兜兜铃铃酸酸A的含含量量，，也也发发现现马马兜兜铃铃酸酸A的含含量量存存在在明明显显差差异异2022/12/8846.马马兜兜铃铃酸酸肾肾损损害害的的发发生生机机理理目前前还还不不能能明明确确马马兜兜铃铃酸酸是是马马兜兜铃铃属属植植物物药药物物所所致致CHPN的唯唯一一物物质质，，也也不不甚甚明明确确哪哪些些因因素素可可影影响响这这类类药药物物的的肾肾脏脏毒毒性性大大小小2022/12/885马兜兜铃铃酸酸对对肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞有有直直接接的的毒毒性性作作用用，，可可导导致致其其坏坏死死或或凋凋亡亡6.马马兜铃铃酸肾肾损害害的发发生机机理2022/12/8866.马马兜铃铃酸肾肾损害害的发发生机机理发生在在比利利时的的33例CHNP患者的的肾脏脏病理理，除除表现现为广广泛肾肾间质质纤维维化和和小管管萎缩缩外，，还见见到轻轻度小小球毛毛细血血管塌塌，小小叶间间和入入球小小动脉脉壁增增厚，，其内内皮细细胞肿肿胀，，提示示CHNP的主要要病变变在血血管壁壁Wankowtez等报道道47例CHNP患者肾肾活检检组织织在显显微镜镜下呈呈轻度度血管管炎，，血清清p-ANCA明显升升高，，长期期用环环磷酰酰胺治治疗可可使之之完全全缓解解，认认为CHNP可能是是一种种血管管炎性性病变变2022/12/8876.马马兜铃铃酸肾肾损害害的发发生机机理Vanherwegham等用强强的松松治疗疗中等等度肾肾损害害的CHNP,12例例,女女性，，均经经肾活活检证证实，，治疗疗开始始后至至少随随访12个个月。。这些些患者者在接接受激激素治治疗前前3个个月的的平均均血肌肌酐水水平为为2.1±±0.1mg/dl，而开始始激素素治疗疗之时时的平平均血血肌酐酐水平平为2.8±0.2mg/dl，说明病病情在在进行行性发发展2022/12/8886.马兜铃铃酸肾损害害的发生机机理6个月后，，激素治疗疗组血肌酐酐水平为2.9±0.3mg/dl，而对照组为为5.3±±0.5mg/dl，1年后则分别别4.0±±0.7mg/dl及7.1±±0.5mg/dl，均有极显著著差异。治治疗组12例中1年年后仅2例例需透析治治疗而未治治疗的对照照组23例例中16例例需透析治治疗。作者认为，，激素治疗疗可延缓CHNP所致肾衰的的发展速度度，肾间质质纤维化是是一免疫介介导的过程程2022/12/8896.马兜铃铃酸肾损害害的发生机机理崔太根等用用药典规定定剂量的关关木通水煎煎剂给大鼠鼠灌胃，剂剂量为1g/kg，，每日一次，，共2个月月，大鼠血血清肌酐、、尿γ-GT活性、尿蛋蛋白、尿糖糖与正常组组大鼠相比比均无统计计学意义，，肾脏光镜镜下也未见见异常，肾肾组织中纤纤连蛋白的的分布与正正常大鼠相相比完全相相同，认为为药典剂量量的关木通通水煎剂对对大鼠肾功功能及肾间间质结构无无明显不利利影响2022/12/8906.马兜铃铃酸肾损害害的发生机机理尽管如此，，这并不能能除外常规规剂量木通通对某些肾肾脏病患者者可造成肾肾脏毒性，，因为马兜兜铃酸在人人体内有蓄蓄积作用，，更长期的的应用可能能仍会造成成肾脏毒性性。另一方方面，对于于已经有肾肾脏损害者者，特别是是已有肾功功能减退者者，相同剂剂量的药物物可能更容容易引起肾肾脏损害，，因为肾脏脏是马兜铃铃酸排泄的的主要场所所之一2022/12/891长期小剂量量应用关木木通对部分分肾切除大大鼠肾脏的的影响5/6肾切切除大鼠，，第1组给给予与药典典剂量相当当（1g/kg））的关木通煎煎剂，第2组给予关关木通3g/kg，，第3组给予予相同量的的自来水，，均每天灌灌胃1次次，8周后后，第2组组Scr和尿蛋白排排泄量显著著高于第3组，肾间间质病变和和肾小球硬硬化程度也也较重结论：CRD大鼠对小剂剂量关木通通的肾脏毒毒性作用的的易感性增增加，长期期小剂量应应用关木通通可显著加加速慢性肾肾衰大鼠肾肾脏损害进进程2022/12/8926.马兜铃铃酸肾损害害的发生机机理虽然中草药药引起的急急、慢性肾肾脏损害并并不少见，，但诸如比比利时所报报道的大范范围的中毒毒现象在其其它国家并并未发生，，这一点很很难解释。。即使在比比利时，在在在数千同同样服药者者中，也仅仅有数十例例发生CHNP，这是由于个体体差异或是由由于患者同时时服用了其它它肾脏毒性药药物或可加重重中草药毒性性的药物，目目前还不清楚楚。2022/12/8936.马兜铃酸酸肾损害的发发生机理法国人Stengel等报道了2例例与比例时所所报道的CHNP相似的ESRD患者，为评价价该药在法国国所引起的危危害进行了流流行病学调查查，他们发现现，在89年年~94年间间，在法国确确实出售了一一种标签为粉粉防己而实际际上为广防己己粉的草药。。2022/12/8946.马兜铃酸酸肾损害的发发生机理对全法国的ESRD病例分析发现现，自90~93年，由由小管间质性性疾病所引起起的ESRD并无增加，在在法国的8个个地区，对85例ESRD患者的资料进进行了详细分分析，并对89年后发病病的所有肾脏脏病患者进行行了详细的调调查。所有患患者肾病的发发生都与中草草药无关作者认为，虽虽然该中草药药在法国同样样应用甚广，，且所应用剂剂量相同，但但引起肾脏损损害者极少，，其原因可能能是在比利时时的药中还存存在尚未被认认知的药物，，它可增加马马兜铃酸的肾肾毒性2022/12/895前列腺素系统统异常在关木木通所致慢性性肾脏损害发发生中的作用用实验组正常常大鼠每天天给10g/kg关木通灌胃胃，对照组组给相同量量自来水，，8周后，，实验组大大鼠出现蛋蛋白尿、Scr和BUN升高以及肾肾小管细胞胞变性、肾肾间质纤维维化等异常常，其尿、、血浆和肾肾组织中6-keto-PGF1α/TXB2比值均显著著下降。结论：前列列腺素系统统异常在关关木通引起起的慢性肾肾脏损害的的发生过程程中起重要要作用2022/12/896其他有肾毒毒性的中药药2022/12/897藥名有毒成分中毒量說明斑螯斑螯素內服0.6g以上內服1.5~3g為致死量外用15g為致死量鉤吻鉤吻磠內服即可中毒紅升汞氧化汞0.5~0.8g以上致死量為1~3g砒石三氧化二砷10mg致死量0.1~0.2g，与酒問股毒性大增64味致腎損害的中藥

1.极毒中藥

2022/12/898藥名中毒成分中毒量說明雷公藤雷公藤生物磠中毒量不等，累積中毒有每日8~12g引起中毒及嫩芽7個、根皮致死的報道巴豆巴豆油、巴豆素(毒蛋白)中毒量不等有服巴豆1粒即發生中毒，巴豆油20滴致死報道，忌与蘆芛、豬肉同食草烏草烏磠3~5g馬錢子番本鱉磠1.5~3g排泄慢有蓄積作用，馬錢子生藥7粒即可致死，治療量与中毒量十分接近，忌与南瓜、茶葉、豬肉同食64味致腎腎損害的中中藥2.大大毒中藥藥2022/12/899藥名有毒成分中毒量說明朱砂硫化汞5g以上常量久股可蓄積中毒雄黃三氧化二汞1