单室模型静脉注射

关于单室模型静脉注射第一页，共七十一页，2022年，8月28日第一节静脉注射1.模型建立2.建立血药浓度与时间的关系3.基本参数的求算4.其他参数的求算5.代谢产物动力学一、血药浓度1.尿排泄速度与时间的关系2.尿排泄量与时间的关系3.肾清除率二、尿药排泄数据第二页，共七十一页，2022年，8月28日一、血药浓度——模型的建立单室静脉注射特点：（1）能很快随血液分布到机体各组织、器官中（2）药物的体内过程基本上只有消除过程（3）药物的消除速度与体内在该时刻的浓度（或药物量）成正比第三页，共七十一页，2022年，8月28日一、血药浓度——模型的建立体内过程的动力学模型：X0为静脉注射的给药剂量X为时间t时体内药物量K为一级消除速度常数XX0k第四页，共七十一页，2022年，8月28日药物的消除速度按下列一级速度进行：（2-1）

dx/dt:体内药物的消除速度K：一级消除速度常数—(负号)：表示体内药量X随时间t的推移不断减少第五页，共七十一页，2022年，8月28日一、血药浓度——血药浓度与时间的关系经拉氏变换得：

（2-2）

式中X0为静注剂量，S为拉氏运算因子

经拉氏变换表第六页，共七十一页，2022年，8月28日2-2式两端除以表观分布容积得：(2-3)两边取对数得

(2-4)

(2-3)、(2-4)为单室模型静脉注射给药后，血药浓度经时过程的基本公式。第七页，共七十一页，2022年，8月28日一、血药浓度——基本参数的求算从式（2-4）可知单室模型静脉注射给药后，药物在体内的转运规律完全取决于一级消除速度常数k和初始浓度C0,因此求算参数时应首先求算k和C0.k和C0的求算有两种方法：1.做图法2.线性回归方法第八页，共七十一页，2022年，8月28日1、作图法当静脉注射给药以后，测得不同时间ti的血药浓度Ci（i＝1，2．3，4…n)，列表如下：

表2-1不同时间的血药浓度

根据(2-4）式，以IgC对t作图．可得一条直线．如下图所示。用作图法根据直载斜率（－k／2.303）和截距（IgC0)求出k和C0.第九页，共七十一页，2022年，8月28日根据(2-4）式，以IgC对t作图．可得一条直线．如下图所示。用作图法根据直载斜率(－k／2.303)和截距（IgC0)求出k和C0.第十页，共七十一页，2022年，8月28日2、线性回归法作图法人为误差较大，在实际工作中多采用最小二乘法做直线回归，即线性回归法求得k和C0。第十一页，共七十一页，2022年，8月28日Y=bt+a根据公式（2-4）可设成第十二页，共七十一页，2022年，8月28日上式为一直线方程，斜率b和截距a分别为：(2-5)式中：n表示测定次数。根据上式求出a和b后，即可求出k和C0(2-6)第十三页，共七十一页，2022年，8月28日为计算方便，将上面的计算过程列表：根据表中的数据，利用公式(2-5)和(2-6)即可求出k和C0。第十四页，共七十一页，2022年，8月28日一、血药浓度——其他参数的求算1、半衰期（t1/2）:药物在体内通过各种途径消除一半所需要的时间。当t=t1/2时，C=C0代入(2-4)得

(2-7)从(2-7)式中可见，药物的生物半衰期与消除速度常数k成反比。第十五页，共七十一页，2022年，8月28日半衰期大小说明药物通过生物转化或排泄从休内消除的快慢，也指示体内消除过程的效率。药物本身的特性用药者的机体条件有关生物半衰期第十六页，共七十一页，2022年，8月28日用药者的机体条件有关用药者的生理及病理状况能够影响药物的半衰期Eg.肾功能不全或肝功能受损者，均可使生物半衰期延长,增加药物的作用时间在临床药物动力学研究中这类病人的半衰期需作个别测定，然后才能制定给药方案。第十七页，共七十一页，2022年，8月28日

体内消除某一百分数所需的时间即所需半衰期的个数可用下法汁算。例如消除90%所需时间为：第十八页，共七十一页，2022年，8月28日第十九页，共七十一页，2022年，8月28日2、表观分布容积（V）：是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。因为C0=X0/V,所以V=X0/C0（2-8）

X0为静脉注射剂量，C0为初始浓度，根据式(2-4)可以求出第二十页，共七十一页，2022年，8月28日3、血药浓度—时间曲线下面积（AUC）由可得因为则：因此把代入，得(2-9)

第二十一页，共七十一页，2022年，8月28日从上两式可以看出，AUC与k和V成反比．当给药剂量、表观分布容积V和消除速度常数数已知时，利用上式即可求出AUC。第二十二页，共七十一页，2022年，8月28日4、体内总清除率（TBCL）：是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。用数学式表示为：(2-1)代入得C=X/V代入得药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。(2-10)第二十三页，共七十一页，2022年，8月28日(2-11)第二十四页，共七十一页，2022年，8月28日例一给某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg,测得不同时刻血药浓度数据如下：试求该药的k，t1/2,V,TBCL,AUC以及12h的血药浓度。第二十五页，共七十一页，2022年，8月28日（1）图解法第二十六页，共七十一页，2022年，8月28日第二十七页，共七十一页，2022年，8月28日第二十八页，共七十一页，2022年，8月28日第二十九页，共七十一页，2022年，8月28日（2）线性回归法第三十页，共七十一页，2022年，8月28日第三十一页，共七十一页，2022年，8月28日二、尿药排泄数据血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但在某些情况下，血药浓度测定比较困难。如：①药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法；②某些剧毒或高效药物。用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓度过低．难以准确检出；③血液中干扰性物质使血药浓度无法测定；④缺乏严密的医护条件，不便对用药对象迸行多次采血。此时，可以考虑采用尿药徘泄数据处理的动力学分析方法。第三十二页，共七十一页，2022年，8月28日药物从体内的排泄有两条途径经肾排泄肾外途径排泄尿中药物的排泄不以恒速进行，而是与血药浓度成正比地变化着的一级速度过程。第三十三页，共七十一页，2022年，8月28日XXuXnrkeknr图单室模型静脉注射给药后药物排泄示意图X：体内药量ke:表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu：尿中原形药物量Xnr：通过非肾途径排泄的药物量消除速度常数k应是ke

与knr之和第三十四页，共七十一页，2022年，8月28日1、尿排泄速度与时间关系（速率法）采用尿排泄数据求算动力学参数须符合以下条件：①药物服用后，有较多原形药物从尿中排泄。②假定药物经肾排泄过程符合一级速度过程。第三十五页，共七十一页，2022年，8月28日1、尿排泄速度与时间关系（速率法）根据上述条件，若静脉注射某一单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：（2-12）为原形药物经肾排泄速度Xu为t时间排泄于尿中原形药物累积量X为t时间体内药物量Ke为一级肾排泄速度常数第三十六页，共七十一页，2022年，8月28日两边取对数（2-13）第三十七页，共七十一页，2022年，8月28日从（2-13）式可知，以lgdXu/dt对

t作图，可以得到一条直线，这条直线的斜率与血药浓度作图法(lgC-t)所得斜率相同。第三十八页，共七十一页，2022年，8月28日所以,求k既可以从血药浓度得到，又可以从尿药排泄数据得到。第三十九页，共七十一页，2022年，8月28日若将直线外推与纵轴相交，即得该直线截距的对数坐标I0，则：因此，通过该直线的截距即可求出尿排泄速度常数ke第四十页，共七十一页，2022年，8月28日通过速度法求ke需要注意三个问题：1、静脉注射后．原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率，仅跟体内药物总的消除速度常数k有关，因此，通过该直线求出的是总的消除速度常数k,而不是肾排泄速应常数ke。第四十一页，共七十一页，2022年，8月28日2、以lgdXu/dt→t作图，严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬间尿药排泄速度，实际工作中是不容易或者不可能测出的，我们只能在某段间隔时间“t1→t2”内收集尿液，以该段时间内排泄的原型药物量“Xu2→Xu1”即ΔXu除以该段时间“t1→t2”即Δt

，得到一个平均尿药速度“ΔXu/Δt

”。该平均尿药速度对该集尿期的中点时间“tc”作图。可以近似地看作该段集尿时间内，其中点时间的瞬时尿药速度。于是，采用“lgΔXu/Δt→tc”作实际的图，以代替理论上的“lgdXu/dt→t”图。第四十二页，共七十一页，2022年，8月28日3、以“lgΔXu/Δt→tc”作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，亦即这种图线对于测定误差很敏感。所以，当方法上有一定程度的处置不当，而带来的测定误差时，则在“lgΔXu/Δt→tc”图中，各实验数据点将偏离直线较大。在这种情况下，采用目视作图法会引起结果较大的误差。最好采用线性最小二乘法回归分析，以便求出的参数可信程度大一些。第四十三页，共七十一页，2022年，8月28日4、以尿排泄速度作图时，常常不是采用相同的时间间隔集尿，已知收集尿样的时问间隔超过1倍的半衰期将有2％误差；2倍8%；3倍时为19%。回此，只要时间间隔不大于或等于2倍药物半衰期，则产生的误差不大。如药物半衰期过短以致很难在等于或小于半衰期时间间隙内集尿时，引起的误差较大，对这种类型的药物，最好采用相等的集尿时间间隔。第四十四页，共七十一页，2022年，8月28日2、尿排泄量和时间关系（亏量法）尿药排泄速度法中，数据波动性大，有时数据散乱得难以估算药物的生物半衰期，为克服这一缺点，可采用亏量法，又称总和——减量法。一般认为该法对药物消除速度的波动不太敏感。现将亏量法介绍如下：第四十五页，共七十一页，2022年，8月28日(2-12)

拉氏变换因为拉氏变换由此得出累积尿药量与时间t的直接关系，即单室模型静脉注射给药，经肾（或尿）排泄的原形药物量Xu与时间t的函数关系式。(2-14)第四十六页，共七十一页，2022年，8月28日当（2-14）式中，当t→∞时，最终经肾排泄的原形药物总量为:（2-15）从（2-15）式中看出，当药物完全以原形经肾排泄时,即，则：

即尿中原型药物排泄总量等于静脉注射的给药剂量第四十七页，共七十一页，2022年，8月28日(2-15)整理得：右端的ke/k称为药物的肾排泄率，这是一个有用的指标，反映了肾排泄途径在药物的总消除中所占的比率，用符号fr来表示，则上式变为:（2-16）这个公式说明，静脉注射给后．药物在尿中的回收率，等于该药物的肾排泄率。(2-17)第四十八页，共七十一页，2022年，8月28日两式相减两边取对数（2-17）第四十九页，共七十一页，2022年，8月28日把（2-15）代入（2-17）得：（2-18）第五十页，共七十一页，2022年，8月28日式中,项称为待排泄原型药物量,或称为亏量。由此可见,单室模型静脉注射给药,以尚待排泄的原形药物量（即亏量）的对数对时间作图,亦可得到一条直线，该直线的斜率亦是，截距为,如图所示：第五十一页，共七十一页，2022年，8月28日第五十二页，共七十一页，2022年，8月28日综上所述，分析单室模型静脉注射给药，有关动力学参数的求法有如下三种方法：1、血药浓度的对数对时间作图，即lgC→t作图2、尿药排泄速度的对数对时间作图,即作图3、尿药排泄亏量的对数对时间做图,即作图第五十三页，共七十一页，2022年，8月28日这三种方法作图均为直线，其斜率均为－k/2.303，亦即三条直线是平行的，从它们的斜率均可求出k。在实际工作中，可根据实际情况选择一种。第五十四页，共七十一页，2022年，8月28日亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点:

①亏量法作图时，对误差因素不甚敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得的数值较尿排泄速度法准确，这是该法的最大优点。第五十五页，共七十一页，2022年，8月28日②亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的7个半衰期，且整个集尿期间不得丢失任何一份尿样，对半衰期长的药物来说，采用该法比较困难．这是亏量法应用上的局限性。相比之下，速度法集尿时间只需3～４个半衰期,且作图确定一个点只需要连续收集两次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。第五十六页，共七十一页，2022年，8月28日3、肾清除率（Clr）

药物的肾排泄动力学不仅可用肾排泄速度常数k表示，也可以用肾清除率表示。肾清除率的定义为单位时间内从肾中排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数，用Clr表示。第五十七页，共七十一页，2022年，8月28日药物的肾清除率以流速为单位，即mL/min或L／h.用药物动力学的术语而言．肾清除率简单的指尿药排泄速度对血药浓度的比值，即：(2-19)第五十八页，共七十一页，2022年，8月28日把（2-12）