无菌医疗器械生产质量管理

无菌医疗器械生产质量管理国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心王延伟主要讲解内容一、无菌医疗器械简介二、常用无菌医疗器械的主要性能指标三、医疗器械管理规范无菌医疗器械实施细则简介四、无菌医疗器械质量管理相关标准一、无菌医疗器械简介（一）相关术语无菌：无存活微生物的状态。灭菌：用以使产品无存活微生物的确认过的过程。消毒：是指杀灭病原微生物或有害微生物，将其数量减少到无害化程度。

无菌加工：在受控的环境中进行产品容器和（或）装置的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。初包装：与产品直接接触的包装。一、无菌医疗器械简介（二）无菌医疗器械分类

（为便于解释,按使用形式划分）植入性无菌医疗器械有源无源（按材料划分为）金属材料医用高分子材料（人工脏器、整形材料及人工器官）陶瓷材料复合材料衍生材料组织工程一次性使用无菌医疗器械（按品种划分为）输液（血）、注器具医用导管卫生敷料其它一、常用无菌医疗器械简介（三）无菌医疗器械的基本要求1、灭菌主要为环氧乙烷气体灭菌、辐照灭菌和湿热灭菌。

2、初包装

初包装若无特殊说明，一旦被打开就要立即使用。初包装要求不借助于工具便能打开，并留下打开过的迹象。3、标识

包装上一般要有产品标准中规定的生产信息、使用信息。另外还要有法规所要求的信息(如注册证号)。这些信息要求清晰、正确、完整。4、性能要求

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准1、人工脏器2、整形材料3、一次性使用输液、输血、注射器具4、一次性卫生敷料5、各种医用导管6、无菌医疗器械质量检验相关标准（见附件）二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准1、人工器官具有良好的生物安全性和生物相容性化学稳定性。化学试验包括对材料本身的试验及其浸提物的试验。要有良好的物理机械性能。

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准2、整形材料有良好的生物相容性；有一定的柔软性并保持一定强度；容易加工成所要求的复杂形状；耐水、耐汗、耐唾液、耐溶剂，并有一定的耐热和耐寒性；易染色；质轻并易于清洗。

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准3、一次性使用输液、输血、注射器具材料要求及标准（附表1）GB15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》YY0242《医用输液、输血、注射器用聚丙烯专用料》YY114《医用输液、输血、注射器用聚乙烯专用料》标准的原料，产品技术要求及标准（附表2）

二、常用无菌医疗器械性能要求

及相关标准一次性使用塑料血袋为例（GB14232.1《人体血液及液成分袋式塑料容器第1部分：传统型血袋》)：1、灭菌塑料血袋应经过高压蒸汽灭菌或其他确认过的方法灭菌；灭菌方法不应对塑料血袋的材料及其内装液产生不良影响，且不使各连接处松动、塑料材料热合强度下降和塑料血袋产生明显变形。2、热原塑料血袋不应对血液及血液成分的疗效产生不良作用，不应释放出能产生热原反应的物质二、、常常用用无无菌菌医医疗疗器器械械性性能能要要求求及及相相关关标标准准一次次性性使使用用塑塑料料血血袋袋为为例例（GB14232.1《人人体体血血液液及及液液成成分分袋袋式式塑塑料料容容器器第第1部部分分：：传传统统型型血血袋袋》》)：生物物学学评评价价按GB/T16886.1规规定定进进行行。。应应考考虑虑评评价价的的项项目目包包括括细细胞胞毒毒性性、、致致敏敏、、皮皮内内反反应应、、急急性性全全身身毒毒性性、、热热原原、、血血液液相相容容性性等等。。微生生物物不不透透过过性性塑料料血血袋袋应应不不透透过过微微生生物物抗泄泄漏漏充水水至至公公称称容容量量并并将将其其密密封封，，在在370℃℃下下离离心心，，在在(23士士5)℃℃下下，，挤挤压压不不泄泄漏漏；；对对于于软软聚聚氯氯乙乙烯烯(PVC)血血袋袋，，在在4℃℃下下重重复复上上述述试试验验。。热稳稳定定性性塑料料血血袋袋充充水水至至公公称称容容量量的的一一半半，，塑塑料料血血袋袋应应能能承承受受缓缓慢慢冷冷冻冻至至一一80℃℃的的低低温温环环境境，，贮贮存存24h，，随随后后浸浸人人(37士士2)℃℃的的水水浴浴中中60min，，然然后后再再恢恢复复至至室室温温，，塑塑料料血血袋袋应应仍仍能能经经离离心心、、挤挤压压不不、、泄泄漏漏。。微粒粒污污染染塑料料血血袋袋的的生生产产应应避避免免微微粒粒污污染染。。二、、常常用用无无菌菌医医疗疗器器械械性性能能要要求求及及相相关关标标准准一次次性性使使用用塑塑料料血血袋袋为为例例（GB14232.1《人人体体血血液液及及液液成成分分袋袋式式塑塑料料容容器器第第1部部分分：：传传统统型型血血袋袋》》)：化学学性性能能材料料化化学学性性能能灼烧烧残残渣渣溶出出物物化化学学性性能能性状状：：pH值值：：还原原物物质质：：氯化化物物：：重金金属属：：不挥挥发发物物（（蒸蒸发发残残渣渣））：：紫外外吸吸光光度度：：醇溶溶出出物物：：二、、常常用用无无菌菌医医疗疗器器械械性性能能要要求求及及相相关关标标准准4、、一一次次性性卫卫生生敷敷料料主要要产产品品医用用脱脱脂脂棉棉、、外外科科纱纱布布敷敷料料、、一一次次性性使使用用产产包包、、一一次次性性使使用用手手术术衣衣、、一一次次性性使使用用手手术术帽帽、、一一次次性性使使用用手手术术口口罩罩、、一一次次性性使使用用防防护护服服、、一一次次性性使使用用防防护护口口罩罩、、各各种种生生物物敷敷料料等等主要要性性能能要要求求及及标标准准（（附附表表3））以一一次次性性手手术术衣衣为为例例阻微微生生物物穿穿透透（（干干态态-湿湿态态））洁净净度度（（微微生生物物-微微粒粒物物质质））落絮絮阻液液体体穿穿透透胀破破强强度度（（干干态态-湿湿态态））拉伸强度（干干态-湿态））二、常用无菌菌医疗器械性性能要求及及相关关标准5、各种医用导管管血管内导管主要产品和相相关标准（附附表4）体外循环管路路及透析装置置主要产品和相相关标准穿刺用导管及及各种插管、、引流管主要产品和相相关标准（附附表5）三、无菌医疗疗器械实施细细则简介主主要内容（1+x）通用要求（1）适应于所有医医疗器械专用要求（x）适应于无菌医医疗器械生产环境（洁洁净区及其控控制）工艺用水和工工艺用气洁净区内设备备和设施灭菌及其确认认或无菌加工工其他要求：初包装、动物物源性材料、、菌检、留样样等《无菌医疗器器械实施细则则》文本结构第一章总总则第二章管管理职责第三章资资源管理人力资源、基基础设施生产环境(洁洁净区)要求求工艺用水和工工艺用气要求求第四章文文件与记录第五章设计计和开发第六章采购购动物源材料、、初包装要求求第七章生生产管理产品实现的过过程控制洁净区内设备备设施要求灭菌过程要求求无菌加工第八章监视和测量菌检、留样第九章销售和服务第十章不不合格品控制制第十一章顾客投诉和不不良事件件监测测第十二章分分析和改进进第十三章附则术语、适应范范围、执行相相关法规和标标准、不涉及及条款附录洁净室设置原原则注：正体为医疗器器械通用要求求；斜体为无菌医医疗器械专用用要求。第一条本实施细则制制定的目的和和依据目的规范无菌医疗疗器械生产企企业的质量管管理体系依据《医疗器械生生产质量管理理规范》第二条本实施细则的的适应范围企业第二类和第三三类无菌医疗疗器械生产企企业设计开发、生生产、销售和和服务产品通过最终灭菌菌的方法或通过无菌加工工技术其上无任何形形式的存活微微生物的医疗疗器械；或任何标称“无无菌”的医疗疗器械。第三条无菌医疗器械械生产企业要要按本《实施施细则》的要要求建立和实实施质量管理理体系，并保保持其有效性性对于已建立了了质量管理体体系的企业，，按本《实施施细则》的要要求补充、完完善质量管理理体系，本《《实施细则》》所要求的内内容在质量管管理体系文件件中都必须做做出规定。在体系文件的的编写依据中中增加《规范范》和本《实实施细则》等等文件。根据产品特点点，合理确定定不涉及条款款。第八十八条无菌：无存活活微生物的状状态。灭菌：用以使使产品无存活活微生物的确确认过的过程程。消毒：是指杀杀灭病原微生生物或有害微微生物，将其其数量减少到到无害化程度度。无菌加工：在在受控的环境境中进行产品品容器和（或或）装置的无无菌灌装。该该环境的空气气供应、材料料、设备和人人员都得到控控制，使微生生物和微粒污污染控制到可可接受水平。。初包装：与产产品直接接触触的包装材料料。第八条对洁净区内操操作和管理人人员的培训凡是进入洁净净区的人员都都应进行个人人卫生和微生生物学基础知知识、洁净技技术方面的培培训和考核。。还应包括：：应懂得如何洗洗手和对手进进行消毒。应明了什么是是不适当的活活动，并尽量量避免之。应穿着适当的的工作服，明明白如何穿着着洁净服或无无菌服。通过培训建立立起洁净、无无菌、微粒、、微生物、交交叉污染等的的概念和意识识。对工作环境的的要求若有可能对产产品质量产生生不利影响，，应对工作环环境条件做出出定量或定性性的规定包括从原材料料的购进（从从提货或运输输时）开始；；到储存、生生产加工过程程、监视与测测量，以及成成品的贮存、、运输等，直直到将产品交交付给客户为为止。制定环境条件件控制程序文文件或作业指指导书对环境条件的的监视和控制制如果环境条件件控制是个特特殊过程还应应对这个过程程进行确认。。第十条第十一条生产环境要求求厂址选择时应应考虑所在地周围的的自然环境和和卫生条件良良好，至少没没有空气或水水的污染源，，宜远离交通通干道、货场场等。厂区的环境要要求厂区的地面、、道路应平整整不易起尘。。宜通过绿化化等减少露土土面积或有控控制扬尘的措措施。垃圾、、闲置物品等等不应露天存存放等，总之之厂区的环境境不应对无菌菌医疗器械的的生产造成污污染。厂区的总体布布局合理性不得对无菌医医疗器械的生生产区，特别别是洁净区有有不良影响；；人流、物流流宜分开。第十二条洁净生产区确定在洁净室室（区）内生生产的过程分析、识别并并确定在洁净净室（区）内内进行生产的的过程，并在在相关技术或或工艺文件中中作出标识。。*洁净室（区区）的洁净度度级别要符合合“设置原则””要求。“设置原则””未能覆盖的或或不是单一用用途的产品，，其环境洁净净度级别往产产品相似、用用途相同或相相近上靠，遵遵循宜高不宜宜低的原则，，就低必须验验证。洁净室（区））静压差要求求不同级别洁净净室（区）之之间≥5Pa，洁净室（（区）与室外外≥10Pa应有压差指示示装置。相同洁净室（（区）间压差差梯度合理：要求相对高高的压差高一一些，如果两两个过程可能能会有一定影影响，怕受影影响的高一些些。洁净室（区））洁净度级别别设置原则（附录中的八八项内容）一、采用使污污染降至最低低限的生产技技术，以保证证医疗器械不不受污染或能能有效排除污污染。倡导技术进步步，建议用先先进的生产技技术。先进的生产工工艺、设备、、工装和设施施等。在产品形成过过程中尽量减减少人为因素素，最大程程度地使产品品不暴露在操操作环境中，，尽可能避免免人与产品的的直接接触。。洁净室（区））洁净度级别别设置原则二、植入和介介入到血管内内及需要在万万级下的局部部百级洁净区区内进行后续续加工（如灌灌装封等）的的器械，不清清洗零部件的的加工，末道道清洗、组装装、初包装及及其封口，不不低于10000级。植入到血路或或心脏内的器器械，如：血血管支架、心心脏瓣膜、人人工血管、起起博电极、人人工动静脉瘘瘘管、血管管移植物、体体内药物释放放导管和心室室辅助装置等等。介入到血路路内的器械械，如：各各种血管内内导管（如如中心静脉脉导管）、、支架输送送系统等。洁净室（区区）洁净度度级别设置置原则三、植入到到人体组织织、与血液液、骨腔或或非自然腔腔道直接或或间接接触触器械，（（不清洗））零部件的的加工、末末道清洗、、组装、初初包装及其其封口等，，不低于100000级。。植入到人体体组织的器器械，如：：如起博器器、药物给给入器械、、神经肌肉肉传感器和和刺激器、、人工肌腱腱、乳房植植入物、人人工喉、骨骨膜下植入入物和结扎扎夹等。与血液直接接接触的器器械，如：：血浆分离离器、血液液过虑器等等。与血路上某某一点接触触，作为管管路向血管管系统输入入的器械，，其特点是是间接地通通过药液或或血液与人人体血路接接触，如：：一次性使使用输液器器、一次性性使用输血血器、一次次性使用静静脉输液针针、延长器器、转移器器等。主要与骨接接触的器械械，如：矫矫形钉、矫矫形板、人人工关节、、骨假体、、人工骨、、骨水泥和和骨内器械械等。洁净室（区区）洁净度度级别设置置原则四、与人体损伤伤表面和粘粘膜接触器械，（不清洗）零零部件的加加工、末道道精洗、组组装、初包包装及其封封口，不低低于300000级。与损伤表面面（伤口或或其他损伤伤体表）接接触器械，，如：溃疡疡、烧伤、、肉芽组织织敷料或治治疗器械、、“创可贴贴”等。与粘膜或自自然腔道接接触器械，，如：无菌菌导尿管、、无菌气管管插管等，，其特点是是不经穿刺刺或切开术术进入体内内的器械。洁净室（区区）洁净度度级别设置置原则五、初包装装材料生产产环境的要要求与无菌医疗疗器械的使使用表面直直接接触、、不清洗即即使用的初初包装材料料，宜遵循循与产品生生产环境的的洁净度级级别相同的的原则，使使初包装材材料的质量量满足所包包装无菌医医疗器械的的要求。如血管内导导管、人工工乳房、导导尿管等的的初包装材材料。若初包装材材料不与无无菌医疗器器械使用表表面直接接接触，不低低于300000级。如一次性使用用输液器、、一次性使使用输血器器、一次性性使用无菌菌注射器等的的初包装材材料。洁净室（区区）洁净度度级别设置置原则六、对于有有要求或无无菌加工灌灌装封，在在10000级下下的局部100级洁洁净区内。。如血管支架架的压握、、涂药；血袋生产中中抗凝剂、、保养液的的灌装封；；液体产品的的无菌制备备和灌装；；以及不能在在其容器内内进行最终终灭菌的固固体产品的的无菌处理理、传输和和包装等。。洁净室（区区）洁净度度级别设置置原则七、洁净工工作服清洗洗、干燥和和穿洁净工工作服室、、专用工位位器具的末末道清洗与与消毒的区区域的空气气洁净度级级别可低于于生产区一一个级别。。无菌工作服服的清洗可可在100000级级洁净区内内，但灭菌菌后的整理理、贮存应应在10000级洁洁净室（区区）内。洁净工作服服的清洗、、整理最低低为300000级级洁净区。。八、洁净室（区区）空气洁洁净度级别别表洁净度级别

尘粒最大允许数／立方米

微生物最大允许数

≥0.5m≥5m浮游菌／立方米

沉降菌／皿

100级3,50005l10,000级350,0O02,00010031OO,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00010,500,000-15第十三条洁净室（区区）的布局局要求按生产工艺艺流程布置置。流程尽尽可能短，，减少交叉叉往复，人人流、物流流走向合理理。按空气洁净净度级别。。从低到高高，由外向向内。同一洁净室室（区）内内或相邻洁洁净室（区区）间防止止交叉污染染不同级别洁洁净室（区区）之间有有气闸室或或防污染措措施（零配配件的传送送通过双层层传递窗））温、湿度与生产工艺艺要求相适适应。无特殊要求求时，温度度18～28℃，相相对湿度45～65%。第十四条洁净（室））区内表面面的要求表面应平整整、光滑、、无裂缝，，不易积尘尘；各接口处应应严密；没有颗粒物物脱落；所用材料耐耐受清洗和和消毒。洁净室（区区）有防尘尘、防止昆昆虫和其他他动物进入入的设施。。洁净室（区区）内门、、窗及安全全门密封。。第十五条洁净室（区区）内工艺艺用气的要要求有气体净化化处理装置置，其原理理和结构能能满足所生生产无菌医医疗器械的的质量要求求。与产品使用用表面直接接接触的气气体，应进进行验证，，并进行日日常控制。。主要是控制制和验证工工艺用气中中所含微生生物和微粒粒（包括液液体微粒）），以免对对产品造成成二次污染染。第十六条洁净室（区区）的管理理制定洁净区区卫生管理理文件按规定对洁洁净区清洁洁、清洗和和消毒洁净区内清清洁及卫生生工具无脱脱落物、易易清洗、消消毒。清洁工具不不能跨区使使用。洁具间不会会对洁净区区造成污染染。消毒剂或消消毒方法不不得对设备备、工装、、物料和产产品造成污污染消毒剂品种种应当定期期更换选择一种以以上的消毒毒剂定期轮轮换使用，，以防止产产生耐药菌菌株。消毒效果有有效性的评评价。第十七条洁净区的监监视与测量量洁净区静态态与动态检检（监）测测的规定按规定进行行静态与动动态检（监监）测静态检测必必须全项合合格，动态态监测超标标必须分析析。定期对产品品初始污染染菌和微粒粒污染进行行监测（不不是对产品品要批批检检验的概念念）。监视记录及及趋势分析析。如洁净室的的使用不连连续（停产并洁净净环境未保保持），每次使使用前做全全项的检测测，且只有全项检检测合格才才能投入使使用。利用生物负负载过程控控制图要定期对警警戒线和措措施线评审审洁净室（区区）环境要要求及监测测（参考）监测项目技术指标监测方法监测频次100级10000级100000级300000级温度,℃（无特殊要求时）18～28JGJ711次/班相对湿度,%45～651次/班风速,m/s水平层流≥0.4垂直层流≥0.3——————1次/月换气次数,次/h——≥20≥15≥121次/月静压差,Pa不同级别洁净室(区)之间≥51次/月洁净室(区)与室外大气≥10尘埃个/m3≥0.5μm≤3500≤350000≤3500000≤10500000GB/T162921次/季≥5μm0≤2000≤20000≤60000浮游菌数,个/m3≤5≤100≤500—GB/T162931次/季沉降菌数,个/皿≤1≤3≤15—GB/T162941次/周第十八条洁净区人员员健康管理理建立对人员员健康要求求的文件规规定建立人员健健康档案直接接触物物料和产品品的操作人人员每年至至少由有资资质的单位位体检一次次患有传染性性和感染性性疾病的人人员不得从从事直接接接触产品的的工作第十九条对洁净区工工作人员服服装的要求求建立对人员员服装的要要求洁净工作服服和无菌工工作服的穿穿着：三十万级级和十万万级洁净净区穿洁洁净服，，万级和和百级洁洁净区应应穿无菌菌服。洁净工作作服和无无菌工作作服的管管理规定定洁净服和和无菌服服的材料料要求质地光滑滑、不产产生静电电、不脱脱落纤维维和颗粒粒性物质质,能有有效阻止止人体皮皮屑和内内衣的尘尘粒纤维维的弥散散洁净服和和无菌服服的形式式有效地遮遮盖内衣衣、毛发发。对于无菌菌工作服服还能包包盖脚部部，并能能阻留人人体脱落落物。不同洁净净度级别别洁净区区使用的的洁净工工作服分别/并并定期在在不同级级别洁净净环境中中清洗、干燥和整理并区区别使用用。第二十条条人员卫生生要求建立对人人员的清清洁的要要求，并并在体系系文件中中做出明明确规定定制定洁净净室（区区）工作作人员卫卫生守则则如：勤剪指甲甲、勤换换衣服、、勤洗澡澡，不能使用用有污染染的化妆妆品,不佩带饰饰物,手在消消毒以后后，不再再接触与与工作无无关的物物品、无无多余动动作等进入洁净净区人员员的净化化进入洁净净室（区区）人员员的净化化程序净化程序序和设施施达到人人员净化化的目的的洁净区的的工作人人员按规规定穿戴戴洁净工工作服、、帽、鞋鞋和口罩罩考虑接触触产品操操作人员员手的再再次消毒毒不同衣着着、不同同动作时时的人体体产尘（GB50073-2001洁净厂厂房设计计规范条条文说明明表表5）产尘≥0.5μm颗粒数(pc/min·P)状态一般工作服白色无菌工作服全包式洁净工作服静站339×103113×1035.6×103静坐302×103112×1037.45×103腕上下运动2980×103300×10318.7×103上身前屈2240×103540×10324.2×103腕自由运动2240×103289×10320.5×103脱帽1310×103－－头上下左右631×103151×10311.2×103上身扭动850×103267×10314.9×103屈身3120×103605×10337.3×103踏步2300×103860×10344.8×103踏步2300×103860×10344.8×103步行2920×1031010×10356×103第二十一一条工艺用水水的要求求确定工艺艺用水的的种类和和用量*有防止止污染的的措施、、工艺用用水的检检测若产品的的加工过过程需要要工艺用用水时，，须配备备工艺用用水的制制备设备备，用量量较大时时，通过过管道输输送到洁洁净区的的用水点点*工艺用用水应当当满足产产品质量量的要求求直接或间间接接触触心血管管系统、、淋巴系系统或脑脑脊髓液液或药液液的无菌菌医疗器器械，若若水是最最终产品品的组成成成分时时，应使使用符合合《药典典》要求求的注射射用水；；若用于于末道清清洗应使使用符合合《药典典》要求求的注射射用水或或用超滤滤等其它它方法产产生的同同等要求求的注射射用水。。与人体体组织、、骨腔或或自然腔腔体接触触的无菌菌医疗器器械，末末道清洗洗用水可可使用符符合《药药典》要要求的纯纯化水。。第二十二二条工艺用水水的管理理工艺用水水管理规规定包括工艺艺用水的的制备、、检验、、储存，，制水系系统验证证、水质质监控等等工艺用水水的储罐罐和输送送管道材材料不锈钢或或其他无无毒材料料储罐和输输送管道道清洗、、消毒定期清洗洗、消毒毒并做好好记录第三十七七条（相关引引深要求求）动物源性性医疗器器械的风风险管理理动物源医医疗器械械在医疗器器械设计计和制造造中使用用动物组组织及其其衍生物物，以提提供能优优于非动动物基质质材料的的特性。。这些材材料可构构成器械械的主要要部分、、产品的的涂层或或浸渗或或用于器器械制造造过程。。YY/T0771.1-2009《动物物源医疗疗器械第第1部部分：风风险管理理应用》》本部分给给出了对对采用动动物组织织或其衍衍生物制制造的医医疗器械械有关危危害的风风险管理理的要求求和指南南，这些些危害包包括：细菌、霉霉菌或酵酵母菌污污染；病毒污污染；；传播性性海绵绵状脑脑病（（TSE））因子子污染染；不希望望的热热原、、免疫疫学或或毒理理学反反应方方面的的材料料反应应。寄生虫虫或其其他未未分类类的病病原体体也适适用类类似的的原则则。第四十十一条条（第2款））对于来来源于于动物物的原原、辅辅材料料的病病毒的的控制制YY/T0771.2-2009《《动动物源源医疗疗器械械第第2部部分：：来源源、收收集与与处置置的控控制》》YY/T0771.3-2009《《动物物源医医疗器器械第第3部分分：病病毒和和传播播性海海绵状状脑病病（TSE）因因子去去除与与灭活活的确确认》》第四十十一条条（的第第3款款）对初包包装材材料的的要求求初包装装材料料的选选择和和/或或确认认适用于于所用用的灭灭菌过过程或或无菌菌加工工的包包装要要求，，执行行相应应法规规和标标准的的规定定YY/T19633《最最终灭灭菌医医疗器器械的的包装装》有效期期内的的包装装完好好性确保在在包装装、运运输、、贮存存和使使用时时不会会对无无菌医医疗器器械造造成污污染。。YY/T0681.1-2009《《无菌菌医疗疗器械械包装装试验验方法法第第1部部分:加速速老化化试验验指南南》四十四四条对产生生粉尘尘、烟烟雾、、毒害害物、、射线线和紫紫外线线等有有害物物质的的厂房房、设设备的的防护护要求求对有害害物质质的限限量做做出规规定国家有有要求求时，，要严严格执执行国国家的的有关关规定定安装相相应的的防护护和去去除装装置若有害害气体体需排排到大大气中中应进进行适适当的的处理理，以以满足足国家家有关关规定定的要要求进行监监视和和控制制如果企企业没没有监监测手手段,应委委托有有资质质的单单位按按规定定定期期进行行检测测第四十十六条条对洁净净室（（区））内设设备与与工艺艺装备备的要要求防尘、、防污污染结构型型式与与材料料不应应对洁洁净环环境产产生污污染，，有防防止尘尘埃产产生和和扩散散的措措施。。设备、、工装装与管管道表表面光光洁、、平整整、无无颗粒粒物质质脱落落，并并易于于清洗洗和消消毒或或灭菌菌。操作台台光滑滑、平平整、、无缝缝隙、、不脱脱落尘尘粒和和纤维维，不不易积积尘，，并便便于清清洗、、消毒毒。第四十十七条条洁净区区内与与物料料或产产品直直接接接触的的设备备、工工装及及管道道表面面材料料和表表面处处理状状态的的要求求无毒、、耐腐腐蚀，，不与与物料料或产产品发发生化化学反反应和和粘连连。无死角角并易易于清清洗、、消毒毒或灭灭菌。。第四十十八条条设备辅辅助用用剂的的要求求洁净室室（区区）内内设备备所用用的润润滑剂剂、冷冷却剂剂、清清洗剂剂不会会对产产品造造成污污染。。若适用用时，，不清清洗零零配件件所用用的脱脱模剂剂应无无毒、、无腐腐蚀，，不会会影响响最终终产品品的质质量。。若所用用助剂剂会对对产品品造成成污染染，即即使在在洁净净区内内加工工的零零配件件也应应使用用合适适的工工艺用用水进进行清清洗。。第四十十九条条对工位位器具具及其其管理理的要要求制定管管理文文件、、登记记和记记录。。数量足足够。。能够避避免产产品受受损和和有效效防止止产品品污染染。第五十十条进入洁洁净区区物品品的净净化和和零配配件的的清洁洁处理理物品的的净化化处理理(保保护洁洁净环环境不不受污污染)有净化化程序序和设设施能有效效去除除其上上的污污染物物零配件件的清清洁处处理(去除除其上上的污污染物物)清洁措措施能能针对对生产产中的的主要要污染染*末道道清洁洁处理理应在在适宜宜的洁洁净区区内进进行*所用用的处处理介介质能能满足足产品品的质质量要要求第五十十一条条清场管理规规定和和记录录。若有影影响时时，生生产前前应确确认无无上次次生产产遗留留物。。评价防防止产产品交交叉污污染的的有效效性。第五十十二条条批号管管理建立批批号管管理文文件，，规定定批号号编制制方法法、生生产批批和灭灭菌批批组批批方法法，明明确生生产批批号和和灭菌菌批号号的关关系；；规定定每每批批应应形形成成的的记记录录，，根根据据批批记记录录能能实实现现可可追追溯溯性性要要求求。。批号号是是无无菌菌医医疗疗器器械械标标识识系系统统的的重重要要组组成成部部分分第五五十十三三条条灭菌菌方方法法的的选选择择所用用的的灭灭菌菌方方法法（（环环氧氧乙乙烷烷、、湿湿热热、、辐辐照照等等））或或无无菌菌加加工工技技术术适适应应于于所所生生产产的的产产品品灭菌菌方方式式选选择择的的依依据据在生生产产过过程程中中执执行行国国家家相相关关法法规规和和标标准准的的规规定定GB18278《《医医疗疗保保健健产产品品的的灭灭菌菌确确认认和和常常规规控控制制要要求求工工业业湿湿热热灭灭菌菌》》GB18279《《医医疗疗器器械械环环氧氧乙乙烷烷灭灭菌菌确确认认和和常常规规控控制制》》GB18280《《医医疗疗保保健健产产品品的的灭灭菌菌确确认认和和常常规规控控制制要要求求辐辐射射灭灭菌菌》》如YY/T0567《《医医疗疗产产品品的的无无菌菌加加工工》》第五五十十五五条条无菌菌医医疗疗器器械械灭灭菌菌过过程程确确认认灭菌菌过过程程确确认认的的程程序序文文件件*首首次次确确认认和和再再确确认认经过过一一定定的的时时间间或或灭灭菌菌条条件件：：包包括括产产品品设设计计、、产产品品包包装装、、灭灭菌菌物物品品摆摆放放方方式式、、灭灭菌菌器器、、工工艺艺参参数数等等发发生生了了变变化化时时灭菌菌过过程程确确认认要要符符合合相相关关标标准准的的规规定定记录录或或报报告告需需经经过过评评审审和和批批准准无菌菌加加工工要要进进行行过过程程模模拟拟试试验验无菌菌加加工工的的过过程程模模拟拟试试验验参参见见和YY/T0567若委委托托灭灭菌菌，，企企业业仍仍然然需需要要按按照照国国家家标标准准的的规规定定对对灭灭菌菌过过程程进进行行确确认认。。医疗疗器器械械灭灭菌菌确确认认与与常常规规控控制制标标准准GB18279（ISO11135）医医疗疗器器械械确认认和和常常规规控控制制环环氧氧乙乙烷烷灭灭菌菌使用用生生物物指指示示物物确确认认和和放放行行GB18280（ISO11137）医医疗疗保保健健产产品品的的灭灭菌菌确认认和和常常规规控控制制要要求求辐辐射射灭灭菌菌确认认时时用用生生物物负负载载确确定定灭灭菌菌剂剂量量GB18278（（ISO11134））医医疗疗保保健健产产品品的的灭灭菌菌确确认认和和常常规规控控制制要要求求工工业业湿湿热热灭灭菌菌用生生物物指指示示物物或或生生物物负负载载确确认认；；监监测测所所得得工工艺艺参参数数在在确确认认范范围围内内的的产产品品才才能能放放行行。。某某些些管管理理机机构构还还可可能能要要求求对对经经最最终终灭灭菌菌产产品品与与成成品品进进行行检检验验或或进进行行生生物物指指示示物物试试验验GB18279环氧氧乙乙烷烷灭灭菌菌用用生生物物指指示示菌菌片片监监测测方方法法（（常常规规控控制制））将一一些些生生物物指指示示菌菌片片事事先先放放入入多多个个产产品品中中最最难难灭灭菌菌的的部部位位，，再再将将这这些些““挑挑战战””产产品品放放在在灭灭菌菌确确认认过过程程中中确确认认为为灭灭菌菌柜柜中中最最难难灭灭菌菌的的地地方方和和指指定定的的地地方方，，灭灭菌菌后后将将其其逐逐一一取取出出对对其其进进行行培培养养。。以以培培养养结结果果为为阴阴性性来来推推断断““灭灭菌菌后后的的产产品品上上污污染染微微生生物物都都被被杀杀灭灭””。。在EO灭灭菌菌过过程程的的常常规规控控制制中，，生生物物指指示示菌菌片片放放置置的的位位置置一一定定要要与与灭灭菌菌确确认认时时完完全全一一致致！！第五五十十六六条条灭菌菌过过程程控控制制制定定灭灭菌菌过过程程控控制制文文件件。。灭菌菌过过程程控控制制与与灭灭菌菌工工艺艺文文件件一一致致。。工作作人人员员严严格格执执行行灭灭菌菌设设备备操操作作规规程程。。灭菌菌设设备备按按规规定定进进行行维维护护和和保保养养。。有自自动动监监测测及及记记录录装装置置，，灭灭菌菌过过程程和和参参数数记记录录完完整整、、齐齐全全，，有有可可追追溯溯性性。。若委委托托灭灭菌菌，，灭灭菌菌过过程程必必须须是是受受控控的的。。不不仅仅要要按按标标准准进进行行确确认认，，还还应应按按照照标标准准规规定定进进行行日日常常控控制制。。能能提提供供能能满满足足质质量量追追溯溯要要求求的的灭灭菌菌过过程程和和参参数数记记录录。。第六六十十二二条条（第第2款款））无菌菌医医疗疗器器械械的的贮贮存存规定定贮贮存存条条件件贮存存场场所所有有监监控控设设施施监控控记记录录在注注册册产产品品标标准准和和包包装装标标识识或或标标签签或或使使用用说说明明书书中中注注明明。。向经经销销商商或或用用户户明明示示贮贮存存条条件件，，以以确确保保产产品品交交付付后后的的质质量量，，不不会会因因贮贮存存条条件件而而损损坏坏或或失失效效第六十十三条条（的第第5项项）*建立无无菌检检测室室符合要要求：：设立无无菌室室和阳阳性对对照室室无菌检检查应应在环环境洁洁净度度10000级级和局局部洁洁净度度100级级的单单向流流空气气区域域内或或隔离离系统统中进进行，，其全全过程程必须须严格格遵守守无菌菌操作作，防防止微微生物物污染染。单单向流流空气气区、、工作作台及及环境境应定定期按按《医医药工工业洁洁净室室（区区）悬悬浮粒粒子、、浮游游菌和和沉降降菌的的测试试方法法》的的画行行国家家标准准进行行洁净净度验验证。。隔离离系统统按相相关的的要求求进行行验证证，其其内部部环境境的洁洁净度度须符符合无无菌检检查要要求。。《中中国药药典》》与生产产产品品和生生产能能力相相适应应无菌室室的大大小和和操作作台的的数量量无菌隔隔离系系统6设设施要要求（（ISO13408－6对隔隔离体体系统统）6.1周周围房房间的的级别别6.1.2用用于无无菌检检验的的隔离离体系系统可可能处处于非非净化化级别别的受受限进进入的的房间间内第六十十六条条产品留留样根据需需要，，建立立留样样室。。按规定定进行行留样样。通过留留样观观察可可对产产品质质量的的稳定定性作作进一一步的的考察察，为为改进进工艺艺、改改进无无菌医医疗器器械包包装，，确定定无菌菌医疗疗器械械贮存存条件件和运运输条条件，，确定定无菌菌医疗疗器械械有效效期等等，提提供科科学依依据，，同时时也可可为无无菌医医疗器器械在在流通通或使使用环环节出出现质质量纠纠纷时时提供供可靠靠的依依据。。制定留留样管管理办办法。。留样观观察记记录。。第八十十九条条本实施施指南南中提提出的的“执执行相相关法法规和和标准准”是是指，，对于于无菌菌医疗疗器械械国家家制定定了一一系列列的法法规和和规范范，以以及管管理体体系方方面的的国家家、行行业标标准，，生产产企业业在建建立和和实施施质量量管理理体系系时应应执行行这些些相关关法规规和管管理标标准。。第九十十条生产企企业可可根据据无菌菌医疗疗器械械产品品的特特点，，确定定不涉涉及的的条款款，并并说明明不涉涉及的的合理理性。。无菌医医疗器器械的的概念念下覆覆盖的的产品品品种种很多多，产产品组组成和和加工工工艺艺差异异很大大，生生产过过程复复杂程程度也也极不不相同同，除除有条条件的的条款款可剪剪裁外外，不不适应应的条条款，，也应应作出出说明明。但但不要要将应应当做做而做做不到到或应应当做做而不不做的的条款款当作作不涉涉及处处理，，不涉涉及要要做出出合理理解释释，要要有根根据、、有道道理。。四、无菌医疗疗器械质量管管理相关标准准1．质量管理理体系标准YY0033无菌菌医疗器具生生产管理规范范YY/T0287(ISO13485)医疗器械质质量管理体系系用于于法规的要求求GB/T19000（（ISO9000）质量管理体系系基础和和术语GB/T19001（（ISO9001）质量管理体系系要求四、无菌医疗疗器械质量管管理相关标准准2．风险管理理YY/T0316（ISO14971）医疗器械风险管理对医医疗器械的应应用YY/T0771.1《动物源医医疗器械第第1部分：风风险管理应用用》四、无菌医疗疗器械质量管管理相关标准准3．洁净室及及其控制GB50071洁净厂厂房设计规范范GB50457（ISO14644）医药工工业洁净厂房房设计规范ISO14644-1洁洁净室及其其环境控制第1部分：空空气洁净度分分级ISO14644-2洁洁净室及其其环境控制第2部分：检检测和监视规规范ISO14644-3洁洁净室及其其环境控制第3部分：计计量和检测方方法ISO14644-4洁洁净室及其其环境控制第4部分：设设计、建造和和投入使用ISO14644-5洁洁净室及其其环境控制第第5部部分：运行ISO14644-6洁洁净室及其其环境控制第第6部部分：术语ISO14644-7洁洁净室及其其环境控制第第7部分：：隔离区ISO14698-1洁净室及其环环境控制-微微生物污染控控制第1部分：一一般原理和方方法ISO14698-2洁净室及其环环境控制-微微生物污染控控制第2部分：微微生物污染的的评价和说明明四、无菌医疗疗器械质量管管理相关标准准4．灭菌确认认与常规控制制GB18278（ISO11134）医疗保健产品品灭菌确认认和常规控制制要求工业湿热灭菌菌GB18279（ISO11135）医疗器械环环氧乙烷灭灭菌确认和和常规控制GB18280（ISO11137）医疗保健产品品灭菌确认认和常规控制制要求辐射灭菌ISO14937医疗产品的灭灭菌医疗器械灭菌菌过程用灭菌菌剂特性和开开发确认认和常规控制制的通用要求