嗜铬细胞瘤的诊断与治疗

嗜铬细胞瘤的诊断与治疗上海瑞金医院内分泌科苏为袁文祺王卫庆宁光在E6版报道中1例15岁女学生，因体检而发现血压高，其平时无其他不适，唯一症状是易出汗，有时大汗淋漓，经仔细检查，最终确诊为异位嗜铭细胞瘤(CCT)。CCT是一种起源于神经嵴的成熟嗜铭组织的神经内分泌肿瘤，临床上表现为阵发性高血压伴典型“头痛、多汗、心悸”三联征。CCT年发病率约为3~8例/100万，约占高血压患者的0.05%~0.10%。但有学者报告，在怀疑嗜铭组织来源肿瘤的患者中，其发病率达1.9%，可见临床并不罕见，临床医师应高度重视。临床上CCT主要发生部位为肾上腺髓质，但在交感神经系统其他部位也可发生，如主动脉旁的交感神经节、颈动脉体、嗜铭体等处。目前将位于肾上腺髓质的这类肿瘤称为嗜铭细胞瘤，既往将肾上腺外或异位嗜铭细胞瘤命名为副神经节瘤，统称为嗜铭组织来源肿瘤°CCT可发生在任何年龄，以40~60岁多见，男女无明显差异。多数CCT为良性，经手术治疗疗效较好，在继发性高血压中属于可治愈的高血压范畴。一。CCT的临床特点功能性CCT能间断或持续释放儿茶酚胺(CA)。间断或持续升高的儿茶酚胺激素作用于肾上腺素能受体后，可引起持续性或阵发性高血压，伴典型的嗜铭细胞瘤三联征，即阵发性“头痛、多汗、心悸”。这些典型的症状在诊断CCT时的符合率可以达到85%，但由于肿瘤可以分泌包括促肾上腺皮质激素、血管活性肠肽在内的多种体内激素，从而使其症状多样化。有部分患者无典型的三联征，表现轻微甚至没有临床症状，给诊断带来困难。随着CT、MRI等影像学技术的发展,不典型CCT的检出率在升高。超过13%的患者是在体检时发现的。尽管患者可能存在一些诸如高血压的头晕、胸闷等临床表现，但并不是这些症状促使他们就诊，这就要求临床医师能够更好地观察，更多地发现临床线索，更早考虑到CCT的可能。表1显示了瑞金医院CCT病例组的临床表现分布情况。一般来说，在嗜铭细胞瘤患者中，持续性高血压占50%左右，阵发性高血压占30%，10%血压正常。以分泌去甲肾上腺素为主的肿瘤常表现为持续性高血压；而分泌去甲肾上腺素及肾上腺素的肿瘤，则表现为阵发性血压升高；仅分泌肾上腺素的肿瘤则可能表现为低血压而非高血压。在瑞金医院222例病人中，高血压发生率为87.8%（195例），入院体检发现高血压者149例（67.1%），阵发性血压升高有110例（49.5%），有高血压家族史者32例（14.4%）。在CCT定位诊断方面，国外报告发生在单侧肾上腺者为72%〜82%，发生在双侧肾上腺为3%~11%，在肾上腺外者占9%~19%；恶性CCT占7%~15%。瑞金医院1978年至2006年诊断为CCT患者共222例，平均年龄（43.3±12.8）岁（14~71岁），女性110例，男性112例。左肾上腺69例（31.1%），右肾上腺88例（39.6%），双侧15例（6.8%），纵隔内4例（1.8%），腹腔内46例（20.7%）。其中3例位于膀胱内，2例位于胰腺，12例位于肾门旁。恶性肿瘤28例（12.6%），良性肿瘤194例（87.4%）。多发性内分泌腺瘤病4例。二。CCT的生化检查功能性CCT的诊断主要依赖于生化检查中发现体液中的CA含量过多，其包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺及其代谢产物。国内临床上常用的指标如血、尿CA、3甲基-4羟苦杏仁酸等，均缺乏足够的敏感性和特异性。与CA相比，间甲肾上腺素类物质（MNs）作为CA的代谢产物，具有半衰期较长，不易产生波动，受药物影响小的优点。由于与MNs代谢有关的儿茶酚氧位甲基转移酶广泛分布于肾上腺髓质和CCT内，因此，MNs的浓度与肿瘤体积密切相关且不受CA分泌短期变化的影响。基于这些优点，MNs对CCT具有优于CA的诊断价值。近年来，临床上运用高效液相色谱电化学法测定血或尿中的MNs显著提高了CCT的诊断符合率。在无症状、血压正常的肾上腺意外瘤中，血MNs升高是提供CCT诊断证据的唯一生化结果。血浆MNs无论在诊断散发性还是家族性CCT，其敏感性均优于其他生化试验，尤其对散发CCT的诊断敏感性和特异性分别可达到97%和96%，这对肿瘤体积较小、分泌儿茶酚胺量少的患者，在症状和体征出现前，提供了早期诊断的可能。瑞金医院CCT病例组中诊断CCT的生化检查手段分为三个阶段：（1）1978-2003年该时间段内共有95例手术前测定了24h尿CA（以肾上腺素作标准），其诊断符合率为87.2%O（2）1999-2006年该时间段内共有152例手术前测定了24h尿肾上腺素、24h尿去甲肾上腺素、24h尿多巴胺，其诊断符合率为92.4%。(3)2003-2006年该时间段内共有76例手术前测定了血浆甲氧基肾上腺素，血浆甲氧基去甲肾上腺素其诊断符合率为94.4%。德国GEisenhofer报告，应用儿茶酚胺代谢产物一一血浆游离甲基福林、甲基去甲福林和甲氧酪胺对嗜铬细胞瘤进行生化检测，证实该方法具有诊断价值，对评价疾病负担、肿瘤的恶性程度以及恶性肿瘤患者对治疗的易感性亦有意义。测定儿茶酚胺类。-甲基化代谢产物，包括游离甲基福林、甲基去甲福林和甲氧酪胺的血浆浓度有助于嗜铬细胞瘤的生物学诊断。原因在于：①嗜铬细胞中的儿茶酚胺代谢产物持续从贮存囊泡中渗漏；②肾上腺素嗜铬细胞是这些代谢产物的最大来源，然而生理情况下仅代表次要的儿茶酚胺代谢途径；③嗜铬细胞瘤中。-甲基化代谢途径占主导地位；④肿瘤内部的代谢产物生成独立于儿茶酚胺释放；⑤其他儿茶酚胺代谢产物，包括尿中的硫酸结合甲氧基肾上腺素是嗜铬细胞瘤细胞产生的大量下游产物。该研究纳入了365例嗜铬细胞瘤患者，证实游离儿茶酚胺类代谢产物具有良好的诊断价值。代谢产物的增加可以预测肿瘤大小、对评估恶性肿瘤患者对治疗的反应性有重要意义。对血浆甲氧酪胺浓度的测量可作为恶性病变的新型生物学标志物。血浆甲氧酪胺浓度联合琥珀酸脱氢酶B型亚单位突变态、肿瘤大小和部位，可为肿瘤恶性风险评估提供有价值的信息。三。CCT影像学检查CCT的诊断和治疗还依赖于肿瘤的准确定位。传统的检查方法CT、MRI可以发现肾上腺或腹主动脉旁交感神经节的肿瘤。CT对肾上腺的CCT诊断的敏感性为93%~100%；对肾上腺外诊断的敏感性降低到90%。由于MRI的非创伤性对于肾上腺外CCT的检测有一定优势，对肾上腺的CCT检出敏感性略低或等于CT。间碘苄胍(MIBG)是胍乙啶的类似物，与嗜铭细胞具有较强的亲和力。通过嗜铭细胞膜表面的去甲肾上腺素转运体，131I标记的MIBG可被嗜铭细胞选择性吸收，并贮存在肿瘤嗜铭细胞颗粒中。MIBG扫描弥补了CT、MRI的缺点，其诊断特异性可达95%~100%，敏感性在85%~88%。该项检查可同时对CCT进行形态和功能的定位，尤其是对于肾上腺外肿瘤的定位诊断具有一定优势。131I-MIBG目前临床常用，已获美国FDA批准使用。123I-MIBG能提供较清晰的图像，对复发或转移的CCT、纤维化或解剖结构扭曲的肿瘤有一定应用价值。CCT可有生长抑素受体表达，应用放射性核素标记生长抑素类似物奥曲肽，对MIBG显示阴性的CCT进行互补检查可帮助确诊。四。CCT的治疗手术切除肿瘤是治疗CCT的首选方法，能取得较为满意的疗效。但对于某些无法手术的恶性CCT患者，其治疗仍存在一定难度。除手术以外，目前可选的治疗方法有以下几种。1。13I-MIBG多项研究表明131I-MIBG治疗是手术切除肿瘤以外最有价值的治疗方法。Fitzgerald等报告了30例恶性嗜铭细胞瘤患者接受大剂量131I-MIBG治疗的疗效。该研究结果显示，4例患者完全缓解，15例部分缓解，5例患者疾病进展，1例情况稳定，总的5年生存率为75%。Rose等观察了12例经手术治疗后的嗜铭细胞瘤患者接受大剂量MIBG治疗的疗效。在45个月的随访中，3例患者完全缓解，7例患者部分缓解，2例无反应患者死于疾病进展。该组患者接受的MIBG治疗剂量为常规治疗剂量的2.5〜3倍。目前有学者认为，对于恶性CCT的患者，若肿瘤组织对MIBG摄取率高，则大剂量131I-MIBG治疗对将近67%的患者有效。Lam等对2例肝肺转移的恶性嗜铭细胞瘤患者采取多次131I-MIBG治疗，结果2例患者症状均完全缓解，肿瘤体积部分缩小。从初次诊断至报告时，2例患者的生存期已分别达5年和16年。131I-MIBG治疗的不良反应通常是短暂、能够被患者耐受的。除消化系统的不适症状外，131I-MIBG治疗不良反应主要是骨髓抑制。在Fitzgerald等研究中，30例患者均出现了不同程度的骨髓抑制。131I-MIBG治疗的不良反应发生率在40%~79%，剂量越大，发生率越高。但是几乎所有不良反应均能通过对症处理控制。Lam等报告的2例患者接受多次小剂量治疗，不良反应仅见于恶心等不适，没有出现骨髓抑制等情况，且患者的甲状腺功能维持在正常范围。总之,在接受MIBG治疗后，75%的患者症状改善，50%患者激素水平下降，但完全缓解者非常罕见，疾病进展者也依然存在。同时应该清楚地认识到131I-MIBG治疗的疗效有赖于肿瘤组织对MIBG的摄取，因此MIBG单独治疗恶性嗜铭细胞瘤存在局限性。2。化疗近几年来，临床常用的化疗方案为环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪(CVD)联合化疗方案，根据患者情况调整用药周期。Edstrom等报告在4例使用上述CVD化疗方案的恶性嗜铭细胞瘤患者中，3例患者的症状得到控制。Uemura等报告了1例肾上腺外嗜铭细胞瘤出现肺部转移的患者，在接受化疗后，转移病灶缩小，得以进行手术切除病灶。最近，一项II期临床研究表明，口服化疗药物替莫唑胺(temozolomide)和血管生成抑制剂沙利度胺(thalidomide)治疗29例神经内分泌肿瘤患者的情况，在3例恶性嗜铭细胞瘤患者中，1例患者的肿瘤体积缩小25%以上。3。生长抑素嗜铭细胞瘤具有表达某些生长抑素受体亚型的特点。但在Lamarre等进行的一项前瞻性研究中，对10例恶性或复发的恶性嗜铭细胞瘤患者采用缓释奥曲肽20mg肌内注射治疗，每月1次，连续3次后，评估患者的临床和激素水平改变。最终发现缓释奥曲肽对恶性或复发嗜铭细胞瘤的长期疗效有限。4。药物靶向治疗Casten等研究了28例良性和9例恶性嗜铭细胞瘤患者肿瘤组织中热休克蛋白(HSP)90、端粒末端转移酶(hTERT)的表达，发现hTERT与肿瘤恶性生物学行为密切相关。且在所有恶性嗜铭细胞瘤中，hTERT、HSP90表达均为阳性，由此推测通过抑制这一蛋白就能够起到一定的抗肿瘤作用。17-烯丙胺基-17-脱甲基格尔德霉素(17-AAG)是HSP90蛋白抑制剂，亦是第一个进入临床试验的HSP90抑制剂，初步研究结果显示其对恶性肿瘤的治疗具有很高的价值。它具有抑制肿瘤血管生成活性的作用,可对内皮细胞产生直接作用。但在恶性CCT的治疗中尚未得到研究结果。5。经导管动脉栓塞术近年来，经导管动脉栓塞术(TAE)已广泛应用于肝癌的介入治疗。对于肝脏转移的恶性嗜铭细胞瘤患者，同样可以选择TAE治疗。但由于肝脏转移的恶性嗜铭细胞瘤发生率低，目前尚缺乏大宗病例报告。多数学者认为对于无法手术的肝脏嗜铭细胞瘤，若131I-MIBG摄取率低或化疗无效的患者，TAE是唯一有效的治疗方法。表1222例嗜铭细胞癌病人的临床表现分布情况症状人数（例）百分比症状人数（例）百分