糖尿病治疗药物的研发进展课件

糖尿病治疗药物的研发进展糖尿病治疗药物的研发进展1主要内容糖尿病治疗的常规药物新型药物

胰岛素类似物

GLP-1类似物

DPP-4抑制剂国内药企的研发情况主要内容糖尿病治疗的常规药物2糖尿病现状据2010年3月25日《新英格兰医学》报道：△中国20岁以上人群：男性10.6%

女性8.8%总体9.7%中国糖尿病患者9200万！

大部分为2型糖尿病患者△糖尿病前期：IFGIGT糖调节受损15.5%潜在患者1.48亿！中日友好医院内分泌科代谢病中心杨文英糖尿病现状据2010年3月25日《新英格兰医学》报道：△中国32013年《美国医学协会杂志》刊登调查：2010年针对9.87万名中国成年人进行的一项全国范围的糖尿病调查显示，中国糖尿病患者发病率为11.6%中国糖尿病患者高达1.14亿！糖尿病现状2013年《美国医学协会杂志》刊登调查：2010年针4常规治疗糖尿病的药物常规

降糖药胰岛素动物胰岛素重组人胰岛素口服降糖药促泌剂磺酰脲类格列奈类增敏剂双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂常规治疗糖尿病的药物常规

降糖药胰岛素动物胰岛素重组人胰岛素5新型治疗糖尿病的药物新型

降糖药注射胰岛素类似物GLP-1口服DPP-IV新型治疗糖尿病的药物新型

降糖药注射胰岛素类似物GLP-1口6胰岛素类似物

超短效，超长效胰岛素类似物

超短效，超长效7人胰岛素的分子结构A、B链组成，共含51个氨基酸人胰岛素的分子结构A、B链组成，共含51个氨基酸8可溶性人胰岛素的自我聚合WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体单体->双体->六聚体可溶性人胰岛素的自我聚合Whitting9皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510101.门冬胰岛素1.门冬胰岛素11门冬胰岛素的分子结构Asp将28位脯氨酸替换为门冬氨酸，得到门冬胰岛素门冬胰岛素的分子结构Asp将28位脯氨酸替换为门冬氨酸，得到12BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min人胰岛素门冬胰岛素

毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收

BrangeJ,etal.DiabetesCare13起效时间

（min）达峰时间

（min）持续时间

（hr）门冬胰岛素10-2040-603-5人胰岛素3090-1507-8门冬胰岛素的作用时间起效时间

（min）达峰时间

（min）持续时间

（hr）门14更佳的餐后血糖控制，起效快，持续时间短安全性高，适用人群广，妊娠糖尿病及2岁以上儿童均可可适用于胰岛素泵门冬胰岛素的特点更佳的餐后血糖控制，起效快，持续时间短门冬胰岛素的特点152.甘精胰岛素2.甘精胰岛素16甘精胰岛素分子结构A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸等电点由5.4升高至7.0左右甘氨酸取代精氨酸精氨酸增加两个甘精胰岛素分子结构A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代甘氨酸取17甘精胰岛素缓慢酸性注射液（pH4.0）澄清溶液

皮下组织（pH7.4）形成

甘精胰岛素微细沉淀

微细沉淀中游离的

甘精胰岛素六聚体缓慢释放

六聚体离解成为双体双体离解为单体单体进入血液作用时间大大延长甘精胰岛素缓慢酸性注射液（pH4.0）澄清溶液

18甘精胰岛素的作用时间每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus30012345602010甘精胰岛素(n=20)NPH胰岛素(n=20)平稳、无峰值，作用维持24小时4-6hr峰值2-3hr达到稳定14－16hr24hr甘精胰岛素的作用时间每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观19作用24小时、平稳无峰重复性好能模拟生理性基础胰岛素分泌有效控制空腹血糖,更少的低血糖甘精胰岛素的特点作用24小时、平稳无峰甘精胰岛素的特点203.地特胰岛素3.地特胰岛素21地特胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B29赖氨酸上连接14碳烷酸̸14碳烷酸地特胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸̸14碳烷酸22稀释毛细血管内皮下组织

2聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M血浆白蛋白结合地特胰岛素

的作用机制毛细血管内膜中性澄清液PH=7.46聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释毛细血管内皮下组织2聚体10–5M6聚体10–3M单体123体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件，应用人群最广的基础胰岛素有效降低空腹血糖降低HbA1c更少的体重增加地特胰岛素2型糖尿病患者一天一次注射地特胰岛素的特点体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件，应244.德谷胰岛素4.德谷胰岛素25德谷胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B链末端通过一个L-γ-谷氨酸连接子，连接上一个16碳脂肪二酸̸16碳脂肪二酸德谷胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸̸16碳脂肪二26德谷胰岛素的作用机制德谷胰岛素的作用机制27控制血糖作用平坦，稳定作用时间长达42小时一天注射一次，注射时间灵活个体内变异性比甘精胰岛素降低4倍德谷胰岛素的特点控制血糖作用平坦，稳定德谷胰岛素的特点28GLP-1类似物

肠促胰素效应GLP-1类似物

肠促胰素效应29GLP-1与肠促胰素效应早在上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。GLP-1与肠促胰素效应早在上世纪60年代，麦金太尔（(Mc30糖尿病治疗药物的研发进展课件31GLP-1对不同靶组织有着多重积极作用GLP-1对不同靶组织有着多重积极作用321.利拉鲁肽1.利拉鲁肽33利拉鲁肽结构图利拉鲁肽结构图34血液中的单体或与白蛋白结合避免了被肾脏快速清除肽链脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽的作用机理血液中的单体或与白蛋白结合药物制剂和皮下组织中的七聚体Ste35控制血糖作用迅速、高效、持久改善β细胞功能降低体重降低收缩压，改善心血管危险因素利拉鲁肽的特点控制血糖作用迅速、高效、持久利拉鲁肽的特点362.杜拉鲁肽2.杜拉鲁肽37杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图38一周注射一次平均生物半衰期长达90小时，作用平稳持久降低血糖效果与利拉鲁肽相当杜拉鲁肽的特点一周注射一次杜拉鲁肽的特点39新型的口服降糖药

DPP-4抑制剂新型的口服降糖药

DPP-4抑制剂40选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物摄入胃胃肠道肠α细胞：胰腺净效应：

降低血糖

β细胞:DPP4抑制剂增加胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:减少胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂的作用机理选自Drucker和Nauck,2006;Idris和D41目前临床开发的DPP4剂型西格列汀片西格列汀+二甲双胍片西格列汀+二甲双胍缓释片维格列汀片维格列汀+二甲双胍片DPP-4抑制剂的治疗优势是葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，降低胰高糖素的过度分泌，有效提升人体自身降血糖能力，帮助患者实现‘强效降糖、减少低血糖、保护胰岛细胞’的控糖目标；而二甲双胍主要是提高胰岛素的敏感性，减少肝脏内源性葡萄糖的产生。目前临床开发的DPP4剂型西格列汀片DPP-4抑制剂42国内药企的研发情况国内药企的研发情况432013年国内糖尿病生物药销售情况2013年国内糖尿病生物药销售情况442014年糖尿病生物药物产品销售情况名称全球销售额

（亿美元）增长幅度人胰岛素32.23-0.90%甘精胰岛素84.3311.08%门冬胰岛素43.51-8.19%地特胰岛素22.6510.11%赖脯胰岛素27.856.67%德谷胰岛素1.05360%利拉鲁肽21.393.23%艾塞那肽10.550.00%利西拉来0.36211%2014年糖尿病生物药物产品销售情况名称全球销售额

（亿美元452011年《医药经济报》“联邦制药发力胰岛素市场”2011年《医药经济报》46联邦制药简介中国制药工业百强名列24名联邦制药简介中国制药工业百强47目前国内最大的胰岛素生产企业2002年联邦制药进入生物制药领域，并逐步建成了200多人的研发团队；研发8年，连续投入了近10亿元人民币拓展中国胰岛素市场；2010年底获得了4个重组人胰岛素药品生产批文。在珠海建立了目前国内最大的胰岛素生产基地，制剂年产量能满足全国糖尿病患者需求！目前国内最大的胰岛素生产企业2002年联邦制药进入生物制药领482014年销量超过2亿元人民币2013年销量超过1亿元人民币2012年销量超过5000万元人民币目前已有超过45万名糖尿病患者选择联邦制药生产的重组人胰岛素“优思灵”系列产品！联邦制药的重组人胰岛素产品2014年销量超过2亿元人民币联邦制药的重组人胰岛素产品49联邦制药研发项目分子筛选工艺开发临床申报临床试验生产申报预计上市*甘精胰岛素

2015*门冬胰岛素

2017*地特胰岛素

2019利拉鲁肽

2021德谷胰岛素

2021GLP-Fc融合蛋白

2022重组人胰岛素40R

2021门冬胰岛素50

2021门冬胰岛素40

2022德谷门冬胰岛素混合注射液

2023德谷利拉鲁肽混合注射液

2023甘精胰岛素300U/ml

2021超长效1316A

2025超长效1318A

2025联邦制药研发项目分子筛选工艺开发临床申报临床试验生产申报预计50联邦制药，

让生命更有价值！

联邦制药，

让生命更有价值！51糖尿病治疗药物的研发进展糖尿病治疗药物的研发进展52主要内容糖尿病治疗的常规药物新型药物

胰岛素类似物

GLP-1类似物

DPP-4抑制剂国内药企的研发情况主要内容糖尿病治疗的常规药物53糖尿病现状据2010年3月25日《新英格兰医学》报道：△中国20岁以上人群：男性10.6%

女性8.8%总体9.7%中国糖尿病患者9200万！

大部分为2型糖尿病患者△糖尿病前期：IFGIGT糖调节受损15.5%潜在患者1.48亿！中日友好医院内分泌科代谢病中心杨文英糖尿病现状据2010年3月25日《新英格兰医学》报道：△中国542013年《美国医学协会杂志》刊登调查：2010年针对9.87万名中国成年人进行的一项全国范围的糖尿病调查显示，中国糖尿病患者发病率为11.6%中国糖尿病患者高达1.14亿！糖尿病现状2013年《美国医学协会杂志》刊登调查：2010年针55常规治疗糖尿病的药物常规

降糖药胰岛素动物胰岛素重组人胰岛素口服降糖药促泌剂磺酰脲类格列奈类增敏剂双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂常规治疗糖尿病的药物常规

降糖药胰岛素动物胰岛素重组人胰岛素56新型治疗糖尿病的药物新型

降糖药注射胰岛素类似物GLP-1口服DPP-IV新型治疗糖尿病的药物新型

降糖药注射胰岛素类似物GLP-1口57胰岛素类似物

超短效，超长效胰岛素类似物

超短效，超长效58人胰岛素的分子结构A、B链组成，共含51个氨基酸人胰岛素的分子结构A、B链组成，共含51个氨基酸59可溶性人胰岛素的自我聚合WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体单体->双体->六聚体可溶性人胰岛素的自我聚合Whitting60皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510611.门冬胰岛素1.门冬胰岛素62门冬胰岛素的分子结构Asp将28位脯氨酸替换为门冬氨酸，得到门冬胰岛素门冬胰岛素的分子结构Asp将28位脯氨酸替换为门冬氨酸，得到63BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=80-120min人胰岛素门冬胰岛素

毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收

BrangeJ,etal.DiabetesCare64起效时间

（min）达峰时间

（min）持续时间

（hr）门冬胰岛素10-2040-603-5人胰岛素3090-1507-8门冬胰岛素的作用时间起效时间

（min）达峰时间

（min）持续时间

（hr）门65更佳的餐后血糖控制，起效快，持续时间短安全性高，适用人群广，妊娠糖尿病及2岁以上儿童均可可适用于胰岛素泵门冬胰岛素的特点更佳的餐后血糖控制，起效快，持续时间短门冬胰岛素的特点662.甘精胰岛素2.甘精胰岛素67甘精胰岛素分子结构A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸等电点由5.4升高至7.0左右甘氨酸取代精氨酸精氨酸增加两个甘精胰岛素分子结构A21位的天门冬氨酸被甘氨酸所取代甘氨酸取68甘精胰岛素缓慢酸性注射液（pH4.0）澄清溶液

皮下组织（pH7.4）形成

甘精胰岛素微细沉淀

微细沉淀中游离的

甘精胰岛素六聚体缓慢释放

六聚体离解成为双体双体离解为单体单体进入血液作用时间大大延长甘精胰岛素缓慢酸性注射液（pH4.0）澄清溶液

69甘精胰岛素的作用时间每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus30012345602010甘精胰岛素(n=20)NPH胰岛素(n=20)平稳、无峰值，作用维持24小时4-6hr峰值2-3hr达到稳定14－16hr24hr甘精胰岛素的作用时间每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观70作用24小时、平稳无峰重复性好能模拟生理性基础胰岛素分泌有效控制空腹血糖,更少的低血糖甘精胰岛素的特点作用24小时、平稳无峰甘精胰岛素的特点713.地特胰岛素3.地特胰岛素72地特胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B29赖氨酸上连接14碳烷酸̸14碳烷酸地特胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸̸14碳烷酸73稀释毛细血管内皮下组织

2聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M血浆白蛋白结合地特胰岛素

的作用机制毛细血管内膜中性澄清液PH=7.46聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释毛细血管内皮下组织2聚体10–5M6聚体10–3M单体174体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件，应用人群最广的基础胰岛素有效降低空腹血糖降低HbA1c更少的体重增加地特胰岛素2型糖尿病患者一天一次注射地特胰岛素的特点体重方便性安全性疗效胰岛素作用变异性低，更少的低血糖事件，应754.德谷胰岛素4.德谷胰岛素76德谷胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸在B链末端通过一个L-γ-谷氨酸连接子，连接上一个16碳脂肪二酸̸16碳脂肪二酸德谷胰岛素分子结构去除人胰岛素B30位的苏氨酸̸16碳脂肪二77德谷胰岛素的作用机制德谷胰岛素的作用机制78控制血糖作用平坦，稳定作用时间长达42小时一天注射一次，注射时间灵活个体内变异性比甘精胰岛素降低4倍德谷胰岛素的特点控制血糖作用平坦，稳定德谷胰岛素的特点79GLP-1类似物

肠促胰素效应GLP-1类似物

肠促胰素效应80GLP-1与肠促胰素效应早在上世纪60年代，麦金太尔（(McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”受损,主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。GLP-1与肠促胰素效应早在上世纪60年代，麦金太尔（(Mc81糖尿病治疗药物的研发进展课件82GLP-1对不同靶组织有着多重积极作用GLP-1对不同靶组织有着多重积极作用831.利拉鲁肽1.利拉鲁肽84利拉鲁肽结构图利拉鲁肽结构图85血液中的单体或与白蛋白结合避免了被肾脏快速清除肽链脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽的作用机理血液中的单体或与白蛋白结合药物制剂和皮下组织中的七聚体Ste86控制血糖作用迅速、高效、持久改善β细胞功能降低体重降低收缩压，改善心血管危险因素利拉鲁肽的特点控制血糖作用迅速、高效、持久利拉鲁肽的特点872.杜拉鲁肽2.杜拉鲁肽88杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图杜拉鲁肽结构图89一周注射一次平均生物半衰期长达90小时，作用平稳持久降低血糖效果与利拉鲁肽相当杜拉鲁肽的特点一周注射一次杜拉鲁肽的特点90新型的口服降糖药

DPP-4抑制剂新型的口服降糖药

DPP-4抑制剂91选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物摄入胃胃肠道肠α细胞：胰腺净效应：

降低血糖

β细胞:DPP4抑制剂增加胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:减少胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂的作用机理选自Drucker和Nauck,2006;Idris和D92目前临床开发的DPP4剂型西格列汀片西格列汀+二甲双胍片西格列汀+二甲双胍缓释片维格列汀片维格列汀+二甲双胍片DPP-4抑制剂的治疗优势是葡萄糖依赖性地促进胰岛素的合成和分泌，降低胰高糖素的过度分泌，有效提升人体自身降血糖能力，帮助患者实现‘强效降糖、减少低血糖、保护胰岛细胞’的控糖目标；而二甲双胍主要是提高胰岛素的敏感性，减少肝脏内源性葡萄糖的产生。目前临床开发的DPP4剂型西格列汀片DPP-4抑制剂93国内药企的研发情况国内药企的研发情况942013年国内糖尿病生物药销售情况2013年国内糖尿病生物药销售情况952014年糖尿病生物药物产品销售情况名称全球销售额

（亿美元）增长幅度人胰岛