抗菌素的滥用北京大学基础医学院药理学系

北京大学基础医学院药理学系Zhyh@Tel:82801112張永鶴抗菌素的滥用AbuseofAntimicrobials抗生素的发现——震惊一时的辉煌1935年:染料百浪多息—磺胺类药(德国)面世多马克—1939年的诺贝尔奖

青霉素1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人因为发现青霉素及其治疗感染性疾病的功效，而共享诺贝尔生理医学奖的殊荣肺结核—绝症1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖

氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）、奎诺酮类（1980年）……

抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话美国医事总署1979年发表一项重要声明说：我们对传染病的研究总算可以告一段落了。现在最重要的事就是好好地研究癌症和心血管疾病人类自大2000年，医学杂志《AnnInternMed》报告：抗生素:美国—150亿美元/每年510万上感、支气管炎等病毒性疾病患者50％－66％处方中含有抗生素1800万张—儿童2002年诺丁汉大学调查:25000名儿童及其母亲孕期使用过抗生素—孩子患枯草热、风湿热及湿疹等过敏性疾病的几率比未使用组要高以美国为例消耗的70％－80％抗生素的使用—非必要亚特兰大流行病学家BenjaminSchwartz统计：每年医生开出5000万张抗生素的处方对治疗无效，占所有处方的1／31990年代初—“警惕抗生素滥用”用量、销量前15位：10种是抗菌药物住院病人抗菌药物的费用占总费用的50％以上（国外一般在15％－30％）WHO—国内住院患者的抗生素使用率高达80％，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58％，远远高于30％的国际水平。中国是抗生素使用大国1、药源性疾病2、“二重感染”3、耐药菌的产生滥用带来的问题国内每年有20万人死于药品不良反应，其中又有40%死于抗生素滥用

世界住院病人药物不良反应发生率为10-20%5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长住院死亡人数:3.6%-25%药源性致死国内住院病人药源致死:20%以上。

问题1药源性疾病儿童是是滥用用抗生生素最最大受受害者者肺炎链链球菌菌对青青霉素素耐药药调查查广州17%，高高于国国内15%的平平均水水平广州儿儿童耐耐药率率更高高达50%肝脏功功能的的损害害氨基糖糖苷类类—耳耳聋和和肾损损害喹诺酮酮类——儿童童软骨骨氯霉素素—骨骨髓抑抑制和和儿童童灰色色综合合征正常菌菌群的的破坏坏—降降低儿儿童机机体抵抵抗力力—二二重感感染增加引引起人人体过过敏的的机会会—儿儿童哮哮喘病病的增增多儿童是是滥用用抗生生素最最大受受害者者问题2““二重重感染染”所谓二二重感感染是是指人人首先先有细细菌或或者病病毒感感染，，经大大量使使用抗抗生素素以后后，出出现真真菌感感染，，如鹅鹅口疮疮、念念珠菌菌肠炎炎等。。耐药细细菌——新的的面目目《时代代》杂杂志1994年年9月月封面面故事事《细细菌复复仇记记》（（vengeoftheKillerMicrobes）：：具有抗抗药性性的细细菌和和变种种病毒毒即将将抹煞煞人类类在人人菌大大战中中的一一度胜胜利。。人类类曾经经以为为能够够有效效地控控制甚甚至彻彻底毁毁灭地地球上上的所所有微微生物物，但但医学学界指指出，，由于于自身身的失失误，，在对对抗微微生物物的战战争中中，我我们已已经渐渐落下下风问题3产产生生耐药药菌1943年年—青青霉素素大规规模上上市第第四年年—耐耐药菌菌：金金黄色色葡萄萄球菌菌。1950年年代——欧美美发生生耐甲甲氧西西林金金黄色色葡萄萄球菌菌的感感染——世界界大流流行——5000万人人感染染—死死亡50多多万美国每每年——一种种新抗抗生素素耐药药菌——肺炎炎—50多多万人人—2万人人死亡亡加拿大大—各各种不不同的的细菌菌或病病毒性性肺炎炎—每每年6000人人死亡亡。2001年年—加加州链球菌菌性肺肺炎的的痰液液进行行细菌菌敏感感性试试验——抵抗抗青霉霉素细细菌达达到30％％——有病病例的的1／／3——耐药药菌群群中的的30％为为高度度耐药药传统首首选的的第一一线高高效抗抗链球球菌药药物青青霉素素—对对三个个该病病患者者中的的至少少一个个根本本无效效继续使使用——患者者病灶灶处细细菌将将繁殖殖并蔓蔓延扩扩散至至全身身各器器官——败血血症——死亡亡青霉素素耐药药：1994年年—6.6％的的患者者对青青霉素素治疗疗完全全没有有反应应；1992年年—13300人死死于耐耐抗生生素菌菌株的的感染染。链球菌菌青霉素素Staphylococculaureusresistanttopenicillin(minimuminhibitoryconcentration8mg/l)ontheleftandsensitivetovancomycin(minimuminhibitoryconcentration1.0mg/l)ontherightasdemonstratedbyacommercialstriptest.金黄色葡葡萄球菌菌青霉素非非敏感型型肺炎链链球菌（（PNSP）耐药率为为20%-80%——导致致头孢菌菌素活性性丧失——增加加了氟喹喹喏酮类类的使用用—肺肺炎链球球菌对氟氟喹喏酮酮类耐药药的增加加1999年淋球菌耐耐药监测测结果：：78.7％的的分离株株对青霉霉素耐药药，74.9％％的分离离株对环环丙沙星星耐药治疗淋病病有效的的药物——仅限于于大观霉霉素和三三代头孢孢菌素喹诺酮类类耐药率率已经达达60%-70%肺炎链球球菌—青青霉素、、红霉素素、磺胺胺过去敏敏感耐甲氧西西林金黄黄色葡萄萄球菌——除万古古霉素外外无药可可治大环内酯酯类抗菌菌药:肺肺炎、、肺结核核的死亡亡率降低低80%,现现今70%肺炎炎球菌耐耐药临床严重重感染者者死亡——耐药菌菌感染抗抗生素无无效研究开发发一种新新抗生素素时间的的漫长——10-12年年一代耐药药菌的产产生—2年的时时间抗生素的的研制速速度远远远赶不上上耐药菌菌的繁殖殖速度R&D滥用的原原因？病毒引起起的炎症症—病毒毒性感冒冒麻疹、腮腮腺炎、、伤风、、流感等等咽喉炎、、上呼吸吸道感染染者误区一：：抗生素素=消炎炎药误区二：：越贵的的抗生素素越能““杀”细细菌红霉素：：军团菌菌和支原原体感染染的肺炎炎碳青霉烯烯类和三三代头孢孢菌素〈〈红霉霉素药种类越越多不良良反应发发生率越越高合用5种种药物为为4.2%；6-10种为7.4%；；11-15种为为24.2%；；16-20种种为40.0%；21种以上上为45.0%。误区三：：抗生素素用的种种类越多多，越有有效医院：用用高档抗抗生素““撒大网网捞小鱼鱼”药店：卖卖处方药药不用看看处方患者：头头痛脑热热都会自自用抗生生素药厂：一一窝蜂生生产抗生生素其他原因因●抗生素素使用要要注意剂剂量适当当，疗程程应足够够剂量过小小—容易易产生耐耐药性剂量过大大—毒副副作用疗程过短短—易使使疾病复复发或转转为慢性性疗程过长长—易产产生菌群群失调，，继发真真菌感染染使用抗生生素的普普遍原则则口服—打打针；肌注—静静注；窄谱—广广谱；一种—两两种以上上使用抗生生素的普普遍原则则上呼吸道道细菌感感染时——应用青青霉素类类或第一一代头孢孢类抗生生素（先先锋Ⅳ）），不用用广谱的的奎诺酮酮类或高高级头孢孢类病原体确认患者因素费用感染部位药物的安全性性抗生素的选择择抗菌药物治疗疗性应用的基基本原则一、诊断为细细菌性感染者者，且有指征征二、根据病原原种类及细菌菌药物敏感试试验结果选用抗菌药物物三、按照药物物的抗菌作用用特点及其体体内过程特点选择用药药四、抗菌药物物治疗方案应应综合患者病病情、病原菌种类及抗抗菌药物特点点制订治疗剂量范围围给药药物剂量宜较较大（治疗剂剂量范围高限限）：治疗重重症感染（如如败血症、感感染性心内膜膜炎等）和抗抗菌药物不易易达到的部位位的感染（如如中枢神经系系统感染等））较小剂量（治治疗剂量范围围低限）：治治疗单纯性下下尿路感染时时，由于多数数药物尿药浓浓度远高于血血药浓度给药剂量：口服：轻症感感染可接受给给药者，应选选用口服吸收收完全的抗菌菌药物，不必必采用静脉或或肌内注射给给药。静脉给药：重重症感染、全全身性感染患患者初始治疗疗应予，以确确保药效；病情好转能口口服时应及早早转为口服给给药。宜尽量避免局局部应用：只只限于少数情情况给药途径：给药次数：应应根据药代动动力学和药效效学相结合疗程：抗菌药药物疗程因感感染不同而异异，一般宜用用至体温正常常、症状消退退后72～96小时，特特殊情况，妥妥善处理。*败血症、感染染性心内膜炎炎、化脓性脑脑膜炎、伤寒寒、布鲁菌病病、骨髓炎、、溶血性链球球菌咽炎和扁扁桃体炎、深深部真菌病、、结核病等需需较长的疗程程方能彻底治治愈，并防止止复发。原菌尚未查明明的严重感染染单一抗菌药物物不能控制的的需氧菌及厌厌氧菌混合感感染，2种或或2种以上病病原菌感染。。单一抗菌药物物不能有效控控制的感染性性心内膜炎或或败血症等重重症感染。需长程治疗，，但病原菌易易对某些抗菌菌药物产生耐耐药性的感染染，如结核病病、深部真菌菌病。由于药物协同同抗菌作用，，联合用药时时应将毒性大大的抗菌药物物剂量减少，，减少其毒性性反应。宜选用具有协协同或相加抗抗菌作用的药药物联合，如如青霉素类、、头孢菌素类类等与氨基糖糖苷类联合联合应用要有有明确指征：：一、肾功能减减退患者1.尽量避避免使用肾毒毒性抗菌药物物，确有应用用指征时，必必须调整给药药方案。2.根据感感染的严重程程度、病原菌菌种类及药敏敏试验结果等等选用无肾毒毒性或肾毒性性低的抗菌药药物。3.根据患患者肾功能减减退程度以及及抗菌药物在在人体内排出出途径调整给给药剂量及方方法。抗菌药物在特特殊病理、生生理状况患者者中应用的基基本原则二、肝功能能减退患者抗菌药物的选选用及剂量调调整：药物体内过程程的影响程度度药物及其代谢谢物发生毒性性反应的可能能性三、老年患者者抗菌药物的的应用四、新生儿儿患者抗菌药药物的应用五、妊娠期期和哺乳期患患者抗菌药物物的应用抗菌药物肾功能减退时的应用红霉素、阿奇霉素等大环内酯类利福平克林霉素多西环素氨苄西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/三唑巴坦氯霉素两性霉素B异烟肼甲硝唑伊曲康唑口服液可应用，按原治疗量或略减量青霉素羧苄西林阿洛西林头孢唑啉头孢噻吩头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢西丁头孢他啶头孢唑肟头孢吡肟氨曲南亚胺培南/西司他丁美罗培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星环丙沙星磺胺甲噁唑甲氧苄啶氟康唑吡嗪酰胺可应用，治疗量需减少肾功能减退感感染患者抗菌菌药物的应用用抗菌药物肾功能减退时的应用庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素链霉素万古霉素去甲万古霉素替考拉宁氟胞嘧啶伊曲康唑静脉注射剂避免使用，确有指征应用者调整给药方案*四环素土霉素呋喃妥因萘啶酸特比萘芬不宜选用肾功能减退感感染患者抗菌菌药物的应用用(续)肝功能减退感感染患者抗菌菌药物的应用用抗菌药物肝功能减退时的应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用注：*活活动性肝病时时避免应用。。新生儿应用抗抗菌药物后可可能发生的不不良反应抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抗微生物药在在妊娠期应用用时的危险性性分类FDA分类A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉