阿帕替尼介绍 (1)课件

甲磺酸阿帕替尼简介目录

一、药物简介二、研发历程

临床前研究简述

Ⅰ期临床研究简述

Ⅱ期临床研究简述

Ⅲ期临床研究简述三、安全性及管理策略四、逆转多药耐药机制药物简介

通用名称：甲磺酸阿帕替尼片

商品名称：艾坦®

分子式：C25H27N5O4S

分子量：493.58

作用机制：高度选择性竞争细胞内

VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号

转导，抑制肿瘤组织新血管生成

2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批

件（批件号2007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式细胞能量异常

抵抗

细胞死亡

基因组不稳

定性和突变

持续的增殖信号

持续

血管生成

逃避生长抑制

侵袭&

转移

避免

免疫摧毁

无限复制

促进肿瘤

的炎症HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤生长的关键机制

血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一细胞能量异常

抵抗

细胞死亡

基因组不稳

定性和突变持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.Hira

Lal

Goel

et

al.

Nature

Reviews

Cancer.

2013;13(12):871-882.VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应VEGF与肿瘤的关系VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin

Olsson

et

al.

Nature

Reviews

Molecular

Cell

Biology

7,

359-371

(May

2006)VEGFR1

主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3

主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2

在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子血清VEGF高水平与肝癌术后预后不良相关PoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-6015阿帕替尼抑制VEGFR的小分子TKIs索拉非尼舒尼替尼瑞格非尼抑制VEGFR抗体(雷莫芦单抗)可溶性VEGFR(阿普西柏)抑制VEGF抗体(贝伐珠单抗)针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略靶向VEGF/VEGFR的策略包括：——减少有活性的VEGF的游离浓度；破坏VEGFR信号系统

VEGF/VEGFR-2

通路是关键通路内Ferrara

N,

Kerbel

RS.

Nature.

2005

Dec

15;438(7070):967-74.

Review.

作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-βc-kitFLT-3FGFR-1IC50（nM）

阿帕替尼

70

2

--

537

420

--

>10000Hu-Lowe

DD,

Zou

HY,

Grazzini

ML

et

al.

Clin

Cancer

Res.

2008

Nov

15;14(22):7272-83.阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性

作用靶点VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-β

c-kit

FGFR-1

FLT-3阿帕替尼1

70

2

--

537

420

>10000

--索拉非尼2

--

90

--

--

68

580

58舒尼替尼3

2

10

17

8

--

--

--帕唑帕尼4

10

30

47

84

74

--

--IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度

1.

Li

et

al.

BMC

Cancer

2010,

10:529

2.Wilhelm

SM,

et

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Cancer

Res.

2004:64;7099-7109.

3.Mendel

DB,

et

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Clin

Cancer

Res,

2003,

9(1),

327-337.

4.Harris

PA,

et

al.

J

Med

Chem.

2008,

51(15),

4632-4640.与同类小分子TKI相比,

阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性

IC50（nM）*Data

on

file.临床前研究证实艾坦的有效性抑制肿瘤血管芽生阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用Data

on

file.临床前研究证实艾坦的有效性抑制血管腔生成阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效

阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib)Data

on

file.阿帕替尼对肺癌的抗肿瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤

阿帕替尼200mg/kg

阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼体内抗肿瘤作用强注：A549、NCI-H441为EGFR野生型肺腺癌细胞24阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效

阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效与多西他赛联用，具有明显的协同作用Data

on

file.TissueLevelofYN968(ng/ml)阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研

究组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。Data

on

file.阿帕替尼临床前试验总结

对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性

单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效

联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其

疗效

口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高

有效剂量下动物耐受性良好*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究当剂量为850mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850mg/天为最大耐受剂量（MTD）1000mg/天,N=3750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*当剂量为1000mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT）高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例850mg/天,N=6起始剂量研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据Dataonfile晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3

h；平均消除半衰期为7.9~9.4

h，可支持qd给药。Ⅰ期临床研究简述患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。Ⅰ期临床研究简述临床I期药代动力学总结

口服给药后，吸收较快

连续给药8天，可达稳态

稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药

多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象

餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大Ⅰ期临床研究简述胃癌

直结肠癌

肺癌

乳腺癌

鼻咽癌肾癌

食管癌肝癌

小肠间质

瘤

左髂窝恶性神经

鞘瘤

不可评价

CR

PR

SD

PD未评价即死亡102513

7

0

215

7

110031010042010010000100010040010010000100000001000ORR（%）DCR（%）

总计18.163.612868320755066.77010021001001010050100210101001Ⅰ期临床研究简述

阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论剂量：最大耐受剂量为850mg,qd药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应*：可评估患者为46例Dataonfile开展的Ⅱ期临床研究目录Ⅱ期临床研究简述二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验

主要终点指标：PFS

次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究主要研究终点——PFS（FAS集）主要研究终点——PFS（PPS集）研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月

V.S安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS次要研究终点——ORR*、DCR**客观缓解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者（N=417）分层因素：年龄（≤65或>65）、性别、一线铂类为基础的化疗疗效（最佳疗效为PD或CR/PR/SD）RBSC+阿帕替尼750mg

qd（28天为1周期）（N=278）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=139）随访至死亡80%死亡事件进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床试验，PI：周彩存、张力全国59家中心参与，2015年2月启动，预计2017年2月完成

主要终点指标：OS

次要终点指标：PFS、DCR、ORR、DOR、QoL和探索性分子标志物治疗晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺III期临床研究疾病进展或符合终止标准

主要研究终点:

至疾病进展时间（Time

to

Progression，TTP)

次要研究终点:

总生存期（OS），客观缓解率（ORR），

疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期的临床研究

研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性

探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案

研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究

肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼

750mg,PO,QD主要入选标准：

无法手术和肝动脉介入治疗未经过分子靶向治疗和系统化疗Child-pugh肝功能评级：A级BCLC分期：B或C期ECOG评分0-2阿帕替尼850mg,PO,QDRANDOMIZATION主要研究终点——mTTP（FAS集）主要研究终点——mTTP（PPS集）次要研究终点——mOS（FAS集）次要研究终点——mOS（PPS集）次要研究终点——ORR、DCR次要研究终点―AFP、QoL阿帕替尼治疗可使AFP水平降低（p＜0.05），

两组降低水平无统计学意义（p＞0.05）；两组患者在第2周期末的生活质量评分无统计学

差异（p＞0.05）。

组别850

mg750

mg

P值mTTP（月）

4.2

3.3

P>0.05mOS（月）

9.7

9.8

P>0.05组别

第2周期ORR（%）DCR（%）

第3周期ORR（%）DCR（%）850

mg750

mg

P值

10.0

2.0P>0.05

58.6

64.7P>0.05

8.6

0.0P>0.05

48.6

37.3P>0.05表2

第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果

表1

两组的mTTP、mOS参考ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼vs.安慰剂=2.8月vs.1.4月；mOS-索拉非尼vs.安慰剂=6.5月vs.4.2月治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期安全性结果和索拉菲尼疗效比较治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究

研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心

主要研究终点:

总生存期（OS）(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂

阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.主要入选标准

年龄≥18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG评分0-1RANDOMIZATION80%死亡事件进行统计分析结直肠癌处于研发状态结直肠癌疗效在I期初现端倪研究设计纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力结直肠癌II期的初步探索阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效安全性——不良事件发生率分析阿帕替尼晚期乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25)阿帕替尼750mgqd（28天为1周期，最多2次剂量减少）p<0.05IIa期试验规定>33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mgqd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)受试者ECOG评分0或1开放、单臂、多中心研究

主要终点指标：PFS

次要终点指标：ORR、OS、QoL、药物安全性和PK/PD相关性晚期三阴乳腺癌Ⅱb期临床研究PFSOSapatinib单药治疗转移三阴性乳腺癌患者mPFS为3.3个月，mOS为10.6个月mTNBC阿帕替尼Ⅱb期研究中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为

手足皮肤反应,蛋白尿,高血压

血小板减少,白细胞减少等。主要终点:无进展生存期（PFS)次要终点:客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准

病史二线治疗失败可测量病灶ECOG评分0or1合适的肝肾功能B：Apatinib850mgpoqd(n=48)随机C：Apatinib425mgpo

bidA：Placebo模拟片poqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。

阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS时间（天）生存率（%）JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼850mgqd组3/4级不良反应发生率更低JinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂阿帕替尼：850mgqd

vs425mgbid有效性：PFS：3.67个月vs3.20个月OS：4.83个月vs4.27个月

安全性：850mgqd3/4级不良反应发生率更低耐受性：剂量调整率

（12.8%

vs32.6%)）便捷性：850mgqd更方便阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mgqdJinLi,etJClinOncol.2013Sep10;31(26):3219-25主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院

中国人民解放军第八一医院统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系李

进

教授秦叔逵

教授于

浩

教授全国共38家临床试验机构参与研究治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究

甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌

随机双盲、安慰剂平行对照、多中心

Ⅲ期临床研究阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究

随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)安慰剂qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析

分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003

P

值0.0149HR(95%CI)

0.709(0.537-0.937)

分组阿帕替尼

安慰剂例数

176

91mOS

(95%

CI),

月

6.5(4.8-7.6)

4.7(3.6-5.4)6.5m4.7m主要研究终点

–

–

OS

(FAS)

+

Censored

Logrank

P=0.0149——阿帕替尼--

--

安慰剂存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月

(P=0.0149)ASCO2014.Abstract#4003FAS：全分析方案集

P

值0.0027HR(95%CI)

0.616(0.447-0.849)

分组阿帕替尼

安慰剂例数

136

71mOS

(95%

CI),

月

7.6(6.3-8.5)

5.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——阿帕替尼--

--

安慰剂主要研究终点

–

–

OS

(PPS)

+

Censored

Logrank

P

=0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）ASCO2014.Abstract#4003PPS：符合方案集2.6m1.8m——安慰剂——阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）

P

值<0.0001HR(95%CI)

0.444(0.331-0.595)

分组阿帕替尼

安慰剂例数

176

91mPFS

(95%

CI),

月

2.6(2.0-2.9)

1.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）次要研究终点

–

–

PFS

(FAS)ASCO2014.Abstract#4003FAS：全分析方案集2.8m1.9m——安慰剂——阿帕替尼

P

值<0.0001HR(95%CI)

0.455(0.332-0.624)

分组阿帕替尼

安慰剂例数

136

71mPFS

(95%

CI),

月

2.8(2.1-3.3)

1.9(1.1-1.7)无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P

<0.0001）次要研究重终点

–

–

PFS

(PPS)存活率ASCO2014.Abstract#4003PPS：符合方案集次要研究终点–

–

ORR*、DCR***客观缓解率（ORR）:

包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:

包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P

值中心研究者评价ORRDCR

2.84%42.05%0.00%8.79%

0.1695<0.0001IRC评价ORRDCR

1.70%31.82%

0.00%10.99%0.55320.0002ASCO2014.Abstract#4003PFS获益：2线瑞格非尼（VEGFRTKI）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体）3线阿帕替尼（VEGFRTKI）Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,JClinOncol.2014;32:4003[abstrr]三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：瑞格非尼疗效欠佳约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗2015ASCOannualmeeting.三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究疗效小结阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P<0.0001）阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组抗血管生成药物的主要不良反应•高血压•蛋白尿•手足综合症•出血倾向1-4级不良事件发生率ASCO

2014.Abstract

#40033/4级不良事件发生率ASCO

2014.Abstract

#4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件

出血

发生率略低于对照组，无显著差异

AE名称（I-IV级）

ApatinibPh

Ⅲ

(GC)

n=176

SunitinibPh

III

(GIST)

n=202

PazopanibPh

III

(RCC)

n=290

SorafenibPh

III

(GIST)

n=355Regorafenib

Ph

III

(mCRC)

n=500骨髓抑制中性粒细胞减少

血小板减少

贫血37.5%25.0%25.0%53%38%26%36%35%55%

-14.9%51.6%

3%41%79%心脏毒性急性心梗

LVEF下降肠梗阻蛋白尿

0.6%

-

1.1%47.7%

-10%

-

-

3%

-

-10%

-

-

-7.3%0.6%

-

-

60%肝脏毒性

转氨酶升高

总胆红素升高高血压手足综合症27.8%24.4%35.2%27.8%39%16%15%14%67%37%40%

5%24.8%

-29.0%28.7%65%45%30%45%与同类药安全性比较-关键III期临床发生率%4.53.47.63.46.22.32.01.00.05.04.03.08.07.06.0高血压出血阿帕替尼Rramucirumab贝伐单抗高血压与出血的发生率与同类相仿高血压发生机制机制

抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应

减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩

由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压高危因素

年龄大于65岁

生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）

家族史

糖尿病高血压处理预防与监测：

密切监测患者高血压发展与恶化的情况

高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。高血压处理：1，2级积极采用降压治疗，监测血压，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼

多使用ACEI类或ARB类，或与噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂联用；接受CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米及地尔硫卓）

必要时请心内科等相关科室协助诊治蛋白尿发生机制机制有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞

（足细胞）

的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。

多在服药后3周左右出现，一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制患者蛋白尿处理预防与监测：密切监测尿蛋白（最初2个月内每2周检查一次，之后每4周检查一次），若出现连续两次尿蛋白（++），需行24h尿蛋白定量除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处理：

出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）

治疗可能获益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg以下

1，2级继续服用阿帕替尼

3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼；再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼

必要时请肾内科等相关科室协助诊治手足综合症处理预防与监测：减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂或可减轻手足综合征手足综合症处理：减轻疼痛、

预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂；局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼；若再次出现3级以上，则下调一个剂量服用阿帕替尼必要时请皮肤科等相关科室协助诊治腹泻的处理预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变腹泻处理：轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼必要时请消化科等相关科室协助诊治口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2009,18(18)骨髓抑制的处理中性粒细胞减少，严重降低者极为罕见

计数小于0.5×10e9/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；

发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗，可考虑应用集落刺激因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等

当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼血小板减少

一过性减少时(血小板计数小于50×10e9/L)，可应用小剂量糖皮质激素或止血敏预防出血；

血小板计数低于20

×

109/L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)；

必要时应用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化必要时请血液科等相关科室协助诊治出血的处理预防与监测：

所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测

活动性出血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用出血处理：

甲床出血、鼻衄或皮下出血，上述出血症状多数是轻微的，

经过保守治疗后即可缓解；如出现消化道出血，大便OB（++）以上，呕血，或鲜血便，应加强观察判断上消化道出血者应禁食，予制酸、护胃、止血处理，必要时可予奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极止血、支持对症治疗

1，2级

对症治疗，继续服用阿帕替尼

3级

暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，原剂量服用阿帕替尼

4级

暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，下调一个剂量服用阿帕替尼

必要时请消化科、外科等相关科室协助诊治艾坦应答

与疗效存在一定正相关的不良反应：高血压

试验组中出现高血压者与未出现高血压者的mOS分别为255天与142天，二者相差113天，且差异具有统计学意义（P=0.0037）高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效可能更好。艾坦应答

与疗效存在一定正相关的不良反应：手足综合症

试验组中出现手足综合症者与未出现手足综合症者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）手足综合症的出现与疗效有着明确的关联，出现手足综合征的患者疗效可能更好。艾坦应答

与疗效的关系尚不明确的不良反应：蛋白尿

试验组中出现蛋白尿者与未出现蛋白尿者的mPFS分别为86天与60天，二者相差26天，差异处于统计学意义边界（P=0.0539）出现蛋白尿者的mPFS及mOS较未出现者均相对延长，提示蛋白尿的出现与疗效的相关性需要进一步研究。安全性小结阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制结论

阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和无进展生存期

阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类

小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件

可控

阿帕替尼的批准将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择Apa研究对胃癌的治疗有重大意义

全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药，是目前三线治疗的唯一标准治疗方案

胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%处方资料规格及价钱425mg×14#----------4620元/盒250mg×10#----------2226元/盒购药途径：中肿大药房、康德乐大药房（华泰宾馆正门）、广州中医药大学第一附属医院、华侨医院、中山一院、中山二院大药房、中山三院大药房、健兴医药公司健兴大药房、番禺中心医院仁医药房、花都人爱医院多药耐药是肿瘤化疗失败的主要原因多药耐药（MultidrugResistance，MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。世界卫生组织《全球癌症报告2014》显示：全球癌症病例呈现快速增长的趋势大约30-80%的肿瘤细胞在化疗过程中产生耐药肿瘤细胞的多药耐药是导致患者死亡的最主要原因WorldCancerReport2014ABC转运蛋白过表达是多药耐药的重要原因外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤、米托蒽醌等细胞内外排底物：阿霉素、紫杉醇、长春新碱等外排底物：阿霉素、甲氨蝶呤等ATP结合盒式转运蛋白ATP-bindingcassette(ABC)transporters过度表达的蛋白会将结构和作用机制不同的抗肿瘤药物外排到肿瘤细胞外，是产生多药耐药性的主要原因。人体中已确定的ABC转运蛋白有48种，在MDR中发挥重要作用的有3种。细胞外乳腺癌耐药蛋白BCRP/ABCG2多药耐药相关蛋白MRP/ABCC1P糖蛋白MDR1/ABCB1Zhe-ShengChenetal,Cancers2014,6,1925-1952ABC转运蛋白对药物的外排机制ABC转运蛋白结合细胞内的药物（D）核苷酸结合域（NBD）结合ATPATP水解，转运蛋白构象改变药物由跨膜区域（TMD）转运至胞外，降低药效细胞内细胞外朝内构象细胞内细胞外朝外构象StephanWilkensetal,F1000PrimeReports2015,7:14发挥重要作用的三个成员：ABCB1/MDR1/P-糖蛋白ABCC1/MRP1多药耐药相关蛋白

ABCG2/BCRP乳腺癌耐药蛋白阿帕替尼通过抑制ABC转运蛋白的外排作用逆转多药耐药阿帕替尼显著提高ABCB1或ABCG2底物药物在过表达ABCB1和过表达ABCG2（野生型）细胞中的细胞毒作用。反之，阿帕替尼未改变亲代细胞和过表达ABCC1细胞中（数据未列出）的特定底物的细胞毒作用。CancerRes;70(20);7981–91阿帕替尼逆转ABCB1介导的多药耐药在ABCB1过表达的细胞KBv200和MCF-7/adr中，阿帕替尼呈剂量依赖性的显著降低阿霉素和/或紫杉醇的IC50，对顺铂（非ABCB1底物）无影响。阿帕替尼逆转ABCG2介导的多药耐药在ABCG2过表达的细胞S1-M1-80和MCF-7/FLV1000中，阿帕替尼显著降低米托蒽醌和/或拓扑替康的IC50，对顺铂（非ABCG2底物）无影响。阿帕替尼在转染细胞中逆转ABCG2和ABCB1介导的多药耐药在ABCG2转染的细胞HEK293/ABCG-R2中，阿帕替尼彻底逆转米托蒽醌和SN-38（喜树碱衍生物）的耐药性在ABCB1转染的细胞HEK293/ABCB1中，阿帕替尼显著降低米托蒽醌、阿霉素和长春新碱的IC50对顺铂无影响阿帕替尼竞争性抑制ABCB1或ABCG2