长效CCB在脑卒中的作用与地位课件

高血压与脑血管病河北省人民医院神经内一科郭宗成

脑血管病危险因素是指这些因素存在时发生脑卒中的机率显著增高。可分为可干预和不可干预两类：一，可干预的有高血压、糖尿病、心脏病、TIA、卒中史、肥胖、高脂血症、无症状性颈动脉狭窄、酗酒、吸烟、抗凝治疗、高同型半胱氨酸血症、血Fg浓度升高、偏头痛史、脑动脉炎等。脑血管病危险因素二，不可干预的高龄、性别(男>女,75岁后女>男)、种族(日本,黑人,中国,)、遗传因素、气候(季节交替高发)等。其中高血压是各类脑卒中最重要的独立危险因素。(新增脑血管疾病的危险因素)3.家庭生活满意度和经济状况:Tanne等研究指出;随着家庭生活满意度和经济状况越好,死亡率越低4.教育水平：Tanne等利用22392名参与者随访15年发现接受教育少于9年者与接受大学教育者相比;发生致死性缺血性脑卒中的相对危险性为1.5长期高血压→小动脉管壁变硬、管腔狭窄、内膜增厚→管腔狭窄或闭塞→脑组织缺血、缺氧→脑血栓形成。长期高血压→动脉壁透明样变性、纤维素样坏死→形成微小动脉瘤、当血压骤升时→破裂脑出血。脑出血患者有93%有高血压病史，脑血栓形成患者也有86%有高血压病史。

高血压—最重要的危险因素高血压—最重要的危险因素

血压的水平与脑血管病危险性的增加呈线性关系血压的过度波动会加快动脉硬化的形成（“指南”要求24小时平稳降压）夜间过高的血压负荷会激活交感，加重动脉硬化的过程凌晨高血压同样加重动脉硬化的进展（“剂末现象”“生物钟“→“血压晨峰”容易诱发老年人心、脑血管事件）。新《指南》要求降压目标：新《指南》（2011.5）要求在降压治疗数周后高血压的控制目标是：一般人群<140/90mmHg；伴糖尿病、肾病者应<130/80mmHg；若蛋白尿>1g/日，血压目标值则为<125/75mmHg；老年人收缩压目标值为<150mmHg；

（西方国家：45～64岁称为初老期，65～89岁称为老年期，90岁以上称为老寿期。发展中国家规定男子55岁，女子50岁为老年期限。我国规定：45～59岁为初老期，60～79岁为老年期，80岁以上为长寿期）。

降压治疗降低高血压患者卒中风险心血管事件下降比例(%)-25-20-15-10-50-30-35-40脑卒中冠心病心血管死亡主要心血管事件全因死亡-38%-22%-22%-18%-11%JANA.Staessen.etal.HypertensRes2005;28:385-407“J点”问题在所有人群中找到同一个普遍适用的J点是非常困难的。主要取决于心脑肾血管病变程度和平时血压水平。人种的影响，遗传基因的不同而存在血管内承受压力的差异。体重：心脏搏出量不一样。年龄：（血管弹性）老年人J点高于年轻人群。“指南”要求收缩压＜150。不同人群不同降压标准—“个体化”特殊情况（不能达标）：脑血管病急性期（一周内）

反射性血压升高：血皮质醇和儿茶酚胺水平↑、颅内压增高、脑缺氧、疼痛及精神紧张等引起。是机体本身作的出生理反应与调整。此时过多的降低血压，有可能加重脑组织缺血、缺氧，不利于病情恢复甚至引起更为严重的后果（梗塞扩大、分水岭梗塞等）。除非血压严重升高(超过180/105mmHg)，应暂时停用降压药物。一般认为，急性脑梗死发病一周以内时，血压维持在160-180/90-105mmHg之间最为适宜。注意梗塞面积，大面积>一周.脑血管病急性期（一周内）203例脑梗死急性期患者的高血压住院7天内的血压变化：

(1)110例入院时血压最高,93例住院后继续升高,其中72例持续到住院3天内下降。(2)单纯收缩期高血压和Ⅰ级高血压患者血压恢复正常的比例高于Ⅱ、Ⅲ级高血压患者(P0.01)。(3)抗高血压治疗与非抗高血压治疗血压恢复正常的比例虽无显著差异（反射性？）,但Ⅲ级高血压,大灶梗死者死亡率高。结论脑梗死急性期患者的高血压分级有助于合理的个体化抗高血压治疗

--《临床神经病学杂志》2003年03期

不同人群不同降压标准—“个体化”出血性脑卒中：

血压过高→再出血或活动性出血;血压过低→低灌注加重脑缺血。现认为将血压维持在脑出血前水平或略高更为稳妥.不宜过快：一般2小时内血压降低不多于25%。多数认为：急性脑出血时血压维持在180/100以下：150-160/90-100mmHg为宜。要考虑病前血压水平.“达标”时间要考虑出血量。不同人群不同降压标准—“个体化”重度脑血管狭窄①轻度狭窄:动脉内径缩小<30%;②中度狭窄:30%～69%;③重度狭窄:70%～99%;④完全闭塞。如：双侧颈动脉狭窄≥70%时，收缩压需维持在160—170mmHg.

不同人群不同降压标准—“个体化”高血压急症降压幅度应控制在用药前基础血压的20%，迅速降压可导致缺血性脑卒中、心肌梗死。脉压差大的老年人(多数为ISH）

比如：舒张压已<60mmHg，收缩压依然>160mmHg并未“达标”

，再继续降压可能带来更大的心血管风险。老年高血压老年高血压老年高血压老年高血压治疗2011“指南”药物降压原则“指南”推荐CCB（二氢吡啶类）适应症：老年高血压、周围血管病、妊娠、单纯收缩期高血压(ISH)、心绞痛、颈动脉粥样硬化。二氢吡啶类：包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、玄宁、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。对盐敏感性及ISH高血压疗效明显（“盐敏性高血压”在欧洲西部、中国北京汉族人(CHB)、日本东京人(JPT)以及尼日利亚的约巴鲁人(YRI)4个种族易感人群）

突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响副作用小，服药顺从性好。

明确的抗动脉硬化证据减少脑卒中的证据最多CCB（二氢吡啶类）的特点：CCB对盐敏感高血压及ISH高血压

疗效最好最有效AmJHypentens2001,14:241051015ACEI阻滞剂钙拮抗剂利尿剂---NSNSP<0.005SBPmmHgPREVENT

CCB氨氯地平显著延缓

颈动脉粥样硬化内膜中层厚度变化(mm)氨氯地平

安慰剂0.0330.013Pittetal.Circulation.2000.P=0.007

CCB与安慰剂比较INSIGHT

CCB与利尿剂比较

IMT增厚速度(mm/year)0.0080.0060.0040.0020–0.002Year2Year3Year4Studyend硝苯地平（CCB)氢氯噻嗪+阿米洛利(利尿剂）

********p<0.01

**p<0.001vszerowithintreatmentgroupSimonA,etal.Circulation2001;103:2949–54.CCB降压治疗与脑卒中的一级预防STONE(1996)Syst-Eur(1997)Syst-China(1998)STOP-2(1999)NICS-EH(2000)INSIGHT(2000)NORDIL(2000)脑卒中57%,心血管事件60%脑卒中42%,心血管事件26%,痴呆50%脑卒中38%,心血管事件37%降低心血管事件作用与利尿剂/-阻滞剂一致降低心血管事件作用与利尿剂一致降低心血管事件作用与利尿剂一致脑卒中20%1.GongLetal,JHypertension,1996;14:1237;2.StaessenJAetal,Lancet,1997;350:757;3.ForetteFetal,Lancet,1998;352:1347;4.LiuL,etal,JHypertension,1998;16:18235.HanssonLetal,Lancet1999;354:17516.KuramotoKetal,Hypertension,1999;356:3667.BrownMJetal,Lancet2000;34:11298.HanssonLetal,Lancet2000;356:359与其他降压药物相比较

CCB具有降低卒中发生的独特优势减少卒中：优于β受体阻滞剂/利尿剂减少卒中：优于ACEILeenenFHH.NwachukuCE.BlackHR.Etal.Hypertension.2005;46:386-392.PaoloVerdecchia,GianpaoloReboldi,FabioAngeli,etal.Hypertension.2005;46:386-392.——由亚太心脏联盟(APHA)发起，由中、韩、日、新加坡四国专家共同起草《亚洲高血压患者长效钙通道阻滞剂临床应用建议》(ASIAN-CLASSIC)氨氯地平现代经典钙离子拮抗剂《亚洲高血压患者长效钙通道阻滞剂临床应用建议》(ASIAN-CLASSIC)

——由亚太心脏联盟(APHA)发起，由中、韩、日、新加坡四国专家共同起草高血压发病率高，控制率低血压与心脑血管事件相关性更大卒中风险更高饮食摄入高钠低钾CCB亚洲证据长效CCB

降24h血压优于其他药物长效CCB

心血管获益证据明确长效CCB

降低IMT

降低卒中风险证据明确长效CCB高钠摄入对效果无影响高钠抑制RAS活性亚洲高血压患者应优先选择以长效CCB为基础的治疗方案建议CCB是剂量依赖性不良反应增加水肿事件发生率（%）0246810121416氨氯地平5mg(n=84)治疗8周0246810121416氨氯地平5mg+额外5mg(n=28)治疗12周3.614.3增加氨氯地平剂量时，水肿事件发生率的变化水肿事件发生率（%）

After8weeks0ftherapy,amlodipine5mgaddedtoinitiatpatientsnotat)goal(sittingdiastolicBP＞95mmHg)消旋氨氯地平的副作用主要由右旋体引起Ref:JamesWY,etal.UnitedStatesPatentApplicationPublication.US2004/0229921研究人员试图:通过保存左旋部分保持疗效通过去掉右旋减少不良反应氨氯地平的化合物有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍。左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，希望副作用减少。马来酸左旋氨氯地平—“玄宁”：苯磺酸左旋氨氯地平—“施慧达”。氨氯地平的另一剂型

----左旋氨氯地平氨氯地平（5mg)去掉右旋后，成为左旋氨氯地平（2.5mg），那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以达到5mg氨氯地平的疗效作用？是否副作用更低？临床所关注的问题玄宁临床研究研究单位：上海市第二医科大学附属瑞金医院上海市第二医科大学附属新华医院上海市第六人民医院上海市华东医院治疗后8周两组疗效比较P>0.05总有效率%2.5mg玄宁与5mg氨氯地平——疗效相同，剂量减半血压负荷显著下降血压负荷值>40%是高血压靶器官损害的预测指标血压负荷玄宁络活喜治疗前治疗后治疗前治疗后白昼46%17%55%21%夜间59%28%61%33%24h51%20%57%25%2.5mg玄宁较5mg氨氯地平

不良反应更少P=0.16玄宁较氨氯地平不良反应明显减少，但由于样本量少，无统计学意义

玄宁2例：头晕2例

进口氨氯地平7例：水肿3例,胃部不适、头晕、心悸及肝功能异常各1例研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院

首都医科大学宣武医院首都医科大学北京安贞医院卫生部中日友好医院首都医科大学北京朝阳医院

马来酸左旋氨氯地平（玄宁）苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）的降压特性比较高T/P比值，高平滑指数副作用少的特点药物收缩压-SI舒张压-SI进口氨氯地平5mg1.28±0.721.24±0.64玄宁2.5mg1.21±0.671.16±0.68玄宁－平滑指数高降压平稳两药收缩压及舒张压的平滑指数均＞1研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院

首都医科大学宣武医院首都医科大学北京安贞医院卫生部中日友好医院首都医科大学北京朝阳医院“平滑指数”只是24小时动态血压检查中的一项指标，意思就是血压的波动大小，波动越小的药物越好

玄宁2.5mg络活喜5mgDBPSBPDBPSBPT/P比值72.7%70%84.6%64.7%0%20%40%60%80%100%120%谷/峰比均＞50%，超出了美国FDA规定的长效药物每日一次给药须谷/峰比＞50%标准玄宁－T/P比值高降压持久美国FDAT/P比值下线研究单位：中国医学科学院阜外心血管病医院

首都医科大学宣武医院首都医科大学北京安贞医院卫生部中日友好医院首都医科大学北京朝阳医院“T/P比”：T-给药前药物浓度，P-药物浓度峰值玄宁优势玄宁施慧达稳定性更好遮光、密封处保存遮光、密封、阴凉处保存在高温高湿条件下分解少在高温高湿下分解多有效期更长5年3年拥有完善的质量保证体系在通过美国FDA认证的车间生产在GMP认证车间生产专利保障拥有自主知识产权拥有独创的原料和制剂专利非专利技术玄宁与施慧达对比优势高血压缺血性脑卒中的本质：

动脉粥样硬化动脉硬化的过程由钙离子的参与Ca2+1)内皮细胞(内皮素)2)血管平滑肌细胞3)巨噬/泡沫细胞4)LDL/胆固醇代谢048121620不良反应水肿无效乐卡地平

(n=420)氨氯地平