心血管疾病治疗中的作用于RAAS药物-杨俊卿

心血管疾病治疗中的

作用于RAAS药物第一节概述肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）调节（regulation）：肾素（renin）natriureticpeptides（Counter-regulatorysystem）

血管紧张素原肾素(+)

血管紧张素I

ACEI缓激肽降解失活(-)ACE

血管紧张素Ⅱ缓激肽AT1RAT2RB2R醛固酮释放、血管收缩部分对抗AT1R血管扩张、致痛、咳嗽儿茶酚胺释放及敏感性的作用改善心脏血管重构心血管肌细胞增殖肥大

ACE的作用与血管紧张素Ⅱ和缓激肽关系

糜酶肾素（rein）肾小球球旁细胞（juxtaglomerularcells）释放.致密斑（maculadensa）释放PG(PGE2andPGI2)、压力感受器（barorecptor）、beta-1receptorsasparticproteasefamilyconvertingangiotensinogenintoangiotensinI

血管紧张素（angiotensin）肝脏分泌血管紧张素原(α2球蛋白)-12肽肾素转变原血管紧张素原为血管紧张素Ⅰ-10肽肺、肾等的血管紧张素转换酶（ACE)作用下形成血管紧张素Ⅱ-8肽ACE降解缓激肽,又称激肽酶Ⅱ血管紧张素Ⅱ可转化为血管紧张素Ⅲ-7肽血管紧张素Ⅱ的生物活性

强烈收缩血管，为肾上腺素的10～40倍促使醛固酮\ADH分泌，潴留水钠刺激交感递质去甲肾上腺素分泌增加对交感递质的敏感性心肌、血管平滑肌重构血压心衰BetablockerRenininhibitorACEinhibitorAngiotensinIIreceptorantagonistVaccinesagainstangiotensinIIANP？？第二节BetablockerBritishscientistJamesW.Blacksuccessfullydevelopedpropranololinthe1962结构改造系列药物β受体分布布及效应β1,ββ2andβ3receptors.β1intheheartandinthekidneys.β2inthelungs,gastrointestinaltract,liver,uterus,vascularsmoothmuscle,andskeletalmuscle.β3infatcells.临床应用心绞痛、房房颤、心律律失常、充充血性心衰衰、特发性震震颤、青光眼、高血压、偏偏头痛、二尖瓣脱脱垂、心肌梗塞、嗜铬细胞胞瘤、体位位性心动过过速、甲亢和焦虑虑的症状控控制、茶碱过量量、急性动动脉剥离、、肥厚梗阻阻性心肌病病、马凡综综合征、门门脉高压静静脉曲张出出血预防、、多汗症减减轻症状代表药物物Nonselectiveagentsβ1-selectiveagentsβ2-selectiveagents：Butaxamine布布他沙明明β3-selectiveagents：SR59230A(hasadditionalα-blockingactivity):Usedinexperiments适应症选选择心律失常常：艾司洛洛尔、索索他洛尔尔、兰地地洛尔CHF:卡维地洛洛\比索索洛尔\美托洛尔缓缓释+ACEI+D青光眼：Betaxolol,carteolol,levobunolol,metipranolol,timolol心梗：Atenolol,metoprolol,propranolol偏头痛预防防：Timolol,propranololtremor,portalhypertensionesophagealvaricealbleedingandphaeochromocytoma（+α-blocker）：propranololonly不良反应nausea,diarrhea,bronchospasm,dyspnea,coldextremities,exacerbationofRaynaud'ssyndrome,bradycardia,hypotension,heartfailure,heartblock,fatigue,dizziness,alopecia(hairloss),abnormalvision,hallucinations,insomnia,nightmares,sexualdysfunction,erectiledysfunctionand/oralterationofglucoseandlipidmetabolism.第三节Renininhibitor历史In1896,FinnishphysiologistRobertTigerstedtandSwedishphysicianPerBergman:肾皮质质提取物注注射静脉，，BP升高高，renin1970s，肾素在在心血管发发病机理中中的意义得得到阐明1972，，合成第一一个肾素抑抑制剂抑肽肽素（Pepstatin））,N-acyl-pentapeptide，弱而而药代动力力学特征差差，而放弃弃。第一代代肽类似似物：：肾素素前肽肽、angiotensinogen的的氨基基末端端人和动动物抑抑制肾肾素、、降低低血压压F很差差需静静脉、、效能能小、、时间间短临床试试验终终止第二代代模拟肽肽Remikiren,enalkirenandzankirenmorepotent,stable，，longeractiondurations，，可口口服poorlyabsorbedandrapidlymetabolized，，loweringbloodpressureactivity第三三代代非肽肽小小分分子子crystallographyandmolecularmodelingtechniques阿利利吉吉仑仑（（Aliskiren））2007,USFoodandDrugAdministrationandtheEuropeanMedicinesAgency药代动力力学口服，F小2.5%肝CYP3A4代谢，，P-glycoprotein底底物肾排泄T1/224h与肾素竞竞争结合合angiotensinogen的S3bp位点单用于高高血压、、+amlodipine、、+amlodipine+HCT不像ACEI\ARB致肾素素升高、、肾保护护，与降降压作用用无关不良反应应AngioedemaHyperkalemia(particularlywithACEIindiabeticpatients)Hypotension(particularlyinvolume-depletedpatients)DiarrheaandotherGIsymptomsHeadacheDizzinessCoughRashElevateduricacid,gout,andrenalstones2011-12，nonfatalstroke,renalcomplications,hyperkalemia,andhypotensioninpatientswithdiabetesandrenalimpairment第四节节ACEI历史in1956，LeonardTSkeggs发现现血浆浆ACEin1965,BrazilianSergioFerreira发现现bradykinin-potentiatingfactorIntheearly1970s,Teprotide开开发、、失败败in1975captopril，1981获获FDA批批准In1983，enalapril上市市，目目前至至少12个个上市市In1991,Japanesescientistsfirstmilk-basedACEinhibitor：tripeptideisoleucine-proline-proline(IPP)、、VPP作用原原理ACE又称称激肽肽酶ⅡⅡ。含含锌的的1306个氨氨基酸酸组成成的金金属蛋蛋白水水解酶酶底物：：AngI、、缓激激肽、、SP、内内啡肽肽血液中中AngI和和缓激激肽主主要由由肺ACE降解解ACEI抑抑制ACE活性性，结果果：（1））AngII生生成减减少（2））缓激肽肽增加加分类按化学学结构构进行行分类类：（1））含-SH：卡托普普利（Captopril））、佐佐芬普普利(zofenopril)（2））含-COO-：Enalapril、Ramipril、、Quinapril、Perindopril、Lisinopril、Benazepril、Imidapril、Zofenopril、、Trandolapril（3））含-POO-:福福辛普普利（（Fosinopril）按是否否为前前药进进行分分类：：药理作作用抑制AngII的的作用用增加缓缓激肽肽的作作用保护血血管内内皮抗心肌肌缺血血与心心肌保保护胰岛素素增敏敏：可可能与与缓激激肽有有关。。AR1B无临床应应用高血压压：单单用、、合用用，如如利尿尿剂急性心心梗心衰糖尿病病肾病病慢性肾肾功能能衰竭竭全身性性硬化化肾功功能损损伤不良反反应低血压压：首首剂咳嗽：：B引引起，，色甘甘酸钠钠有效效。依依那普普利和和赖诺诺普利利高于于卡托托普利利，福福辛普普利少少高血血钾钾：：相相似似低血血糖糖：：卡卡托托普普利利最最明明显显肾功功能能损损伤伤：：肾肾血血管管异异常常患患者者易易发发生生血管管神神经经性性水水肿肿：：致畸畸作作用用特性性卡托托普普利利：：T1/2短短，，含含-SH不不良良反反应应多多如如味味觉觉异异常常，，唯唯一一能能通通过过BBB,FDA唯唯一一批批准准用用于于糖糖尿尿病病肾肾病病雷米米普普利利：临临床床已已证证明明能能显显著著降降低低心心梗梗患患者者的的死死亡亡率率，，推推测测同同类类药药物物分分享享此此效效应应NameEquivalentdailydoseStartUsualMaximumBenazepril10

mg10

mg20–40

mg80

mgCaptopril50

mg(25

mgbid)12.5–25

mgbid-tid25–50

mgbid-tid450

mg/dEnalapril5

mg5

mg10–40

mg40

mgFosinopril10

mg10

mg20–40

mg80

mgLisinopril10

mg10

mg10–40

mg80

mgMoexipril7.5

mg7.5

mg7.5–30

mg30

mgPerindopril4

mg4

mg4–8

mg16

mgQuinapril10

mg10

mg20–80

mg80

mgRamipril2.5

mg2.5

mg2.5–20

mg20

mgTrandolapril2

mg1

mg2–4

mg8

mg第五五节节血血管管紧紧张张素素受受体体拮拮抗抗剂剂AngiotensinIIreceptorantagonist历史史inthelate1970s，，ACEI成成功功开开发发进进一一步步证证明明了了AngII在在血血压压、、水水和和电电解解质质平平衡衡调调节节的的意意义义，，导导致致ARB开开发发Saralasin为血管紧紧张素肽类类似物，能能拮抗AT1R，但但是其要代代动力学缺缺陷，放弃弃Intheearly1980s，imidazole-5-aceticacidderivatives能对抗抗AngII的高高血压，S-8307andS-8308分子模拟拟并不好结构改造，，1986年losartan，Merck于于1995年获FDA批准Valsartan,candesartan，irbesartanin1990.Telmisartan（1991），，依普沙坦坦（1992），olmesartan（1995）-02年上上市血管紧张素素受体AT1，AT2，AT3andAT4.AT1intheheart,adrenalglands,brain,liverandkidneysAT2intheheart,adrenalglands,uterus,ovaries,kidneysandbrainComparisonofARBpharmacokineticsDrughalf-life[h]Proteinbinding[%]Bioavailability[%]Renal/hepaticclearance[%]FoodeffectDailydosage[mg]Losartan298.73310/90Minimal50-100Candesartan9>991560/40No4-32Valsartan6952530/7040-50%decreasedby80-320Irbesartan11-1590-95701/99No150-300Telmisartan24>9942-581/99No40-80Eprosartan5981330/70No400-800Olmesartan14-16>992940/60No10-40作用原理临床应用高血压心衰糖尿病肾病病：candesartan优，其次次Irbesartanandlosartan偏头痛：candesartan优优于Lisinopril高血压半男男性性功能能障碍：candesartan,telmisartanandValsartanAlzheimer’sdisease：：35-40%lesslikelytodevelopADthanthoseusingotherantihypertensives不良反应dizziness,headache,and/orhyperkalemiaorthostatichypotension,rash,diarrhea,dyspepsia,abnormalliverfunction,musclecramp,myalgia,backpain,insomnia,decreasedhemoglobinlevels,renalimpairment,pharyngitis,and/ornasalcongestion第六节节醛醛固酮酮拮抗抗药Aldosteroneantagonistanti-mineralocorticoid常用药药物螺内酯酯（Spironolactone）依普利利酮（（Eplerenone）–选择性性高于于螺内内酯烯睾丙丙内酯酯（Canrenone）环丙睾睾酮丙丙酸钾钾(prorenoatepotassium)Mexrenone作用原原理Mineralocorticoidreceptor(IC50=24nM)Androgenreceptor(IC50=77nM)Progesteronereceptor(EC50=740nM)Glucocorticoidreceptor(IC50=2,410nM)作用与与用途途减少尿尿钾排排泄，，利纳纳利尿尿合用：：心衰衰、水水肿、、高血血压醛固酮酮增多多症、、女子子多毛毛症：：螺内内酯多多用螺内酯1959年开始始用于临临床的一一个老的的合成的的甾体结结构的药药物曾被预言言在心血血管疾病病（高血血压、心心衰）将将被依普普利酮所所取代，，现仍然然广泛使使用heartfailureascitesinpatientswithliverdiseaselow-reninhypertensionhypokalemiahyperaldosteronismcosmeticconditions：hirsutism,androgenicalopecia,acne,seborrheainfemales,malepatternbaldness:小、局部部hyperandrogenisminpolycysticovarysyndrome：症状控控制药代动力力学食物可增增加其F；T1/2：1-2h；；代谢产物物T1/2长，，如烯睾丙内内酯（Canrenone）12–20h；依普利酮酮（Eplerenone）特点apotassium-sparingdiureticmineralocorticoidreceptorblockermuchmoreselectivethan醛醛固酮酮少antiandrogen,progestogen,orestrogeniceffects用途合用：降低心衰衰患者死死亡率降低急性性心梗3-14天内急急性左心心衰患者者死亡率率作用与螺螺内酯相相当更昂昂贵不良反应应hyperkalaemia,hypotension,dizziness,alteredrenalfunction,andincreasedcreatinineconcentration性激素样样副作用用：少、、轻口服F69%cytochromeP450和和CYP3A4代谢谢：T1/2:6-8h烯睾丙