原料药工艺与控制

原料药工艺研究与控制—CTD格式的基本要求与解读内容一览◆1、药品质量与控制思路◆2、关于CTD◆3、关于产品工艺◆4、

API生产工艺研究与控制-CTD解读◆5、API生产与控制缺陷分析◆6、新版CTD的特点1、药品质量-CMC研究的核心药品质量包材选择质量标准特性研究贮藏条件有效期确定工艺研究结构研究药品质量控制模式的跃迁质量源于检测（QbT)质量源于生产（QbP)质量源于设计（QbD）强调质量标准的终点控制强调工艺过程的控制指控重点前置在研发设计阶段，强调对产品和工艺的深刻理解,从根本上控制或减少杂质的产生从QbT到QbD研发与评价重心的转移质量检测与标准产品与工艺●根本区别：不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始

终确保与原研药的“一致”●做到：◆明确关键物料的属性、关键工艺参数以及潜在的高

风险变量◆理解产品异常的根源并加以控制QbD基本逻辑途径2、CTD（CommonTechnicalDocument)

模块1

地区管理资料1.1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量综述2.3非临床报告2.4临床报告2.5非临床综述2.6临床综述2.7模块3质量模块4非临床研究报告模块5临床研究报告模块2非通用文件通用文件CTD各模块内容◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明；公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的图表总结◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容原料药质量控制体系原料药质量控制包装、贮存条件原材料/试剂/溶剂过程控制原料药质量标准操作参数环境控制过程检测中间体检测CTD原料药质量部分内容框架2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS)号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.2结构提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致2.3.S.1.3理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等2.3.S.2生产产信信息息2.3.S.3特性性鉴鉴定定2.3.S.3.1结构构和和理理化化性性质质（1）结结构构结构构确确证证：：*列列出出结结构构确确证证的的主主要要方方法法（（元元素素分分析析、、IR、UV、NMR、MS等））和和结结果果。。详详细细信信息息参参见见申申报报资资料料3.2.S.3.1*说说明明结结构构确确证证用用样样品品的的精精致致方方法法，，纯纯度度，，对对照照品品的的来来源源及及纯纯度度模块块3中该该部部分分要要说说明明的的情情况况：：*结合合合合成成路路线线以以及及各各种种结结构构确确证证的的手手段段对对产产品品结结构构进进行行解解析析，，如如可可能能含含有有立立体体结结构构、、结结晶晶水水/结晶晶溶溶剂剂或或者者多多晶晶型型问问题题要要详详细细说说明明*提提供供结结构构确确证证用用样样品品的的纯纯度度、、批批号号，，明明确确精精致致方方法法，，如如用用到到对对照照品品，，应应说说明明对对照照品品的的来来源源、、纯纯度度及及批批号号；；提提供供具具体体的的研研究究数数据据和和图图谱谱进进行行分分析析，，具具体体要要求求见见《化学学药药物物原原料料药药制制备备和和结结构构确确证证研研究究的的技技术术指指导导原原则则》（2）理理化化性性质质模块块2中应应说说明明情情况况*详详细细信息息参参见见申申报报资资料料3.2.S.3.1（标标注注页页码码））*多多晶晶型的的研研究究方方法法和和结结果果*溶剂剂化化物/或水水合合物物的的研研究究方方法法和和结结果果*粒度度检查查方方法法和和控控制制要要求求模块块3中应应说说明明的的情情况况*提提供供详细细的的理理化化性性质质信信息息，，包包括括：：性性状状（如如外外观观、、颜颜色色、、物物理理状状态态））；；熔熔点点或或沸沸点点；；比比旋旋度度，，溶溶解解性性，，吸吸湿湿性性，，溶溶液液pH，分分配配系系数数，，解解离离常常数数，，将将用用于于制制剂剂生生产产的的物物理理形形态态（（如如多多晶晶型型、、溶溶剂剂化化物物、、或或水水合合物物）），，力力度度等等。。*说说明明晶型型研研究究信信息息，，以以充充分分证证明明与与原原研研品品的的一一致致性性及及自自身身产产品品批批间间的的晶晶型型一一致致性性。。如如选选择择与与原原研研品品不不一一致致的的晶晶型型，，应应有有充充分分的的依依据据。。2.3.S.3.2杂质按下表列明明已鉴定的的杂质：杂质名称杂质结构杂质来源……杂质情况分分析*结合起起始原料可可能引入的的杂质、原原料药的制制备工艺（（中间体、、副产物））、降解产产物等，对对可能存在在的杂质进进行全面的的分析和研研究，包括括有机杂质质，无机杂杂质，残留留溶剂和金金属杂质等等，分析杂杂质的来源源（合成原原料引入的的，生产过过程中产生生的副产物物、贮藏、、使用过程程讲解产生生的，或者者其他途径径引入的，，如：水、、空气、设设备等）和和类别（有有机杂质、、无机杂质质、残留溶溶剂和金属属杂质等）），明确杂杂质的性质质（一般毒毒性杂质或或者是特殊殊毒性杂质质），说明明杂质的去去向，如何何控制。*应提供供对本品的的降解途径径与讲解产产物进系统统研究的详详细的试验验资料和充充分的文献献资料，明明确本品的的讲解途径径与讲解产产物。*结合起起始原料和和本品的制制备工艺，，详细提供供对原料药药可能存在在的基因毒毒性杂质所所进行的分分析、研究究和控制的的资料，并并根据ICHM7指导原则的的要求，制制定合理的的控制策略略，必要时时定入本品品的质量标标准中。杂质名称杂质结构杂质类别杂质来源性质杂质去向及控制提供已知杂杂质相关资资料，若为为法定杂质质（药典杂杂质），应应提供购买买的证明材材料，明确确批号纯度度等信息若为自制，，提供制备备工艺、结结构研究资资料和标定定资料杂质详细分分析表：2.3.S.4原料药的控控制2.3.S.4.1质量标准按下表方式式提供质量量标准（方方法不必详详细描述，，可简述为为HPLC，或中国药药典方法等等），质量量标准详细细信息参见见申报资料料3.2.S.4.1(注明页码））放行标准：：理解为内内控标准货架期标准：理理解为注册册标准，一一般认为是是产品质量的的最低限度度为保证产品品质量，放放行标准常常高于货架架期标准检查项目方方法放放行标准限限度货货架期期标准限度度外观溶液的颜色色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量►标准制定定的合理性性应提供充分分的试验资资料与文献献资料，证证明仿制品品的质量与与已上市原原研产品的的质量是一一致的，仿仿制品的货货架期标准准是合理可可行的，且且不低于现现行的技术术指导原则则与各国药药典的要求求按下表方式式提供质量量标准，如如放行标准准和货架期期标准的方方法、限度度不同，应应分别进行行说明，并并与其它药药典标准（（CP、BP、USP、EP等）进行比比较检查项目方方法放放行行标准限度度货货架期标准准限度BPUSP………外观溶液的颜色色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2分析方法列明各色谱方法法的色谱条条件：有关关物质、残残留溶剂、、含量等。并与其它它药典收载载方法进行行比较。分析方法详详细信息参参见申报资资料3.2.S.4.2（注明页码码）。示例如下下：有关物质比比较：通过对不同同方法的比比较说明主主要项目（（有关物质质等）的选选择依据申报标准BPUSPEP等方法液相条件限度2.3.S.4.3分析方法的的验证按照《化学药物质质量控制分分析方法验验证技术指指导原则》《化学药药物质质量标标准建建立的的规范范化过过程技技术指指导原原则》《化学药药物杂杂质研研究技技术指指导原原则》《化学药药物残残留溶溶剂研研究技技术指指导原原则》等以及及《中华人人民共共和国国药典典》附录中中有关关的指指导原原则提提供方方法学学验证证资料料，可可按检检查方方法逐逐项提提供，，以表表格形形式整整理验验证结结果，，并提提供相相关验验证数数据和和图谱谱细信息息参见见申报报资料料3.2.S.4.3（注明明页码码）项目可接受标准验证结果专属性分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于980线性和范围定量限准确度各浓度下的平均回收率均应在98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD)应不大于2.0精密度相对标准差不大于2.0溶液稳定性耐用性主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，各条件下的含量数据（n=6)的相对标准差应不大于2.0%含量测测定方方法学学验证证总结示例如如下：：2.3.S.4.4批检验验报告告提供至至少三三个连续批批次（（批批号号：））的检验报报告，，参见见申报资资料3.2.S.4.4（注注明页页码码）注音问问题：：A、项目目齐全全B、重要要项目目应有有数据据，不不应只只是符符合规规定。。如：：有关关物质质应按按标准准要求求逐条条列出出具体体数字字，已已知杂杂质，，未知知杂质质（最最大）），杂杂质总总量等等。溶溶出度度应列列出6个检测测数据据等等等2.3.S.4.4质量标标准制制定依依据提供充分的的依据据（包包括我国与与ICH颁布的的指导导原则则、各各国现现行版版药典、原研厂同品品种质质量对对比研研究结结果等），，证明明质量量标准准制定定的合合理性性。说说明各项目目设定定的考考虑，，总结结分析析各检检查方方法选选择以以及限限度确确定的的依据据提供和和已上上市原原研厂厂生产产的原原料药药（或或相应应的制制剂））进行行的质质量对对比研研究的的资料料及结结果，，以充分证证明仿仿制品品的质质量与与已上上市原原研品品的质质量是是一致致的质量标标准制定依依据以以及质质量对对比研研究结结果参参见申申报资资料3.2.S.4.5（注明明页码码）对杂质质谱的的解读读和限限度的的说明明明确是是否有有超出出鉴定定限度度的新新杂质质，并并按照照国内内外相相关的的指导导原则则要求求对这这些杂杂质进进行必必要的的定性性研究究，以以证明明其与与原研研厂产产品中中所含含杂质质结构构是一一致的的，且且杂质质含量量不高高于原原研厂厂产品品1、与原原研厂厂结构构一致致的杂杂质，，杂质质含量量不高高于原原研厂厂该杂杂质的的质质量量标准准限度度，应应注意意稳定定期杂杂质的的变化化2、明确确是否否有超超出鉴鉴定限限度的的新杂杂质，，并按按照国国内外外相关关指导导原原则则要求求进行行必要要的定定性研研究，，说明明杂质质来源源，毒毒性，，安全全范围围，合合理限限度2.3.S.5对照品品药典对照品品：来来源、、批号号。自制对对照品品：提供供详细细的制制备方方法、、结构构研究究、含含量和纯度度标定定的方方法及及结果果。详细信息参参见申申报资资料3.2.S.5（注明明页码码）2.3.S.6包装材料和和容器1、包材材类型型、来来源及及相关关证明明文件件：注：关关于包包材类类型，，需写写明结结构材材料、、规格格等例如，，复合合膜袋袋包装装组成成为：：聚酯酯/铝/聚乙烯烯复合合膜袋袋、聚聚酯/低密度度聚乙乙烯复复合膜膜袋提供包包材的的检验验报告告（可可来自自包材材生产产商或或供应应商））2、阐述述包材材选择择依据据3、描述述针对对所有有选用用包材材进行行的支支持性性研究究项目包装容器包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2.3.S.7稳定性性2.3.S.7.1总结进进行的的稳定定性研研究1、样品品情况况2、考察察条件件3、考察察指标标和结结果4、对变变化趋趋势进进行分分析，，并提提出贮贮存条条件和和有效效期5、可以以表格格形式式提供供以上上资料料批号生产日期生产地点批量包装试验类型如影响因素，加速试验等试验条件计划取样点已完成取样点2.3.S.7.2上市市后后稳稳定定性性承承诺诺和和稳稳定定性性方方案案*应应承承诺诺对对上上市市后后生生产产的的前前三三批批产产品品进进行行长长期期留留样样稳稳定定性性考考察察，，并并对对每每年年生生产产的的至至少少一一批批产产品品进进行行长长期期留留样样稳稳定定性性考考察察，，如如有有异异常常情情况况应应及及时时通通知知管管理理当当局局*提提供供后后续续的的稳稳定定性性研研究究方方案案2.3.S.7.3稳定定性性数数据据汇汇总总按下下表简简述述研研究究结结果果，，并并将将稳稳定定性性研研究究中中的的相相关关图图谱谱作作为为附附件件考察项目方法及限度试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间，各时间点均符合规

有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势

含量HPLC法，不少于98.0%

在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

3、关关于于生生产产工工艺艺重要要性性：：●药品品质质量量（稳稳定定、、可可控控））是通通过过良良好好的的生生产产工工艺艺与与过过程程控控制制来来实实现现和和保保证证的的●QbD:“好好的的药药品品是是生生产产出出来来的的，，更更是是系系统统研研发发所所赋赋予予的的””——工艺研发和和设计决定定了药品的的质量●ICHQ11：原料药生生产工艺研研发的目的的是建立一一个能够持续生产出出预期质量量（CQA）原料药的的商业化生生产工艺目录技术方面：：◆工艺过程（CTD资料中是哪哪些部分））是整个质量量控制体系系的重要组组成部分，，是CTD资料中重点点强化的部部分（审评中重重点关注的的）◆杂质谱分析析的重要线线索◎杂质来源源与去向——副产物、异异构体、中中间产物、、目标化合合物降解或或氧化还原原、残留溶溶剂、试剂剂等◎杂质征对对性控制的的措施——参数控制、、工艺清除除、纯化措措施◎杂质控制制的策略——源头控制、、过程控制制、终点控控制法规方面：：◆申报产品的的工艺批准准后即成为为企业生产产该药品的的法定生产产工艺，也也是监管该该产品的法法定依据◆《药品管理法法》第十条：““药品必须须按照国家家药品标准准和国家局局批准的生生产工艺进进行生产，，生产记录录必须完整整准确。改改变影响药药品质量的的生产工艺艺，必须报报原批准部部门审核批批准”4、API生产工艺研研究与控制制◆3.2.S.2生产信息◎3.2.S.2.1生产商◎3.2.S.2.2生产工艺和和过程控制制◎3.2.S.2.3物料控制◎3.2.S.2.4关键步骤和和中间体的的控制◎3.2.S.2.5工艺验证和和评价◎3.2.S.2.6生产工艺的的开发工艺开发的的终极目标标——获得符合目目标产品关关键质量属属性的产品品关键质量属属性（CQAs）关键物料属属性CMA关键工艺步步骤关键工艺参参数CPP基于QbD的重要问题题1.起始物料的的基本特征征和选择依依据是什么么？特征：①化学名称称，组成和和结构明确确②有商业来来源，有资资质的生产产③理化性质质明确，稳稳定的满足足工艺要求求④有公认的的制备方法法可查，质质量可控⑤越接近API的起始原料料质控越严严格选择依据：：①质量第一一原则：对对API质量有重大大影响的步步骤应自行行生产与掌掌控②杂质可控控原则：显显著影响API杂质谱的的生产步步骤应放放在API工艺中，，根据SM工艺与结结构的复复杂性、、后续工工艺对SM所含杂质质的清除除能力选选择合适适的SM③全程质质控的原原则：供供应商的的资质（（应有晚晚上的生生产与质质量控制制体系，，如共线线生产与与清洗验验证）、、良好的的沟通合合作（如如SM工艺或过过程控制制有变化化，应及及时告知知API生产厂家家，以便便及时进进行必要要的变更更研究））2、起始物物料的标标准怎么么建立？？质量如如何控制制？●标准：杂质：依依据起始始原料生生产工艺艺和结构构进行相相应的杂质谱分分析，评评估各杂杂质在原原料药生生产工艺条件下下，对API的影响制制定标准准例如某API研发中发发现成品品中有杂杂质Q含量0.27%，超过指指导原则则单个未未知杂质质限度0.10%的规定，，多种纯纯化措施施难以降降低其含含量。研研究推断断该杂质质结构后后，分析析其来源源为起始始原料中中的杂质质X经后续反反应得到到的溴代代物，理理论分析析及相应应的试验验表明后后续工序序难以去去除该杂杂质，取取杂质X不同含量量的起始始物料进进行工艺艺耐受性性试验，，表明若若要得到到杂质Q合格的成成品，起起始物料料中的杂杂质X必须控制制在0.07%以内，据据此确立立了起始始物料杂杂质控制制标准。。异构体：：可根据据国内外外API质量标准准，反过过来对SM的异构体体进行要要求水分、无无机盐：：可根据据工艺中中的反应应类型确定，如如无水反反应中，，原料的的水分应严格格控制；；无机盐盐对催化化剂有中毒作用用，应严严格控制制●控制：对SM标准的控控制对供应商商进行严严格的审审计和技技术约定定3、SM合理性论论证与评评估考察方面面：★杂质谱情情况包括异构构体、共共存物、、基因毒毒性杂质质★分析方法法的合理理性★杂质与衍衍生物在在后续反反应中被被清除的的能力4、关键工工艺步骤骤和关键键工艺参参数（CPPs)是什么？？如何确确定？“关键””：为确保药药品符合合要求而而确立的的必须被控制在预预先确定定的标准准范围（（较窄））之内的工艺步步骤、工工艺条件件、试验验要求或其他他有关的的参数或或项目。。关键步骤骤及关键键工艺参参数对终终产品的的质量有有重要影影响，关关键工艺艺参数的的微小变化化即可对后后续工艺艺和产品品质量产产生明显显影响关键步骤骤确定：：①依据经经验如格氏反反应对反反应环境境、设备备及试剂剂干燥情情况要求求严格而而被定为为关键步步骤②依据研研究结果果如某反应应对加料料顺序要要求严格格，因加加料顺序序不同而而产物各各异，而而被定为为关键步步骤③依据惯惯例接近API的步骤具体而言言：●涉及关键键杂质的的形成和和清除的的步骤——包括后处处理、萃萃取分相相和结晶晶环节●引入API特征关键键结构的的步骤，，如关键键基团或或手性中中心●采用或产产生基因因毒性化化合物的的步骤●采用用一一类类溶溶剂剂或或有有毒毒金金属属的的步步骤骤●多试试剂剂、、催催化化剂剂、、溶溶剂剂等等多多个个变变量量会会影影响响反反应应结结果果的的复复杂杂步步骤骤●最终终纯纯化化步步骤骤以上上情情况况均均被被定定位位为为关关键键步步骤骤关键键工工艺艺参参数数（（CPPs）的的界界定定：：●有较较高高风风险险水水平平（（不不易易控控制制））的的工工艺艺参参数数●对API的CQAs（关关键键质质量量属属性性））产产生生重重要要影影响响的的参参数数●在生生产产操操作作中中，，生生产产工工艺艺的的正正常常操操作作范范围围（（NORs）与与经经证证实实的的可可接接受受范范围围（（PRA）接接近近，，可可被被定定为为关关键键工工艺艺参参数数。。假设设某某加料料环环节节被被证证实实须须在5分钟钟内内完完成成，，工工人人的的正正常常加加料料速速度度与与之之接接近近，，则则可可将将该该加加料料时时间间被被定定为为关关键键工工艺艺参参数数5、工工艺艺验验证证要要体体现现的的问问题题有有哪哪些些？？●验证证方方案案是是否否包包含含了了对对所所有有关关键键工工艺艺步步骤骤的的控控制制要要求求●验证证中中是是否否对对所所有有关关键键工工艺艺参参数数进进行行了了控控制制和和监监测测●验证证方方案案/验证证报报告告中中的的工工艺艺参参数数与与申申报报资资料料中中部部分分描描述述的的工工艺艺参参数数是是否否一一致致●验证证报报告告中中是是否否对对背背离离方方案案和和异异常常现现象象进进行行了了分分析析评评估估●验证证结结果果是是否否证证明明了了原原料料药药质质量量符符合合质质量量标标准准的的要要求求，，分分析析杂杂质质谱谱是是否否与与历历史史数数据据具具有有可可比比性性或或更更优优6、CTD资料料中中生生产产工工艺艺的的开开发发部部分分怎怎么么注注意意？？撰写写内内容容：：●提供供工工艺艺路路线线的的选选择择依依据据，，通通过过对对整整个个工工艺艺研研发发过过程程的的综综述述与与数数据据分分析析，，证证明明工工艺艺的的合合理理性性●提供详详细的的研究究资料料（研研究方方法、、结果果、结结论）），以以说明明关键键步骤骤、工工艺参参数范范围确确定的的合理理性●详细说说明工工艺开开发过过程中中生产产工艺艺的主主要变变化（（批量量、设设备、、工艺艺参数数、工工艺路路线等等）及及相关关支持持性验验证研研究资资料——工艺研研究数数据汇汇总表表●工艺转转移与与放大大的详详细支支持性性研究究信息息——中试方方案、、验证证方案案等等撰写要要求：：●应为工工艺优优化、、验证证和控控制要要求提提供依依据，，尤其其是关关键工工艺参参数的的确定定●从小试试中中试大大生生产的的规模模，以以及规规模变变更所所带来来的各各种参参数变变化情情况，，参数数变更更要详详细说说明原原因●每个关关键参参数都都要进进行规规模相相关的的研究究，最最终确确定的的参数数应有有充分分的依依据API研究的的重中中之重重——杂质控控制杂质谱谱评估估与分分析反应终终点判判断工艺参参数控控制关键工工艺步步骤杂质去去向分分析杂质来来源分分析杂质控控制策策略质量控控制标标准杂质谱谱分析析的思思路和和切入入点●思路：：“以以源为为始””◎不是是仅仅仅局限限于从从得到到的分分析结结果-色谱图图开始始分析析产品品杂质质情况况，而而是从杂质质来源源的分分析入入手，结合合产品品的实实际生生产工工艺、、结构构特点点等分分析可可能存存在于于产品品中的的中间间体、、副产产物、、降解解物、、反应应物料料等各各种潜潜在杂杂质，，通过过杂质质谱分分析全全面掌掌握产产品的的杂质质概貌貌，根根据各各类潜潜在杂杂质的的风险险级别别，有有针对对性地地建立立合适适的分分析方方法，，以确确保各各种潜潜在杂杂质的的有效效检出出和确确认◎跟踪踪杂质质谱对对安全全性试试验或或临床床试验验结果果产生生的影影响，，并结结合相相关指指导原原则、、文献献信息息等评评估杂杂质的的可接接受水水平，，确立立上市市产品品的杂杂质控控制限限度◎同时时，通过杂杂质谱谱分析析明确确可能能的杂杂质来来源和和去向向，在制制备工工艺设设置相相应杂杂质的的针对对性控控制措措施，，并通通过产产品包包装和和贮藏藏条件件的研研究，，有效效抑制制药品品的降降解，，实现现从杂杂质产产生的的源头头主动动性地地把控控药品品杂质质。●切入点点：中国药药典、、ICH成员国国药典典等收收载的的同品品种标标准控控制的的杂质质作为为基本本杂质质。根据据原原料料药药的的具具体体合合成成工工艺艺，，依依据据有有机机化化学学原原理理分分析析可可能能产产生生的的中中间间体体、、副副产产物物、、生生产产中中的的各各类类降降解解物物以以及及可可能能残残存存于于终终产产品品中中的的物物料料和和反反应应试试剂剂；；根据据原原料料药药的的化化学学结结构构特特点点，，分分析析可可能能的的降降解解途途径径和和降降解解物物，，辅辅以以适适当当的的强强力力降降解解试试验验予予以以验验证证●研究究结结果果：：以列列表表的的形形式式对对样样品品与与原原研研品品进进行行所所有有杂杂质质种种类类、、含含量量及及分分布布的的比比较较和和分分析析，，甄甄别别哪哪些些杂杂质质为为原原研研药药中中不不存存在在的的新新增增杂杂质质，，哪哪些些为为超超过过原原研研药药及及指指导导原原则则规规定定的的超超量量杂杂质质，，并并参参照照杂杂质质研研究究相相关关技技术术指指导导原原则则的的思思路路，，重重点点研研究究论论证证新新增增杂杂质质及及超超量量杂杂质质的的可可接接受受性性。。杂质质分分析析与与控控制制策策略略———风险险级级别别杂质质控控制制思思路路杂质质控控制制要要体体现现系系统统性性与与针针对对性性原则则上上，，仿仿制制药药的的标标准准应应采用用国国内内外外药药典典、、国国家家标标准准中中最最严严格格的的标标准准，杂杂质质的的控控制制一一般般包包括括每每个个明明确确的的已已知知杂杂质质、、每每个个明明确确的的未未知知特特定定杂杂质质、、任任何何非非特特定定杂杂质质（（不不超超过过鉴鉴定定限限度度））以以及及总总杂杂质质，，关关注注是是否否进进行行了了高高毒毒性性杂杂质质与与一一般般毒毒性性杂杂质质、、毒毒性性杂杂质质与与一一般般杂杂质质、、新新增增杂杂质质与与超超量量杂杂质质、、特特定定杂杂质质与与非非特特定定杂杂质质、、单单个个杂杂质质与与总总杂杂质质的的研研究究与与控控制制。。试验验表表明明现现有有技技术术的的确确无无法法鉴鉴定定某某个个杂杂质质时时，，至至少少要要提提供供此此杂杂质质结结构构的的充充分分证证据据来来表表明明它它可可归归属属为为母母体体化化合合物物或或某某侧侧链链等等有有关关物物质质，，将将其其作作为为明明确确的的未未知知杂杂质质使使用用适适当当的的分分析析标标识识手手段段进进行行识识别别和和控控制制。。如采采用用HPLC法的的相相对对保保留留时时间间识识别别某某特特定定未未知知杂杂质质，，需需要要进进行行充充分分的的方方法法耐耐用用性性的的验验证证，，并并在在质质量量标标准准中中增增加加色色谱谱柱柱品品牌牌、、长长短短、、内内径径、、填填料料的的粒粒径径，，柱柱温温等等信信息息，，规规定定难难分分离离物物质质对对的的临临界界分分离离度度要要求求、、主主成成分分和和特特定定杂杂质质的的保保留留时时间间等等信信息息，，以以保保证证品品种种上上市市后后检检验验方方法法的的可可行行性性，，仅仅仅仅按按照照中中国国药药典典标标准准格格式式规规定定色色谱谱填填料料的的类类型型是是不不够够的的。。杂质质限限度度确确定定———安全全性性杂质质限限度度的的确确定定中中应应分分析析、、评评估估杂杂质质限限度度的的合合理理性性/安全依据据，根据据各特定定杂质限限度是否否符合国国内外药药典/同品种国国家标准准限度中中较严格格的标准准限度。。一般来来讲，中中国药典典、国家家标准、、ICH成员国药药典同品品种标准准中控制制的结构构已知特特定杂质质、结构构未知的的特定杂杂质（如如仅以RRT（相对保留留时间））指定的杂杂质）要要参照前前述标准准中的严严格要求求进行控控制；与与原研药药相同的的非特定定杂质，，需按前前述标准准中任一一单个杂杂质的严严格限度度进行控控制；如如出现与与原研药药不同的的杂质，，在结合合工艺等等信息排排除为遗遗传毒性性杂质或或其它高高毒性杂杂质的情情况下，，按照杂杂质研究究技术指指导原则则要求进进行安全全性求证证或鉴定定限度进进行控制制，并采采用RRT或其它方方式指认认，作为为特定杂杂质进行行控制；；总杂质质参考前前述标准准的严格格要求进进行控制制遗传毒性性杂质信信息数据据库有待待进一步步积累，，除目前前少数已已知结构构杂质外外如烷化化剂、黄黄曲霉等等，其他他遗传毒毒性杂质质参考EMA（欧洲药药品管理理局）、、ICH等相关技技术指导导原则的的基本思思路，一一般限度度不超过过1.5μg/天或1ppm；研发中中需高度度关注国国内外药药典、标标准中严严格要求求控制限限度（如如ppm级别）的的已知杂杂质。随随着人们们对药物物研发和和药品质质量管理理与控制制科学规规律的进进一步认认识，质质量源于于设计理理念、质质量风险险管理工工具两大大核心策策略在仿仿制药目目标产品品的生产产、建立立并维持持产品的的受控状状态并促促进产品品质量的的持续改改进方面面将发挥挥越来越越重要的的作用。。与质量量源于检检验、质质量源于于生产、、质量源源于管理理等理念念相比，，质量源源于设计计理念涉涉及领域域更广泛泛，内涵涵更丰富富，研发发理念更更加主动动、系统统、有效效，更利利于药品品质量的的持续改改进，在在进一步步促进仿仿制药与与原研药药的“一一致性””和“临临床替代代性”，，进而有有效保障障患者利利益方面面具有积积极意义义。5、API-CMC研究缺缺陷分分析和和思考考2012CEP(欧洲药药典适适应性性认证证）申申请的的缺陷陷项（（top11)1、缺少少关于于来自自工艺艺中关关键物物料的的携带带杂质质/副产物物的讨讨论2、设定定的SM不被接接受3、基因因毒性性杂质质4、缺少少采用用不同同供应应商的的SM生产的的API质量对对比5、SM标准不不完善善6、缺少少其他他溶剂剂中一一类溶溶剂残残留的的讨论论7、试剂剂/溶剂标标准不不完善善8、关键键中间间体标标准不不完善善9、有关关物质质检验验方法法未与与EP（欧洲洲药典典）方方法进进行交交叉验验证10、药典典方法法对API杂质控控制适适应性性的论论证11、批准准工艺艺最大大批量量的相相关信信息缺缺乏我国ANDA注册申申请中中CMC研究缺缺陷分分布5%晶型粒度52%3%10%3%23%4%生产规规模10%晶型与与结构构17%关键工工艺步步骤与与参数数19%SM及控制制16%杂质谱谱分析析与控控制38%我国API工艺研研究中中主要要缺陷陷及分分布我国API工艺研研究中中常见见问题题与分分析杂质谱谱分析析与控控制●未结合合具体体工艺艺和结结构特特点分分析潜潜在杂杂质，，并对对高风风险险杂质质（遗遗传毒毒性杂杂质、、难以以去除除杂质质等））在工工艺艺反反应中中的变变化、、清除除、残残留以以及对对终产产品质质量的的影响响进行行相应应的分分析及及针对对性控控制。。●未对工工艺中中使用用或产产生基基因毒毒性物物质及及使用用高风风险金金属试试剂的的环节节进行行针对对性研研究与与控制制、替替代实实验、、清除除措施施、控控制标标准……●副产物物、降降解物物的分分析不不到位位●柱层析析工艺艺：填填料脱脱落的的高风风险杂杂质、、柱再再生和和活化化所所用试试剂残残留的的检测测与控控制起始原原料●SM的生产产与控控制信信息不不全面面、不不清晰晰●SM的控制制标准准制定定依据据不充充分，，项目目、方方法及及限度度缺失失针对对性●SM的选择择不被被接受受，其其生产产过程程中包包含对对API的生产产和质质量具具有明明显影影响的的关键键步骤骤。●SM中高风风险杂杂质在在后续续反应应中的的变化化、清清除、、残留留以及及对种种产品品质量量的影影响分分析不不到位位。关键工工艺步步骤与与参数数●未理解解关