广医大内科学讲座：抗生素的管理与合理应用

1抗生素的管理与合理应用杜光

华中科技大学同济医学院附属同济医院1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！抗生素发展的黄金期上世纪最重要的医学贡献很多制药公司投资研发抗生素11种类抗生素>270种抗生素在临床应用20世纪Outline抗生素的临床应用现状1抗生素滥用的不良影响2国外抗生素的管理经验3北京朝阳医院抗生素管理经验4抗生素的临床应用现状1在美国买枪易而购抗生素难在中国买枪难而购抗生素易国内外抗生素使用现状WHO推荐：抗生素医院使用率为30％。美英等发达国家医院：使用率22％~25％。中国卫生部要求抗生素使用在50％以内。近五年我国医院中抗生素使用率均保持在67％~82％之间，抗生素类药物的费用占全部药费的40％左右。在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素，约50％以上并未起到作用。我国抗生素的使用现状医生处方中抗生素所占比例：城区感冒患者——占70%

农村感冒患者——占85%~92%抗生素抑菌与杀菌联合使用城区感冒患者使用2种抗生素占51%

联合使用中不正确占22%

农村感冒患者使用

2种抗生素占42%

联合使用中不正确的占72%-84%我国抗生素的应用现状高应用率高不合理率高耐药发生率高医药费开支国内某大医院院抗菌药物使用的情况（2004年）抗生素使用率73.7%，细菌培养率18.3%，药敏试验发生率15.5%完全合理使用率19.2%，不合理使用率31.3%抗菌药物不良反应发生率为18.3%，二重感染发生率9.7%，死亡率1.5%预防用药率48.5%，联合用药率26.7%头孢三代、四代抗生素的临床使用率为78.3%

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阿奇霉素：搏抗、希舒美、因培康、澳立平、舒美特、德宝生、瑞奇、派奇、力禾、齐迈宁、明齐欣、欣皮特、维宏、抒罗康、开奇、奇宏、安美欣、齐诺、雅瑞、泽其、依匹特、孚新、芙琪星、维洛、爱米琦、蒲乐齐、君迪、派芬、欣匹特、奇美力、天琪、圣诺灵、再奇、奇利、赛乐欣、寄宏、奇隆迈、丽珠奇乐、费舒美、其仙、泰力特、顺蜂康奇、赛奇、洛奇、通达霉素、赛金沙抗菌药品种多，商品名更多

—左氧氟沙星：可乐必妥、优素劲、乐朗、金诺乐曼、奥维丽、刻定、田沙威、安理莱、莱美兴、诺普伦、维沙欣、左利欣、沙严隆、优普罗康、西普克定、清康、来弗斯、廉素、裕力兴、天力达、泉盈、迪诺新、强普信、瑞科沙、来立信、来沃莘、一品、达芬泰星、利复星、京必妥新、恒奥、希普克定、妥必速、左克、左福欣、天福欣、帅威、名力爽、彼妥、金裕星、爱信、同林、丽珠强派、德宁、左福康抗菌药品种多，商品名更多抗菌药物使用的主要问题1.使用无指征或指征不强2.不注意患者的生理、病理状况3.不合理的预防性使用、局部使用、联合使用4.习惯于“传统”处方抗菌药物使用的主要问题5.品种的选择问题6.给药方案问题7.忽视配伍禁忌和药物的交互作用8.商业因素及其他抗生素使用中的误区误区1：抗生素=消炎药（细菌/病毒/无菌性炎症）误区2：抗生素可预防感染误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好。误区5：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染。

抗生素滥用的不良影响2细菌耐药性Result

ofantibioticabuse滥用二重感染不良反应增加医疗花费抗菌药物耐药性严重

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甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）70%。甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）80%

居全球前列

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红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列

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喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位

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产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40%

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耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%~30%

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泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌出现院内感染常见的耐药菌革兰阴性菌产ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌高产Amp-C酶的肠杆菌科菌耐药的非发酵糖菌（绿脓杆菌、不动杆菌等）革兰阳性菌耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA，MRSCoN）耐万古霉素的肠球菌（VRE）1=耐万古霉素肠球菌；2=耐甲氧西林金葡菌；3=耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；4=耐三代头孢大肠杆菌；5=耐三代头孢肺炎克雷伯菌；6=耐亚胺培南铜绿假单胞菌；7=耐喹诺酮类铜绿假单胞菌；8=耐三代头孢铜绿假单胞菌；9=耐三代头孢肠杆菌属RobertA.Weinstein.EmergingInfectiousDiseases,2001,7(2)1994~1998年美国ICU内耐药菌导致的院内感染率变化图院内感染控制的重点是耐药菌美国每年发生200万例院内感染，其中50-60%由耐药菌引起(WeinsteinRA,EmergInfectDis,1998;4:416-420)耐药菌院内感染住院时间和病死率大约是敏感菌的2倍(MurthyR,Chest2001;119:405S-411S)TABLE2.Impactofextended-spectrumcephalosporinresistanceinEnterobacteriaceaeonmortality,LOS,andhospitalcost

GiskeCG,AAC,2008,52（3）：813-821...TABLE4.ImpactoftheMDRphenotypeinP.aeruginosaonmortality,LOS,andhospitalcost

GiskeCG,AAC,2008,52（3）：813-821耐亚胺培南不动杆菌对临床影响GiskeCG,AAC,2008,52（3）：813-821多药耐药绿脓杆菌院内感染预后分析死亡人数粗病死率耐药菌组(n=44)2454.5%敏感菌组(n=68)1116.2%CaoBin,etal.JHospInfect.2004Jun;57(2):112-8北京朝阳医院VRE院内感染预后分析

VRE组（32例）VSE组（68例）P值病死率（％）53.1％32.3%0.047住院时间（天）51.527.837.629.60.028CaoBin,etal.IJAA.2008Sep;32(3):279-81“后抗生素时代“将无药可用！抗生素的不良反应惊人的数字我国每年20万人死于药品不良反应，8万人死于抗生素（40%）我国180万名聋哑儿童，其中2/3以上为氨基糖苷类抗生素所致，并且每年以2~4万的人数上升不合理使用抗生素导致的药物不良事件普遍存在抗生素滥用导致的悲剧警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应/事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。

——（药品不良反应信息通报第22期，SFDA，2009年05月18日）举例国家中心数据库中左氧氟沙星注射剂严重病例报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，且部分不合理用药问题已成为引起严重不良事件的主要因素。不合理用药主要表现为：1．药物相互作用；2．儿童用药问题；3．多种抗菌药物联合应用。

国外抗生素的管理经验3规范抗生素的使用是院内感染控制的重点抗生素1.荷兰抗生素管理策略I：教育使用率(n/N)教学医院%非教学医院%抗生素指南95%(61/64)9794常规住院医师抗生素培训35%(22/63)5715非常规住院医师抗生素培训53%(30/57)6737针对专科医师的抗生素培训（“专家”）11%(7/61)176J.Schouten.TheNitherlandJournalofInternalMedicine;2005:63(1)荷兰抗生素管理策略II:细菌学检验后及时反馈平均率%(n/N)教学医院%非教学医院%细菌学结果和治疗方案的及时反馈52（33/64）5053由微生物专家或感染科医生（IDdoctor）反馈，少数情况下由药师反馈多数情况下，反馈无菌标本（血、脑脊液）细菌学结果，并对抗生素用药提供建议和指导少数医院：对所有细菌学结果反馈（包括痰和尿）J.Schouten.TheNitherlandJournalofInternalMedicine;2005:63(1)荷兰抗生素管理策略III:组织结构平均率%(n/N)教学医院%非教学医院%ID和微生物专家参加查房*79(49/62)9765临床药师参加查房39(23/59)5627成立抗生素委员会69(44/64)8356成立院感控制委员会95(60/63)90100*微生物专家或感染科医生（IDdoctor）每周5次参加ICU查房，每周一次参加综合内科或呼吸科查房J.Schouten.TheNitherlandJournalofInternalMedicine;2005:63(1)荷兰抗生素管理策略IV:限制性策略平均率%(n/N)教学医院%非教学医院%抗生素药典97(62/64)10094特殊抗生素限制55(35/64)6347计算机自动停药系统10(6/63)712抗生素申请单3(2/64)70J.Schouten.TheNitherlandJournalofInternalMedicine;2005:63(1)荷兰抗生素管理策略V:持续改进计划平均率%(n/N)教学医院%非教学医院%近5年抗生素持续改进计划*52(30/58)5450J.Schouten.TheNitherlandJournalofInternalMedicine;2005:63(1)2.土耳其的抗生素管理策略土耳其Ataturk医学院2003年规定：三代头孢霉素静脉氟喹诺酮二性霉素B、哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯糖肽类以上属于“限制使用”抗生素，必须经过感染科医师会诊才能使用。限制使用抗生素和感染科会诊介入后的

合理使用抗生素的情况对照表实施该制度后1年，抗生素使用率下降，合理应用抗生素的比例由55.5％提高到66.4％.2.土耳其的抗生素管理策略OzkurtZ.

JpnJInfectDis.2005Dec;58(6):338-43.3.英国推荐的抗生素管理策略“checkingandprovisionofadviceonantimicrobialprescribingisroutinelyundertaken”用药前提供建议（感染科医生：IDdoctors）用药后检查，提供反馈意见（IDdoctors为主）Auditandfeedback(审计和反馈）Restrictionofantibiotics(抗生素限制)4.IDSA推荐的两种抗生素管理策略DellitT,OwensR,McGowanJetal.CID2007;44:159–77.Audit的具体方法（I）Whendoyouaudit?用药前审计优点：及时、有效缺点：费时、费力：每周7天24小时服务用药后审计审计更加客观：有影像学和病原学支持实时反馈对临床医生是一个好的教育占用医疗资源较少1.RybakM.Pharmacotherapy2007;27:131S-135S2.PatersonD.CID2006;42(Suppl2):S90-S95.Audit的具体方法（II）Whoshouldundertakethereview/feedbackprocess?

一个感染科医生或临床药师抗生素评估小组（2个专家以上，不同专业）专家小组比单个医生更加有效GrimshawJ,ThomasR,MaclennanGetal.HTA2004;8:1-72Audit的具体方法（III）Whatandhowshouldthefeedbackbeprovided?

评估内容：“是否合理”用药指征、是否符合指南、剂量和疗程住院时间、病死率、再住院率和治疗花费反馈方式反馈信：病房主治医生接受反馈建议的比例为73.7%电话：实时反馈，电话讨论。接受建议比例为57.1%Audit的结论Audit和feedback应该成为医院抗生素管理常规是抗生素管理的重要一环：其他包括用药教育、抗生素指南和药典、抗生素限制感染科医生和临床药师主要负责人和院领导的支持非常重要不同医院根据实际情况，采取适合自身的管理方案限制抗生素对VRE影响作者年代研究地干预方式结果Morris1995医院限制VANCO，不限制CEPHVRE定植与感染率不变Belliveau1996医院限制VANCOVRE感染爆发减少，但流行没有改变Quale1996医院限制VANCO、CLIND与广谱CEPH粪便VRE带菌减少、感染减少Smith1999医院限制CEPH，替换PIP/TAZVRE流行减少Bradley1999肿瘤病房限制Ceftazidime，替换PIP/TAZVRE减少，但再用Ceftazidime后，VRE复增May2000ICU限制CEPH，替换PIP/TAZVRE感染消除ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.19951996%Change所有头孢菌素(gms)55581106-80亚胺培南(gms)197474141Rahaletal.JAMA.1998;280:1233-1237.NumberofpatientswithESBL对头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌比例下降但是，对泰能耐药的绿脓杆菌增加！Numberofpatientswith

imipenem-resistantPaeruginosa限制头孢菌素的使用，直接导致亚胺培南的使用量增加了140%碳青霉烯类过度使用的后果肺克，大肠ESBL肠杆菌属

AmpC亚胺培南的大量使用对亚胺培南耐药的不动杆菌、绿脓杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌真菌MRSA，肠球菌Ournightmare?LivermoreDM,CID,2002目前最有效的两种抗生素管理策略WeinsteinRA.EmergingInfectiousDiseases;2001:7(2)限制某些抗生素的使用管理措施智能化的抗生素申请单

北京朝阳医院抗生素管理经验4医院领导重视制订碳氢霉烯和糖肽类抗生素使用指南细菌学和药敏结果及时反馈感染科医生提供会诊用药前填写申请表抗生素合理应用专家组每月一次审核（Audit）专家会后反馈（feedback）北京朝阳医院抗生素管理要点

关于加强碳青霉烯和糖肽类抗菌药物合理使用管理的规定朝医感发[2007]47号签发人：侯生才2007年11月1日实施推荐使用碳青霉烯的情况：危及生命的严重感染的经验性治疗；多重耐药革兰阴性菌的治疗；需氧、厌氧混合的严重感染；碳青霉烯的适应征和反指征不能使用碳青霉烯的情况：MRSA、MRScoN和VRE感染；非难治菌感染；非危及生命的严重感染的一线治疗。推荐使用万古霉素的情况：甲氧西林耐药的阳性球菌感染致死性感染，且对内酰胺过敏抗生素相关性腹泻，且灭滴灵无效院内高度耐药阳性球菌分离率高，手术预防：心脏瓣膜和全髋置换谨慎使用万古霉素常规手术预防中性粒细胞伴发热，经验性治疗MRScoN单次血培养阳性无MRSA或MRSCoN的病原学证据预防导管相关性感染下列情况不推荐使用万古霉素下列情况不推荐使用万古霉素消化道灭菌治疗清除MRSA的定植抗生素相关腹泻的一线治疗低体重儿的预防治疗腹透