血液系统-再生障碍性贫血

1.掌握本病的临床表现和血液学特点，诊断依据和鉴别诊断，治疗方法。2.熟悉本病的病因、骨髓特征性病理改变。3.了解再障发病机制。再生障碍性贫血

（AplasticAnemia,AA）一定义：通常指原发性骨髓造血功能衰竭症，其主要表现是由于骨髓造血功能低下后造成的全血细胞减少、贫血、出血、感染和免疫抑制治疗有效的综合症分型1按病情、血象、骨髓象和预后：（1）重型再障（SAA):极重型(VSAA）；（2）非重型再障:中间型和轻型。2按病程分：（1）急性再障（AAA),又称重型再障－

Ⅰ型（SAA--Ⅰ)(2)慢性再障（CAA):如进展成急性者称重型再障Ⅱ型发病原因不明确，可能为：病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19化学因素：氯霉素、苯放射线免疫异常流行病学AA的年发病率：欧美：4.7～13.7/100万人口；日本：14.7～24.0/100万人口；中国：7.4/100万人口。在年龄和性别方面：老年发病较高；性别无差异。二、病因与发病机制

病因不明1．病毒感染后（肝炎病毒、EB病毒、流感病毒等）2．化学因素:苯、氯霉素、合霉素与毒物剂量无关.3.遗传背景:个人敏感性（二）发病机制

1．造血干细胞内在缺陷（包括质与量的改变①AA患者CD34+细胞中的具有自我更新能力的细胞及长期培养启动能力的“类原始细胞：（Blast-Like）明显减少或是缺如，而且CD34+细胞减少的程度与病变的严重性呈正相关。②再障患者的造血干（祖）细胞在长期骨髓培养体系的正常基质上，不能增殖或增殖能力明显降低③BMT在AA获得成功2．异常免疫反应损伤造血干细胞在某些外界致病因子的作用下，如免疫反应，使体内的T-淋巴细胞及其分泌的淋巴因子（造血的负调控因子），直接损伤了造血干细胞的增殖与分化，造成干细胞的大量减少，如各种药物和生物因素所致的AA。如再障病人表现为：外周血及骨髓血淋巴细胞比例增高、T-细胞亚群失衡，T辅助细胞Ⅰ、CD38+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高，T细胞分泌的造血负调空因子增多（IL—2、IFN-γ、TNF)。髓系细胞凋亡亢进。3造血微环境功能缺陷微环境包括骨髓基质、微循环和支配神经。骨髓基质细胞通过直接分泌外基质及释放造血因子支持和调节造血细胞的生长和发育,AA骨髓活检除造血细胞减少,静脉窦壁水肿,出血,毛细血管坏死及脂肪化;且骨髓移植不易成功.三、病理变化

（一）急性AA（二）慢性AA向心性发展：髂骨→椎骨→胸骨岛性增生髓外造血四、临床表现

主要表现为贫血、出血、感染，一般无肝脾及淋巴结肿大（一）重型AA（SAA）1.起病急进展快，临床经过凶险，自然病程仅3～6个月2．以感染和出血为最严重表现出血全身性的广泛出血并且严重产生的原因：BPC减少；毛细血管通透性增加感染广泛且严重产生的原因：白细胞减少3．贫血

（二）非重型AA（NSAA）1.起病及进展缓慢2．以贫血为主要表现，感染出血较轻出血仅局限于皮肤与粘膜，内脏少见感染轻微且容易控制3．预后相对较好，自然病程数年至十数年不等4．可以转变成急性AA(SAA-Ⅱ)五、实验室检查

（一）血象1．全血细胞减少2．Ret降低，＜1%，绝对值＜24×109/L

3．WBC降低，中性粒细胞绝对值降低

SAA<0.5×109/L×NSAA>0.5×109/L4.BPC：SAA＜20×109/L,NSAA＞20×109/LSAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少。NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。(二)骨髓象1.

SAA2.

NSAA：增生低下或者活跃；巨核细胞数减少；非造血细胞增加，造血细胞低于60%SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低。NSAA骨髓象：有核细胞增生减低。SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞。NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，（三）骨髓活检

1．红骨髓脂肪变2．三系细胞减少，巨核细胞减少和变性3．造血组织面积减少：正常为50.3%；急性AA小于2.4%,平均为1%；慢性AA小于25%（占84.4%），25～38%（占14.6%）

（四）发病机制检查1CD4+∶CD8+细胞比值减低；2Th1∶Th2型细胞比值增高；

3CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞比例增高；4血清IL—2、IFN、TNF水平增高；急慢性再障贫血的鉴别

SAANSAA

起病急骤缓慢出血严重，易发内脏出血轻，皮肤粘膜出血多见感染严重，易发败血症轻，上呼吸道多见血象中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L＞0.5×109/LBPC＜20×109/L＞20×109/L

骨髓象广泛增生低下,巨核细胞减少增生低下、活跃,常有增生灶巨核细胞数减少预后不良,多在6～12个月内死亡可以生存数年或十数年死亡原因主要死于出血、感染急变或血色变

六诊断标准1全血细胞减少，Ret绝对值＜0.01淋巴细胞比例增高；2一般无肝、脾及淋巴结肿大；3骨髓多个部位增生低下（＜正常50％）或极度低下（＜正常25％）（如增生活跃巨核细胞必须明显减少），非造血细胞增多；骨髓小粒空虚（有条件应作骨髓活检显示造血组织均匀减少。4．排除引起全血细胞减少的其它疾病（如MDS、PNH、骨髓纤维化、急性白血病、急性造血停滞、恶性组织细胞病等）；5一般抗贫血治疗无效.AA分型诊断标准1SAA的诊断标准：（1）SAA--Ⅰ（又称急性再障):发病急、贫血进行性加重，常伴严重的感染（和）出血，血象具备下列三项中的二项：①网织红细胞＜15×109/L；②中性粒细胞＜0.5×109/L和血小板＜

20×109/L；如中性粒细胞＜0.2×109/L称极重型（VSAA);③骨髓增生广泛重度低下。2NSAA（慢性再障）：（1）诊断达不到SAA--Ⅰ型诊断标准的再障；（2）如NSAA病情恶化，临床、血象和骨髓象达到SAA--Ⅰ型诊断标准时称SAA--Ⅱ型。七鉴别诊断(一)其它类型AA鉴别1Fanconi贫血：（1）是一种遗传性干细胞质异常疾病;（2）表现为一系、二系或全血细胞减少；（3）伴有身体发育异常或畸形等。2继发性AA(1)有明确诱因;物理.化学,药物,(2)严重疾病:肾衰.败血症.肿瘤侵润.(二)与其它全血细胞减少的疾病鉴别1PNH（ParoxysmalNocturnalHemoglobinuria）(1)全血细胞减少;(2）反复发作性睡眠性血红蛋白尿;(3)肝脾肿大及黄疸;(4)Hams试验阳性;(5)Rous试验阳性;(6)蛇毒因子溶血试验（CoF）和微量补体溶血敏感试验（mCLST）阳性(7)骨髓和外周血细胞CD55、CD59表达下降。

2MDS（MyelodysplasticSyndrome）（1）全血细胞减少，往往表现为一系或二系减少多见；（2）骨髓显示病态造血为特征；（3）骨髓有核红细胞糖原染色（PAS)可阳性；（4）早期髓系细胞相关抗原（CD13、CD33、

CD34)表达增多（3）部分病人可转变为急性白血病等。3自身抗体介导的全血细胞减少，包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少：（1）全血细胞减少和骨髓增生减低；（2）外周血网织红细胞或中性粒细胞比例不低或偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“造血岛”（3）Evans综合征可测外周成熟细胞抗体，免疫相关性全血细胞减少可测骨髓未成熟细胞的自身抗体4急性造血功能停滞：（1）本病常见于溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中：（2）全血细胞，尤其是红细胞在短期内突然下降，网织红细胞可降为零；（3）骨髓象同SAA-Ⅰ型相似，但骨髓涂片尾部可见大原始红细胞；（4）本病如在充分支持治疗下呈自限性疾病。5非白血性白血病（Non-leukemicLeukemia）（1）全血细胞减少；（2）骨髓增生极度活跃，可见大量白血病性细胞；（3）肝脾及淋巴结肿大

(4)可有染色体核型异常.6恶性组织细胞病(1)不明原因长期发热；(2)肝脾肿大及黄疸；(3)骨髓中可找到异常的组织细胞。八治疗（一）对症及支持疗法1减少感染的机会：注意个人卫生；有感染者，用足量抗生素；有皮肤及肛门感染灶时应及时处理；

SAA保护性隔离;防止剧烈运动避免外伤及出血.

避免应用损伤骨髓及血小板的药物.2对症治疗（1）纠正贫血:早期Hb低于60g/L可输血(浓缩红细胞)(2)控制出血:止血药物应用,血小板减少引起严重出血输浓缩血小板或HLA相配型的血小板;(3)控制感染:早期经验性广谱抗生素治疗;同时药敏试验;预防真菌感染.(4)护肝治疗:AA常合并肝功能损害,酌情护肝治疗.

(二)针对发病机制治疗1免疫抑制剂（主要适用于急性再障）(1)ALG（AntilymphocteGlobulin）

5～10mg/kg/d，ivdrop，4～5天；(2)ATG（AntithymocyteGlobulin）3～5mg/kg/d，ivdrop，qd4～5天；(3)CYA（CyclosparinA）

6mg/kg/d，分次口服;疗程>1年,监测血药浓度,减少不良反应,调整药物剂量及疗程.(4)其它:CD3单克隆抗体.麦考酚吗乙酯(MMF,骁悉)CTX甲泼尼龙(强的松)2促造血治疗(1)雄性激素（主要用于慢性再障）机理:促进肾脏产生和释放EPO；促进更多的幼红细胞释放到外周血中。常用制剂：达那唑200mgtid;康力龙（司坦唑醇）2～4mg，tid;十一酸睾酮(安雄)40~80mgtid;丙酸睾丸酮：50～100mg，qd或qod

(2)造血生长因子:(主要用于SAA)rh-G-CSF（binantH