第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件

第二十六章作用于血液及造血器官的药物江大医学院药理教研室周国勇第二十六章1主要内容：

一、影响凝血过程的药物

㈠抗凝血药1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类、枸橼酸钠2.抗血小板药：阿司匹林等3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等㈡促凝血药：维生素K等二、抗贫血药：铁剂、叶酸、维生素Ｂ12三、促进白细胞增生药

四、血容量扩充剂主要内容：2第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件3机体简要凝血机制血管损伤组织损伤某些凝血因子凝血酶原激活物某些凝血因子Ca2+血小板

凝血酶原凝血酶

纤维蛋白原纤维蛋白

靶点?机体简要凝血机制血管损伤4第一节抗凝血药一、凝血酶抑制药（一）间接抑制药主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制药：肝素（二）直接抑制药：水蛭素

二、维生素K拮抗药——香豆素类：华法林三、体外抗凝血药：枸橼酸钠第一节抗凝血药一、凝血酶抑制药5

肝素【药理作用】体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）。肝素【药理作用】6肝素的抗凝机制与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力。丝氨酸蛋白酶：ⅡaⅩaⅪaⅫaⅨa

1000ATⅢⅡ-aⅡ-a肝素ATⅢ肝素肝素的抗凝机制与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力7ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成ATⅢ-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与ATⅢ所含的赖氨酸结合后引起ATⅢ构象改变，使ATⅢ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子ATⅢ结合而被反复利用。ATⅢ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶8其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。抗炎作用抑制血管平滑肌增生其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微9【临床应用】1.血栓栓塞性疾病防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2.弥漫性血管内凝血（DIC）应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。【临床应用】1.血栓栓塞性疾病防止血栓形成与扩大，如深静10【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）,部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）,11低分子量肝素

lowmolacularweightheparin,LMWH抗凝特点：

1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa活性/抗凝血酶活性比值为1.5~4，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。

低分子量肝素

lowmolacularweighthe12在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.一般不需实验室检测抗凝活性；3.毒性小，安全；4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.可用于门诊患者。在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；13[依诺肝素enoxaparin]第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa活性/抗凝血酶活性比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，较少发生出血。主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。[依诺肝素enoxaparin]第一个上市的LMWH，抗凝14基因重组水蛭素（Lepirudin)

对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素凝血酶直接抑制药15水蛭水蛭16水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：1.抗凝血作用不需要血浆中ATⅢ的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活；2.不引起外周血液中血小板减少；3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。4.抗血栓作用强。水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：17水蛭素的临床应用

水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为ATⅢ缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。

水蛭素的不良反应少见，高剂量可引起出血。水蛭素的临床应用18是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。维生素K拮抗药——香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发19第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件20香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。对已形成的上述因子无抑制作用

(特点?)香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效21香豆素类(-)维生素K(+)香豆素类(-)维生素K(+)22

香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病★心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞★心瓣膜病术后常规抗凝★髋关节术后★预防复发性血栓栓塞性疾病

优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。

缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始1~2日内常与肝素合并应用

措施:用药期间应将凝血酶原时间维持在25~30秒香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病23【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K(?)对抗，必要时输新鲜血浆或全血(?)。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常124第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件25枸橼酸钠为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。体外抗凝血药枸橼酸钠体外抗凝血药26第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程27抗血小板药分类：

一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹定三、血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药：阿伯西马1.环氧化酶抑制药：阿司匹林

2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷3.前列腺素：依前列醇4.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫四、凝血酶抑制药：水蛭素（见前）抗血小板药分类：一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制A28AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集阿司匹林阿司匹林(Aspirin)AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集29

溶栓疗法的辅助用药

小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。阿司匹林的临床应用溶栓疗法的辅助用药

小剂量的阿30其他抗血小板药比较其他抗血小板药比较31其他抗血小板药比较

其他抗血小板药比较32纤溶酶原纤溶酶t-PA纤维蛋白第三节

纤维蛋白溶解药scu-PA链激酶纤溶酶原纤溶酶t-PA纤维蛋白第三节纤维蛋白溶解药scu33凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolyticdrugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药（thrombolyticdrugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。较新纤溶药t-PA,scu-PA有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解34第一代溶栓药链激酶(streptokinase,SK)

由β-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。

第一代溶栓药35临床应用

静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过6小时为宜。禁忌证活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史（≤3天）、有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周、严重高血压患者。临床应用36

第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。第一代溶栓药尿激酶(urokinase,UK)

直接激活纤溶酶原受血液中PAI和α2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药尿激酶直接激活纤溶酶原37第二代溶栓药：

对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物（t-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA，沙芦普酶)，茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物（APSAC，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。第二代溶栓药优点：

溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。第二代溶栓药：对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血38第四节促凝血药促凝血因子活性的凝血药维生素K

抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸氨甲苯酸第四节促凝血药促凝血因子活性的凝血药维生素K39维生素K

维生素K在自然界中广泛存在。由苜蓿所得者为维生素K1，由腐败鱼粉所得者为维生素K2，人工合成的维生素K3为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K4为乙酰甲萘醌其中，维生素K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性维生素K维生素K在自然界中广泛存在。40维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。若维

生素K缺乏或环氧化物还原反应受

阻，则因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ只停留

于无活性状态，使凝血酶原时间延

长，引起出血。药理作用维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ41香豆素类(-)维生素K(+)香豆素类(-)维生素K(+)42临床应用用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。不良反应维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。临床应用43抗纤维蛋白溶解剂抗纤溶剂（antifibrinolysin）是一类竞争性对抗纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物质。用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良好，也可注射给药。临床常用的有氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）、氨甲环酸（tranexamicacid，AMCHA）等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞。抗纤维蛋白溶解剂抗纤溶剂（antifibrinolysin）44第五节抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。常见贫血：缺铁性贫血铁剂巨幼红细胞性贫血叶酸、维生素B12再生障碍性贫血第五节抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为45正常成熟的红细胞正常成熟的红细胞46缺铁性贫血的红细胞缺铁性贫血的红细胞47巨幼红细胞巨幼红细胞48铁剂铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。铁剂49体内过程吸收

口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁10~15mg即可。转运

亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。

体内过程50体内过程分布与贮存

肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的60~70%。排泄红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。体内过程51临床应用缺铁性贫血

口服铁剂后5~10天网织红细胞开始上升，10~14天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药2~3月，6个月时可复治3~4周。临床应用52缺铁性贫血缺铁性贫血53缺铁性贫血缺铁性贫血54临床应用口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：1）口服有严重胃肠反应者2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。

临床应用55不良反应1.口服铁剂对胃肠有刺激性。2.便秘，粪便呈褐黑色。3.长期服用铁剂引起慢性中毒。4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。不良反应56叶酸和维生素B12

叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。叶酸和维生素B12叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B157药理作用药理作用58药理作用①嘌呤核苷酸的从头合成②从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）③促进某些氨基酸的互变当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNA：DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。药理作用①嘌呤核苷酸的从头合成59临床应用对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素B12疗效不佳。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B12治疗较好,应联合使用。某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。临床应用对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细60第六节造血生长因子促进白细胞增生药

用于促进白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。人体至少有四种不同的集落刺激因子：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSF，即IL-3）目前临床应用的是G-CSF（惠尔血）GM-CSF（生白能）第六节造血生长因子促进白细61药理作用GM-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。GM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。药理作用GM-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使62临床应用主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。GM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。临床应用主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量63第七节血容量扩充剂大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。对血容量扩充剂的基本要求是：①有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量②排泄较慢，但又不在体内长期蓄积 ③无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。目前最常用的是右旋糖酐。

第七节血容量扩充剂大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容64右旋糖酐1.中分子右旋糖酐即右旋糖酐70，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.低分子右旋糖酐即右旋糖酐40，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿的作用。3.小分子右旋糖酐即右旋糖酐10，作用同右旋糖酐40，改善微循环作用强。右旋糖酐1.中分子右旋糖酐即右旋糖酐70，扩血容量和抗血65临床应用主要用于抗休克。中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、DIC，也可用于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。

临床应用主要用于抗休克。66不良反应 偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察5~10分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。禁用于出血性疾病和血小板减少症患者。不良反应 偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注67思考题1.试比较肝素与双香豆素的异同点。

2.华法林的作用会受哪些药物影响，并简述原因。

3.试述铁剂、叶酸和维生素B12的作用和用途。思考题1.试比较肝素与双香豆素的异同点。68参考书目１.《Thebasicandclinicalpharmacology》，9thedition，editedbyKatzung，2001。

2.

《Thepharmacologicalbasisoftherapeutics》，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。

3．《Pharmacology》，4thedition，editedbyRangandDale，1999。

4．《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。

参考书目１.《Thebasicandclinica69谢谢大家谢谢大家70第二十六章作用于血液及造血器官的药物江大医学院药理教研室周国勇第二十六章71主要内容：

一、影响凝血过程的药物

㈠抗凝血药1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类、枸橼酸钠2.抗血小板药：阿司匹林等3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等㈡促凝血药：维生素K等二、抗贫血药：铁剂、叶酸、维生素Ｂ12三、促进白细胞增生药

四、血容量扩充剂主要内容：72第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件73机体简要凝血机制血管损伤组织损伤某些凝血因子凝血酶原激活物某些凝血因子Ca2+血小板

凝血酶原凝血酶

纤维蛋白原纤维蛋白

靶点?机体简要凝血机制血管损伤74第一节抗凝血药一、凝血酶抑制药（一）间接抑制药主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制药：肝素（二）直接抑制药：水蛭素

二、维生素K拮抗药——香豆素类：华法林三、体外抗凝血药：枸橼酸钠第一节抗凝血药一、凝血酶抑制药75

肝素【药理作用】体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）。肝素【药理作用】76肝素的抗凝机制与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力。丝氨酸蛋白酶：ⅡaⅩaⅪaⅫaⅨa

1000ATⅢⅡ-aⅡ-a肝素ATⅢ肝素肝素的抗凝机制与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力77ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成ATⅢ-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与ATⅢ所含的赖氨酸结合后引起ATⅢ构象改变，使ATⅢ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子ATⅢ结合而被反复利用。ATⅢ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。ATⅢ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶78其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。抗炎作用抑制血管平滑肌增生其他作用降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微79【临床应用】1.血栓栓塞性疾病防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2.弥漫性血管内凝血（DIC）应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。【临床应用】1.血栓栓塞性疾病防止血栓形成与扩大，如深静80【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）,部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。【不良反应】自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）,81低分子量肝素

lowmolacularweightheparin,LMWH抗凝特点：

1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子Xa活性/抗凝血酶活性比值为1.5~4，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。

低分子量肝素

lowmolacularweighthe82在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.一般不需实验室检测抗凝活性；3.毒性小，安全；4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.可用于门诊患者。在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；83[依诺肝素enoxaparin]第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa活性/抗凝血酶活性比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，较少发生出血。主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。[依诺肝素enoxaparin]第一个上市的LMWH，抗凝84基因重组水蛭素（Lepirudin)

对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素凝血酶直接抑制药85水蛭水蛭86水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：1.抗凝血作用不需要血浆中ATⅢ的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活；2.不引起外周血液中血小板减少；3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。4.抗血栓作用强。水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下优点：87水蛭素的临床应用

水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为ATⅢ缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。

水蛭素的不良反应少见，高剂量可引起出血。水蛭素的临床应用88是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。维生素K拮抗药——香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发89第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件90香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。对已形成的上述因子无抑制作用

(特点?)香豆素类的药理作用香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效91香豆素类(-)维生素K(+)香豆素类(-)维生素K(+)92

香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病★心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞★心瓣膜病术后常规抗凝★髋关节术后★预防复发性血栓栓塞性疾病

优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。

缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始1~2日内常与肝素合并应用

措施:用药期间应将凝血酶原时间维持在25~30秒香豆素类的临床应用防治血栓栓塞性疾病93【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K(?)对抗，必要时输新鲜血浆或全血(?)。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常194第二十六章作用于血液及造血器官的药物课件95枸橼酸钠为体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。体外抗凝血药枸橼酸钠体外抗凝血药96第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。第二节抗血小板药血小板是参与凝血过程和血栓形成过程97抗血小板药分类：

一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制ADP活化血小板的药物：噻氯匹定三、血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药：阿伯西马1.环氧化酶抑制药：阿司匹林

2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷3.前列腺素：依前列醇4.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫四、凝血酶抑制药：水蛭素（见前）抗血小板药分类：一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制A98AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集阿司匹林阿司匹林(Aspirin)AAPGG2PGH2血小板TXA2PGI2血管内皮血小板聚集99

溶栓疗法的辅助用药

小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临床常采用小剂量的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。阿司匹林的临床应用溶栓疗法的辅助用药

小剂量的阿100其他抗血小板药比较其他抗血小板药比较101其他抗血小板药比较

其他抗血小板药比较102纤溶酶原纤溶酶t-PA纤维蛋白第三节

纤维蛋白溶解药scu-PA链激酶纤溶酶原纤溶酶t-PA纤维蛋白第三节纤维蛋白溶解药scu103凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolyticdrugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药（thrombolyticdrugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。较新纤溶药t-PA,scu-PA有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解104第一代溶栓药链激酶(streptokinase,SK)

由β-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。

第一代溶栓药105临床应用

静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成不超过6小时为宜。禁忌证活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史（≤3天）、有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周、严重高血压患者。临床应用106

第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。第一代溶栓药尿激酶(urokinase,UK)

直接激活纤溶酶原受血液中PAI和α2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药尿激酶直接激活纤溶酶原107第二代溶栓药：

对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物（t-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA，沙芦普酶)，茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物（APSAC，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。第二代溶栓药优点：

溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。第二代溶栓药：对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血108第四节促凝血药促凝血因子活性的凝血药维生素K

抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸氨甲苯酸第四节促凝血药促凝血因子活性的凝血药维生素K109维生素K

维生素K在自然界中广泛存在。由苜蓿所得者为维生素K1，由腐败鱼粉所得者为维生素K2，人工合成的维生素K3为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K4为乙酰甲萘醌其中，维生素K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性维生素K维生素K在自然界中广泛存在。110维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。若维

生素K缺乏或环氧化物还原反应受

阻，则因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ只停留

于无活性状态，使凝血酶原时间延

长，引起出血。药理作用维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血

因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ111香豆素类(-)维生素K(+)香豆素类(-)维生素K(+)112临床应用用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。不良反应维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。临床应用113抗纤维蛋白溶解剂抗纤溶剂（antifibrinolysin）是一类竞争性对抗纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物质。用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良好，也可注射给药。临床常用的有氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）、氨甲环酸（tranexamicacid，AMCHA）等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞。抗纤维蛋白溶解剂抗纤溶剂（antifibrinolysin）114第五节抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。常见贫血：缺铁性贫血铁剂巨幼红细胞性贫血叶酸、维生素B12再生障碍性贫血第五节抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为115正常成熟的红细胞正常成熟的红细胞116缺铁性贫血的红细胞缺铁性贫血的红细胞117巨幼红细胞巨幼红细胞118铁剂铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。铁剂119体内过程吸收

口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁10~15mg即可。转运

亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。

体内过程120体内过程分布与贮存

肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的60~70%。排泄红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。体内过程121临床应用缺铁性贫血

口服铁剂后5~10天网织红细胞开始上升，10~14天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药2~3月，6个月时可复治3~4周。临床应用122缺铁性贫血缺铁性贫血123缺铁性贫血缺铁性贫血124临床应用口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：1）口服有严重胃肠反应者2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。

临床应用125不良反应1.口服铁剂对胃肠有刺激性。2.便秘，粪便呈褐黑色。3.长期服用铁剂引起慢性中毒。4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。不良反应126叶酸和维生素B12

叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。叶酸和维生素B12叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B1127药理作用药理作用128药理作用①嘌呤核苷酸的从头合成②从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）③促进某些氨基酸的互变当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNA：DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。药理作用①嘌呤核苷酸的从头合成