从中外黑色素瘤的异同看未来发展课件

从中外黑色素瘤的异同看未来发展从中外黑色素瘤的异同看未来发展1小瘤种,“大”进展黑色素瘤免疫/靶向治疗的开创性的、改变临床实践的时间轴CA184-002(III期)Ipilimumab和/或gp100疫苗：Ipi使生存延长了2.8个月，同年获批CA209-003(I期)NivolumabORR28%，且持续缓解KEYNOTE-001(I期)Pembrolizumab单药治疗ORR15%，中位DoR12.5个月CA209-004(I期)Ipilimumab+nivolumab：不同剂量同时治疗。总体ORR40%KEYNOTE-002(II期)Ipi进展后使用pemb优于化疗CheckMate037（III期）Ipi进展后使用Nivo优于化疗CheckMate066（III期）Nivo优于一线达卡巴嗪OPTiM(III期)(T-VEC)优于GM-CSFKEYNOTE-006(III期)Pemb优于一线IpiCheckMate067（III期）Ipi+Nivo和Nivo单药治疗的无进展生存优于一线Ipi；但毒性增加BRIM3(III期)维莫非尼优于达卡巴嗪，同年获批BREAK-3(III期)达拉非尼优于达卡巴嗪METRIC(III期)曲美替尼优于达卡巴嗪BRF113220(I/II期)达拉非尼±曲美替尼：联合方案ORR更高，皮肤鳞癌发生率更低coBRIM(III期)一线维莫非尼+考比替尼优于维莫非尼+安慰剂COMBI-d(III期)一线达拉非尼+曲美替尼优于达拉非尼+安慰剂COMBI-v(III期)达拉非尼+曲美替尼优于一线维莫非尼BRAF靶向治疗20112012201320142015LukeJJ,

et

al.

NatRevClinOncol.2017;14(8):463-482.免疫治疗2017辅助治疗COMBI-AD(III期)HR=0.47达拉+曲美vs安慰剂辅助治疗III期术后患者CM283研究(III期）HR=0.66NivovsIpi辅助治疗IIIb-IV期术后患者KN054研究(III期)HR=0.57Pemvs安慰剂辅助治疗III期术后患者小瘤种,“大”进展黑色素瘤免疫/靶向治疗的开创性的、改变临床2风险患者数,nIpilimumab1861839370254192170120261550生存患者比例00.20.40.60.81.0月01224364860728496108120中位OS:11.4月(95%CI:10.7-12.1)Ipilimumab删失SchadendorfD,etal.JClinOncol.2015;33:1889-1994.从黑色素瘤开始认识免疫治疗

3年OS率:22%(95%CI:20%-24%)TailofcurveIpilimumab研究:第3年出现总生存平台从Ipi开始我们认识到“tailofcurve”，也认识到免疫治疗的价值风险患者数,nIpilimumab1861839370253免疫和靶向治疗重新定义了晚期黑色瘤的生存预后LukeJJ,

et

al.

NatRevClinOncol.2017;14(8):463-482.生存患者比例自随机分组后时间（月）WherewestartedWherearewenow新的治疗手段明显改善了晚期黑色素瘤的生存预后免疫和靶向治疗重新定义了晚期黑色瘤的生存预后LukeJJ,4重新定义晚期黑色瘤的治疗策略多学科团队回顾患者及肿瘤数据明确分期，包括病理学、影像学、血清LDH和肿瘤突变分析转移灶切除手术的评估特别注意出现CNS疾病、疾病的进展速度、疾病负担和临床体能状态诊断性检查可行手术是手术PS好PS差BRAF-BRAF+患者选择1.临床研究2.Ipilimumab/nivolumab3.Pembrolizumab

或nivolumab4.T-VEC推荐治疗1.临床研究2.Pembrolizumab

或nivolumab1.临床研究2.BRAF/MEK抑制剂3.Pembrolizumab

或nivolumab1.Ipilimumab/nivolumab2.BRAF/MEK抑制剂联合3.Ipilimumab4.白介素-25.T-VEC6.临床研究7.化疗8.最佳支持治疗治疗直至应答、进展或不可耐受的不良反应否SullivanRJ,etal.JImmunotherCancer.2018;6(1):44.重新定义晚期黑色瘤的治疗策略多学科团队回顾患者及肿瘤数据诊断5不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮肤来源的黑色素瘤治疗模式是不同的！2018版NCCN黑色素瘤诊治指南2019版NCCN皮肤黑色素瘤诊治指南不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮6黑色素瘤的不同亚型--非皮肤(肢端和粘膜)黑色素瘤的不同亚型--非皮肤(肢端和粘膜)7皮肤的结构表皮Epidermis真皮Dermis黑色素细胞基底层皮肤的结构表皮真皮黑色素细胞基底层8黑色素细胞的作用肤色保护皮肤粘膜？越战的故事黑色素细胞的作用肤色保护皮肤粘膜？9黑色素的免疫防御功能（Melanin）MackintoshJA.JTheorBiol2001Sep7;212(1):128逐级氧化酪氨酸黑色素被触发细菌/酵母/霉菌的细胞壁成分脂多糖、肽聚糖代谢产物Kill囊泡体细胞毒素中和黑色素的免疫防御功能（Melanin）Mackintosh10黑色素细胞的作用肤色保护皮肤免疫防御功能微生物防御抗原提呈1释放细胞因子2中脑黑质和蓝斑也可产生神经黑色素，其他？31.GasqueP,etal.J.Infect.71(4),413–421(2015).2.PlonkaPMetal.Exp.Dermatol.18(9),799–819(2009).3.MekniA,etal.Pathologica99(3),71–75(2007)黑色素细胞的作用肤色保护皮肤免疫防御功能微生物防御1.Ga11肢端和粘膜是亚洲黑色素瘤的特有亚型传统的WHO病理分型按照部位/形状/年龄等分类，对预后和治疗没有太多指导价值这种分型更多按照基因表型来分类，可以指导预后和治疗肢端和粘膜是亚洲黑色素瘤的特有亚型传统的WHO病理分型按照部12肢端和粘膜黑色素瘤特点皮肤型肢端型粘膜型中位诊断年龄65岁52.6岁55岁危险因素紫外线/多痣/家族遗传不明，外伤/不恰当处理可能诱发不明5年生存率90%52%14%初诊时转移比例5%（50%淋巴结，28%远处）20%（30%淋巴结，40%远处）23%(肝、肺转移为主)转移后OS11.710.49.1突变情况BRAF~50%，NRAS~20%NF1~15%，CKITBRAF~15.5%，NRAS~8%CKIT突变11.8%扩增8%CDK通路异常BRAF~12%，NRAS9%CKIT突变8.6%扩增11.5%免疫治疗疗效PD-1单药初治40~45%Nivo+Ipi初治~60%PD-1单药二线~15%（中国）

白种人~30%（欧美）Nivo+Ipi

42.9%（日本）PD-1单药二线0-14%（中国）白种人~20%（欧美）Nivo+Ipi33.3%（日本）A.Desai,

et

al.

ClinialandExperimentalDermatology.2017,42:845-848.HelenT&MirandaJPayne.MelanomaManag.2018,5(3):2045-2055肢端和粘膜黑色素瘤特点皮肤型肢端型粘膜型中位诊断年龄65岁513全基因组或者全外显子有无特殊？(国外数据）183例WGS140例皮肤35例肢端8例粘膜50个基因panel检测47例肢端结构变异为主，肢端和粘膜突变负荷低全基因组或者全外显子有无特殊？(国外数据）183例WGS14全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿数据)粘膜：39例全基因组肢端：97例全基因组/24例全外显子/11例RNA-seq未发表数据，已投稿全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿数据)粘膜：39例全基因15全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿结论)粘膜vs皮肤驱动基因变异谱差异大突变负荷低3-5/KB结构变异为主拷贝数驱动个别出现UV诱导型特征肢端vs皮肤突变负荷相对低，略高于粘膜较高的基因拷贝数变异率较高的染色体结构变异率未发表数据，已投稿全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿结论)粘膜vs皮肤肢16肢端和粘膜黑色素瘤的辅助治疗肢端和粘膜黑色素瘤的辅助治疗17辅助治疗国外数据-CM238研究-NivovsIpiPatientswith:High-risk,completelyresectedstageIIIB/IIICorstageIV(AJCC7thedition)melanomaNopriorsystemictherapyECOG0-1Enrollmentperiod:March30,2015toNovember30,2015Follow-up

Maximumtreatmentdurationof1yearNIVO3mg/kgIVQ2W

andIPIplaceboIVQ3Wfor4dosesthenQ12Wfromweek24IPI10mg/kgIVQ3Wfor4dosesthenQ12Wfromweek24

andNIVOplaceboIVQ2W1:1n=453n=453Stratifiedby:Diseasestage:IIIB/CvsIVM1a-M1bvsIVM1cPD-L1statusata5%cutoffintumorcellsSlidecourtesyofJWeber有肢端或者粘膜型的患者证据吗？辅助治疗国外数据-CM238研究-NivovsIpiPa18CM283研究--RFS曲线RFS(%)Months010203040506070809010006121824273915213033NIVOIPINumberofpatientsatriskNIVOIPINIVOIPIEvents/patients171/453221/453Median(95%CI)30.8(30.8,NR)a24.1(16.6,NR)HR(95%CI)0.66(0.54,0.81)Log-rankPvalue<0.000163%50%70%60%4533533112802052839433129126470453314251216149233632702302045066%53%粘膜黑色素瘤–3.2%16of453(3.5%)onnivo13of453(2.9%)onipi仅有29例粘膜型，32例肢端型患者，可能很难说明问题肢端黑色素瘤–3.5%16of453(3.5%)onnivo17of453(3.8%)onipiCM283研究--RFS曲线RFS(%)Months0119分层因素:分期:IIIA(>1mm转移)vs.IIIBvs.IIIC1-3个阳性淋巴结vs.IIIC≥4个阳性淋巴结地区:北美，欧洲，澳洲，其他国家

复发高危切除的III期皮肤黑色素瘤Pembrolizumab

200mgIVQ3W

1年Placebo

IVQ3W

1年Pembrolizumab

200mgIVQ3W

直至

进展，复发，或满2年复发>6个月Cross-over非盲第1部分：辅助治疗第2部分：复发后治疗共18个剂量N=1019主要研究终点:RFS&PD-L1阳性患者

次要研究终点:DMFS和OS及在PD-L1阳性患者;安全性，生活质量辅助治疗国外数据--KN054研究（Pemvs安慰剂）1:1EggermontetalNEJM2018已公布第一部分数据，第二部分数据未公布全部为皮肤型黑色素瘤，无肢端或者粘膜型数据！分层因素:高危切除的III期皮肤黑色素瘤Pembrolizu20粘膜黑色素瘤—辅助化疗vsHDIvs观察

18

WeeksObservationCisplatin+Temozolomidex6cyclesArmAn=63ArmCn=63Averagetimetorelapse%ofpatientsfreeofrelapseat2yearsMedianOSArmA5.4months0%21.2monthsArmB9.4months12%40.4monthsArmC20.8months41%48.7monthsArmBn=63Interferon-alfax52weeksLianB,ClinCancerRes2013189patientsStageIIorIIImelanomaaftersurgeryRandomized1:1:1RFSOS国内单中心开放性研究—II期临床研究-189例粘膜黑色素瘤术后辅助治疗粘膜黑色素瘤—辅助化疗vsHDIvs观察18We21生存曲线分析---辅助化疗vsHDIvs观察生存情况--Chemo>HDI>观察PFS分别为20.8m,9.4m,5.4月P<0.001OS：48.7m,40.4m,21.2mP<0.001LianB,ClinCancerRes2013生存曲线分析---辅助化疗vsHDIvs观察生存情22国内多中心随机III期临床研究--NCT03435302

Cisplatin+Temozolomidex6cyclesArmAn=102ArmBn=102Interferon-alfax52weeksRFSDMFSOSAE204patientsStageIIorIIImelanomaaftersurgeryRandomized1:1国内多中心随机III期临床研究--NCT03435302C23NCT03435302早期结果—RFS和DMFS均获益

SurvivalHD-IFN(m)TMZ+DDP(m)PHRRFS9.47(8.49-10.45)15.53(11.37-19.69)<0.0010.555(0.401-0.770)DMFS9.57(7.46-11.67)16.80(9.35-24.25)<0.0010.528(0.376-0.742)OS35.73(27.97-43.50)41.20(31.99-50.42)0.0830.654(0.404-1.060)2018ASCOMeetingPoster中位随访时间23个月，化疗组死亡人数未过半

NCT03435302早期结果—RFS和DMFS均获益

Su24NCT03178123研究进行中

JS0013mg/kgq2wkArmAArmBInterferon-alfax52weeksRFSDMFS3-yrRFSOSTRAE220patientsStageI,II,orIIImelanomaaftersurgeryRandomized1:1全国多中心开放随机研究-PD-1单抗vsHDINCT03178123研究进行中JS0013mg/kg25美国研究-NCT03241186研究进行中

(SALVO研究)RFSAEOSn=36patientsMucosalmelanomawithR0orR1resectionCycles1-4:Nivo3mg/kg+Ipi1mg/kgQ21daysCycles5-15:

Nivo480mgQ28days粘膜黑色素瘤辅助研究-美国单中心单组研究-Nivo+Ipi美国研究-NCT03241186研究进行中(SALVO研究26晚期肢端和粘膜黑色素瘤的靶向治疗晚期肢端和粘膜黑色素瘤的靶向治疗27药物年份作者分期例数ORRKIT突变状况Imatinib400mgqd800mgqd2011GuoII4323%9of10respondersExon11,13Imatinib400mgqd400mgbid2013HodiII2521%54%ORRExon11,13,17Sunitinib50mgqd4of6wk37.5mgqd2015BuchbinderII528%1of4respondersExon11Nilotinib400mgbid2011ChoII1122%2of2respondersExon11Nilotinib400mgbid2015CarvajalII11refractorytoimatinib8brainmets18%0%2of2respondersExon11,13Nilotinib400mgbid(TEAM)2017GuoII4226%10of11respondersExon11Dasatinib70mgbid(E2607)2017KalinskyII51KIT+&KIT-22KIT+6%18%0responders4of4respondersExon11,13CKIT抑制剂用于肢端和粘膜黑色素瘤数据药物年份作者分期例数ORRKIT突变状况Imatinib228BRAFi单药治疗用于肢端和粘膜黑色素瘤-回顾性BaiX,etal.Neoplasma.

2017;64(4):626-632.有效率来看：肢端和粘膜亚型分别为38%和20%PFS来看：肢端vs非肢端比较(3.8mvs6.0m)可能原因：肢端黑色素瘤CDK通路异常比例高！肢端84.1%vs白种人16.7%，同时变异比例高

治疗方向：肢端黑色素瘤BRAF突变患者可能需要BRAFi+CDKi，比BRAFi+MEKi更为重要BRAFi单药治疗用于肢端和粘膜黑色素瘤-回顾性BaiX,29中国肢端黑色素瘤中CDK通路改变（428例）关键词:肢端型中CDKN2A缺失、CyclinD1和CDK4扩增比例明显增高肢端CDK总体变异率为84.1%，2种同时变异的36.1%，3种同时变异的9.1%GuoJ,etal.2016ASCOannualmeetingposterdiscussionKongY,etal.ClinCancerRes.2017Nov15;23(22):6946-6957.中国肢端黑色素瘤中CDK通路改变（428例）关键词:肢端型中30单臂，开放，多中心2a期试验纳入中国大陆、中国台湾和中国香港、泰国和韩国的黑色素瘤患者人群主要研究终点：研究者根据RECIST1.1评价的ORR次要研究终点：PFS，DOR，OS，PK，安全性关键入组标准N=77东亚，年龄≥18岁不可切除或转移性肢端雀斑样或皮肤黑色素瘤前期未接受BRAF或MEK抑制剂ECOGPS=0-1达拉非尼150mgBID+曲美替尼2mgQD疾病进展，死亡或不可耐受的毒性治疗结束入组期：2014年3月-2017年11月SiL,etal.Presentedat2018SMR.D+T研究(NCT02083354)-中国注册临床研究

单臂，开放，多中心2a期试验关键入组标准达拉非尼150mg31研究主要终点ORR与全球数据类似达拉非尼+曲美替尼用于东亚患者缓解率为61%，达到主要终点中位PFS为7.9月(5.7-11.1)，劣于全球数据(12.1月,COMBI-v研究)？肢端亚型过多导致？最佳总体缓解(RECIST1.1)N=77BORR，n(%)CR4(5)PR43(56)SD28(36)PD1(1)NE1(1)ORR，n(%)47(61)95%CI49-72DCR，n(%)75(97)95%CI91-100中位缓解持续时间，月(95%CI)11.3(5.5-NE)SiL,etal.Presentedat2018SMR.02468101214161820222426283032340月0.20.40.60.81.0PFSN=77PFS研究主要终点ORR与全球数据类似达拉非尼+曲美替尼用于东亚患32MnK1/2可能是KIT突变患者的潜在治疗靶点，

SEL201是MNK1/2抑制剂，可能通过减少磷酸化eIF4E（mRNA翻译起始的限速因素），减少细胞迁移和分化等发挥作用

新的靶点—MNK1JClinInvest.

2017

Nov1;127(11):4179-4192.

MnK1/2可能是KIT突变患者的潜在治疗靶点，SEL2033新的靶点—mTOR和其上游的TSC1SiL,XuX,KongY,etal.JClinOncol,30(4):e37-e40,2012.

KongY,SiL,etal,ClinCancerRes;22(4)February15,20161018MaM,etal.JCancerResClinOncol.

2018Feb;144(2):257-267.mTOR通路活化可能是伊马替尼继发耐药机制首次报道了黑色素瘤伊马替尼的继发耐药机制ClinCanRes，IF=10.2mTOR基因突变粘膜14.3%肢端11%远高于其他亚型TSC1基因突变粘膜17.6%有TSC1突变的预后较差新的靶点—mTOR和其上游的TSC1SiL,XuX,34晚期肢端和粘膜黑色素瘤的免疫治疗晚期肢端和粘膜黑色素瘤的免疫治疗35粘膜黑色素瘤n=86所有黑色素瘤N=889中位PFS,mos(95%CI)3.0(2.2-5.4)5.1(3.9-6.1)ORR,%(95%CI)23.3%(14.8-33.6)35.9%(32.7-39.1)DOR,mos(95%CI)未达到22.0(22.0-NR)ORR(≥5%PD-L1表达)45.5%51.1%ORR(<5%肿瘤PD-L1表达)20.9%35.9%3–4级治疗相关

AEs8.1%12.1%对5项试验中接受NIVO单药治疗(3mg/kgQ2W)的粘膜黑色素瘤患者数据汇总分析1期：CheckMate003，0383期：CheckMate037,066,和067Nivolumab治疗粘膜黑色素瘤ORR仅为23.3%Larkin,etal.SMR2015国外数据--Nivo治疗粘膜黑色素瘤汇总分析粘膜黑色素瘤n=86所有黑色素瘤N=889中位PFS,36中国数据--KEYNOTE-151：Pemb二线治疗开放、非随机、多中心、单臂1b试验（二线治疗）关键入组标准N=103既往晚期一线化疗或靶向治疗进展的局部进展或转移性黑色素瘤≥18岁的中国患者≥1处可测量病灶ECOGPS0-1提供组织进行PD-L1表达评价未接受过抗PD-1/L1/L2治疗明确BRAF突变状态或愿意提供组织进行BRAF检测无活动性CNS转移或癌性脑膜炎Pembrolizumab2mg/kgq3w×35周期(2年)或直至确认PD/不可耐受毒性/医生或患者决定停药入组期：2016年8月-2017年11月主要终点：安全性和耐受性；盲法独立中央评价(RECIST1.1)的ORR次要：DOR、PFS(RECIST1.1，irRECIST)、ORR(irRECIST)、OSSiL,etal.2018ESMO1257P.中国数据--KEYNOTE-151：Pemb二线治疗开放、37中国数据--KEYNOTE-151-Pemb二线治疗疗效全组经确认的ORR为16.7%，DCR为38.2%肢端15.8%，黏膜13.30%SiL,etal.2018ESMO1257P.35.3%患者靶病灶缩小中位疗效维持时间8.4月+中国数据--KEYNOTE-151-Pemb二线治疗疗效全38中国数据--JS001二线及二线以上治疗数据Chi,etal.ASCO2018.Abstract9539中国数据--JS001二线及二线以上治疗数据Chi,et39全组有效率：20.7%；非肢端非粘膜：34%，与白种人相当JS001单药治疗数据Chi,etal.ASCO2018.Abstract9539亚型N(%)可评估CR+PRSDORR%95%CIDCR%95%CICSD18(14.1)176535.314.2-61.764.738.3-85.8Non-CSD38(29.7)36121633.318.6-51.077.860.8-89.9粘膜21(16.4)190800.0-17.642.120.3-66.5肢端51(39.8)4971914.35.9-27.253.138.3-67.5总计128121254820.713.8-29.060.351.0-69.1全组有效率：20.7%；非肢端非粘膜：34%，与白种人相当J40联合治疗---JS001联合阿昔替尼治疗晚期粘膜黑色素瘤的I期研究ShengXN,etal.2018ASCOMeeting联合治疗---JS001联合阿昔替尼治疗晚期粘膜黑色素瘤的I41患者一般情况基线特征

例数

(%)平均年龄(范围)53.4(27,70)性别

(%)

男女13(39.4)20(60.6)既往全身治疗(%)0131(93.9)

2(6.1)原发病灶鼻咽口腔食道泌尿生殖直肠原发不明6(18.2)

5(15.2)

7(21.2)7(21.2)6(18.2)2(6.1)截至2018年4月，共入组33例患者，完成剂量递增，未见DLT发生ShengXN,etal.2018ASCOMeeting患者一般情况基线特征例数(%)平均年龄(范围)53.442截至2018.10，全组ORR60.6%（20PR/33）,已确认的51.5%（17/33），疾病控制率84.8%，20例PR患者中有14例仍持续疗效75.8%的患者出现肿瘤缩小肿瘤大小变化图ShengXN,etal.2018ASCOMeeting截至2018.10，全组ORR60.6%（20PR/33）43AllsubjectsFigure3.TumorSwimmingPlotforallsubjects#Death######OntreatmentOfftreatmentFirstresponseProgressivediseaseContinuedresponse+Continuewithoutprogressivedisease***Censored*+*起效时间和疗效维持时间ShengXN,etal.2018ASCOMeeting中位起效时间约50天，7-8周左右AllsubjectsFigure3.TumorSw44截止2018年10月19日，中位PFS为9.1个月，中位OS未达到全组PFS和OS曲线ShengXN,etal.2018ASCOMeeting截止2018年10月19日，中位PFS为9.1个月，中位OS45

N(%)Grade1Grade2Grade3Grade4or5Proteinuria21(63.6)13620Bloodtriglyceridesincreased17(51.5)12500Handandfootsyndrome16(48.5)12400Diarrhea15(45.5)15000Bloodthyroidstimulatinghormoneincreased15(45.5)11400Bloodcholesterolincreased14(42.4)9410Fatigue14(42.4)14000ALTincreased13(39.4)11020Hypertension11(33.3)9110Hyperglycemia9(27.3)8010Thyroxinefreedecreased9(27.3)6300TBILincreased8(24.2)8000Rash8(24.2)8000Thyroxinefreeincreased7(21.2)7000DBILincreased7(21.2)7000ASTincreased6(18.2)4110Bloodthyroidstimulatinghormonedecreased5(15.2)5000Creatinekinaseincreased5(15.2)5000Neutropenia5(15.2)4100安全性总体安全性可控，能耐受ShengXN,etal.2018ASCOMeetingN(%)Grade1Grade2Grade3Gra46肢端型的临床特点肢端型黑色素瘤更容易出现肢体移行转移和淋巴结转移肢端型的临床特点肢端型黑色素瘤更容易出现肢体移行转移和淋巴结47OrienX010开放Ib期(09)试验设计(2016.9-2017.5)患者将会持续治疗至疾病进展；疗效评价采用免疫相关的实体瘤疗效评价标准（irRecist1.1）。评效：Q8W可注射的不可切除的IIIB至IV(M1a,b)期黑色素瘤OrienX010(8*10^7pfu/ml)瘤体内注射不大于10mlQ2W*n=102:1主要终点：安全性和耐受性

黑色素瘤病灶内的药代动力学次要终点无进展生存期（PFS）客观缓解率（ORR）确定II/III期临床试验的剂量和给药方式入选标准：1.可注射的不可切除的IIIB至IV(M1a,b)期黑色素瘤患者2.之前的全身性治疗失败3.注射病灶没有溃疡，直径1-10cm范围内受试者2015年3月开始入组*Orinx的注射剂量每次不大于

10mL，每两周注射一次(Q2W).临床试验信息:CTR20150881

OrienX010:重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液，增加局部剂量，以期提高疗效Cui

et

al,

JClinOncol34,2016(suppl;abstre21001)OrienX010开放Ib期(09)试验设计(201648N=14OrienX010

(09)ORR(CR+PR),n(%)4/14(28.6%)

CR0(0%)

PR4/14(28.6%)SD4/14(28.6%)DOR*

4/14(28.6%)OrienX010开放性Ib期(09)肿瘤评估*治疗开始后12个月内任何时间出现CR或者PR，且持续24周或更长时间的比例起效时间：4-8周疗效持续时间:24-56周Cui

et

al,

JClinOncol34,2016(suppl;abstre21001)N=14OrienX010(09)ORR(CR+P49OrienX010(09)在注射病灶和非注射病灶的作用筛选期(第1周)第二次注射(第4周)第四次注射(第8周)第六次注射(第12周)图示45岁女性，右腿黑色素瘤，IIIC期，移行转移.

既往采用马法兰隔离肢体灌注第八次注射(第16周)第二十八次注射(第56周)第二十次注射(第40周)OrienX010(09)在注射病灶和非注射病灶的作用筛选期50OrienX010(09)治疗前后病理对照(伊红10X10倍)(伊红10X10倍)治疗前淋巴结穿刺：可见黑色素瘤转移给药30次后穿刺：纤维组织中可见大量浆细胞、淋巴细胞、组织细胞及色素，结合免疫组化未见恶性黑色素瘤转移

OrienX010(09)治疗前后病理对照(伊红10X51粘膜型黑色素瘤的临床特点粘膜型黑色素瘤更容易出现内脏转移，特别是肝转移，发病率高且非常棘手粘膜型黑色素瘤的临床特点粘膜型黑色素瘤更容易出现内脏转移，特52OrienX010开放Ic期(10)试验设计(2016.3-至今)可注射的标准治疗失败的IV期M1c黑色素瘤肝转移OrienX010(8*10^7pfu/ml)超声引导下瘤体内注射10mlQ2W*（安全性观察组）n=102:1主要终点：安全性和耐受性

次要终点无进展生存期（PFS）客观缓解率（ORR）确定II/III期临床试验的剂量和给药方式入选标准：1.IV期(M1c)黑色素瘤肝转移患者2.病灶超声引导下可注射（1-2处可注射病灶）3.肝脏病灶直径1-10cm范围内；4.肝功能Child-Pugh分级A级

2016年3月开始入组OrienX010:重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液扩展组：OrienX010(8*10^7pfu/ml)超声引导下瘤体内注射10mlQ2W*

n=20Cui

et

al,

JClinOncol35,2017(suppl;abstre21013)主要针对粘膜型黑色素瘤肝转移OrienX010开放Ic期(10)试验设计(2016.353CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定，ORR：客观反应率，DCR：疾病控制率原发肢端、粘膜疗效更为明显中位起效时间8w无进展生存时间随访中，目前最长已达48+周疗效（可评价患者n=23）原发眼部黑色素瘤(n=7)肢端及粘膜黑色素瘤(n=16)总体（n=23）肢端（n=7）粘膜（n=7）原发不明（n=2）ORR(CR+PR)

*,n(%)0(0%)2(12.5%)2（8.7%）

CR0(0%)0(0%)0（0%）

PR0(0%)2(12.5%)2（8.7%）SD2(28.6%)5(31.3%)7（30.4%）DCR*

*2(28.6%)7(43.8%)9（39.1%）OrienX010(10)肿瘤评估Cui

et

al,

JClinOncol35,2017(suppl;abstre21013)CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定，ORR：客观反应54OrienX010(10)肝脏病灶治疗前后CT对照基线8W复查16W复查Cui

et

al,

JClinOncol35,2017(suppl;abstre21013)OrienX010(10)肝脏病灶治疗前后CT对照基线8W复55OrienX010（10）肝脏病灶治疗前后病理对照(伊红10X10倍)(伊红10X10倍)治疗前肝脏穿刺：肝组织中见恶性肿瘤浸润，结合免疫组化考虑黑色素瘤转移给药8次后穿刺：少许肝组织，伴大量坏死，坏死物内见色素颗粒沉着，结合病史黑色素瘤转移拌坏死Cui

et

al,

JClinOncol35,2017(suppl;abstre21013)OrienX010（10）肝脏病灶治疗前后病理对照(伊红156前瞻性、多中心、随机、开放、阳性对照的II期临床研究，旨在评价OrienX010瘤内注射对比达卡巴嗪静脉滴注治疗不可切除的IIIb/IIIc期以及IV期（M1a/M1b）黑色素瘤的疗效和安全性溶瘤病毒vsDTIC治疗晚期黑色素瘤的III期研究(进行中)PDr：与临床状态恶化相关的疾病进展，和/或研究者判断为患者在这种情况下必须更换抗肿瘤治疗方法。患者可持续用药至PDr，以允许“延迟的抗肿瘤免疫效应”的发生165例符合方案要求的不可切除的IIIb/IIIc期以及IV期（M1a/M1b）黑色素瘤患者OrienX010治疗组110例瘤内注射，每2周注射1次，直至CR/所有可注射病灶消失/PDr/不可耐受/失访/死亡注射剂量根据肿瘤病灶大小确定，每次注射总量不超过10

mL达卡巴嗪治疗组55例静脉滴注1000mg/m2，每3周给药1次。患者将接受达卡巴嗪的治疗直至患者PD/出现不可接受的毒性/失访/死亡主要疗效指标PFS次要疗效指标DCR，ORR，OS，DRR，EORTCQLQ-C30安全性评价指标探索性指标血清抗HSV-1中和抗体浓度，潜在的生物学标志物R每12周±7d进行肿瘤影像学检查（RECIST1.1），OrienX010组还需要使用iRECIST进行评估；在初始治疗后6周时，研究者需对患者进行与肿瘤相关的临床评估招募中，皮肤肢端为主前瞻性、多中心、随机、开放、阳性对照的II期临床研究，旨在评不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮肤来源的黑色素瘤治疗模式是不同的！2018版NCCN黑色素瘤诊治指南2019版NCCN皮肤黑色素瘤诊治指南不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮58.全球临床研究PI--3项全国临床研究PI---33项I期临床研究占48%中国的临床研究牵头了所有中国黑色素瘤的注册临床研究2017.3,CFDA批准维莫非尼上市近40年批准的唯一黑色素瘤药物！近5年PD-1/PD-L1单抗研究2017年居全国leadingPI第一位2个黑色素瘤适应症近50%的患者接受免费治疗2018年CFDA批准3个PD-1单抗首批上市！.全球临床研究PI--3项中国的临床研究牵头了所有中国黑色素重要论文9篇，总IF=91.5分---找到了肢端和粘膜黑色素瘤的特异性治疗靶点7个CKITBRAF/NRASPDGFRAmTORGNAQ/GNA11CDK4/6ClinCanRes，IF=10.2ClinCanRes，IF=10.2ClinCanRes，IF=10.2ClinCanRes，IF=10.2EurJCancer，IF=7.2EurJCancer，IF=7.2AcquiredresistanceofCKIT/BRAFMAPK

andTERTClinCanRes，IF=10.2JClinOncol,

IF=26.3；Oncogene,

IF=6.9中国肢端和粘膜型的特异性治疗靶点重要论文9篇，总IF=91.5分---找到了肢端和粘膜黑色素60Mnk1/2是KIT突变的第二突变靶点为CKIT突变患者提供了新型药物研发的思路JCI，IF=12.82017年JCI:CKIT突变患者的潜在治疗靶点为BRAF抑制剂耐药提供了后续治疗的理论基础Nature，IF=41.22017年Nature:BRAF继发耐药机制探讨重要国际合作2篇，总IF=54.0分其他靶点/耐药机制研究---国际合作Mnk1/2是KIT突变的第二突变靶点2017年JCI:C61前期基础研究的临床转化产生了重要论文6篇，IF=71.0分，初步建立了中国黑色素瘤个体化治疗模式辅助治疗：肢端/粘膜型的两篇研究，IF=6.1+9.6=15.7晚期黑色素瘤抗血管生成药物治疗，IF=6.7晚期治疗：KIT基因筛查为基础的精准靶向治疗2篇研究，IF=24+11.8=36.8奠定了粘膜黑色素瘤的分期系统，IF=11.8前期基础研究的临床转化产生了重要论文6篇，IF=71.0分，62国内指南：牵头并执笔编写六版CSCO《中国黑色素瘤诊治指南》人民卫生出版社出版国际指南：被引入了2014版至今的美国NCCN诊治指南黑色素瘤和头颈部肿瘤转化工作促成了行业指南的制定国内指南：国际指南：转化工作促成了行业指南的制定63新的规则即将制定……新的规则即将制定……64小结亚洲和欧美黑色素瘤存在巨大差异亚洲黑色素瘤患者从国际突破性进展中获益有限机遇与挑战并存，寻找符合亚洲特点的治疗方案尤为关键

小结65欢迎大家批评指正！欢迎大家批评指正！66从中外黑色素瘤的异同看未来发展从中外黑色素瘤的异同看未来发展67小瘤种,“大”进展黑色素瘤免疫/靶向治疗的开创性的、改变临床实践的时间轴CA184-002(III期)Ipilimumab和/或gp100疫苗：Ipi使生存延长了2.8个月，同年获批CA209-003(I期)NivolumabORR28%，且持续缓解KEYNOTE-001(I期)Pembrolizumab单药治疗ORR15%，中位DoR12.5个月CA209-004(I期)Ipilimumab+nivolumab：不同剂量同时治疗。总体ORR40%KEYNOTE-002(II期)Ipi进展后使用pemb优于化疗CheckMate037（III期）Ipi进展后使用Nivo优于化疗CheckMate066（III期）Nivo优于一线达卡巴嗪OPTiM(III期)(T-VEC)优于GM-CSFKEYNOTE-006(III期)Pemb优于一线IpiCheckMate067（III期）Ipi+Nivo和Nivo单药治疗的无进展生存优于一线Ipi；但毒性增加BRIM3(III期)维莫非尼优于达卡巴嗪，同年获批BREAK-3(III期)达拉非尼优于达卡巴嗪METRIC(III期)曲美替尼优于达卡巴嗪BRF113220(I/II期)达拉非尼±曲美替尼：联合方案ORR更高，皮肤鳞癌发生率更低coBRIM(III期)一线维莫非尼+考比替尼优于维莫非尼+安慰剂COMBI-d(III期)一线达拉非尼+曲美替尼优于达拉非尼+安慰剂COMBI-v(III期)达拉非尼+曲美替尼优于一线维莫非尼BRAF靶向治疗20112012201320142015LukeJJ,

et

al.

NatRevClinOncol.2017;14(8):463-482.免疫治疗2017辅助治疗COMBI-AD(III期)HR=0.47达拉+曲美vs安慰剂辅助治疗III期术后患者CM283研究(III期）HR=0.66NivovsIpi辅助治疗IIIb-IV期术后患者KN054研究(III期)HR=0.57Pemvs安慰剂辅助治疗III期术后患者小瘤种,“大”进展黑色素瘤免疫/靶向治疗的开创性的、改变临床68风险患者数,nIpilimumab1861839370254192170120261550生存患者比例00.20.40.60.81.0月01224364860728496108120中位OS:11.4月(95%CI:10.7-12.1)Ipilimumab删失SchadendorfD,etal.JClinOncol.2015;33:1889-1994.从黑色素瘤开始认识免疫治疗

3年OS率:22%(95%CI:20%-24%)TailofcurveIpilimumab研究:第3年出现总生存平台从Ipi开始我们认识到“tailofcurve”，也认识到免疫治疗的价值风险患者数,nIpilimumab18618393702569免疫和靶向治疗重新定义了晚期黑色瘤的生存预后LukeJJ,

et

al.

NatRevClinOncol.2017;14(8):463-482.生存患者比例自随机分组后时间（月）WherewestartedWherearewenow新的治疗手段明显改善了晚期黑色素瘤的生存预后免疫和靶向治疗重新定义了晚期黑色瘤的生存预后LukeJJ,70重新定义晚期黑色瘤的治疗策略多学科团队回顾患者及肿瘤数据明确分期，包括病理学、影像学、血清LDH和肿瘤突变分析转移灶切除手术的评估特别注意出现CNS疾病、疾病的进展速度、疾病负担和临床体能状态诊断性检查可行手术是手术PS好PS差BRAF-BRAF+患者选择1.临床研究2.Ipilimumab/nivolumab3.Pembrolizumab

或nivolumab4.T-VEC推荐治疗1.临床研究2.Pembrolizumab

或nivolumab1.临床研究2.BRAF/MEK抑制剂3.Pembrolizumab

或nivolumab1.Ipilimumab/nivolumab2.BRAF/MEK抑制剂联合3.Ipilimumab4.白介素-25.T-VEC6.临床研究7.化疗8.最佳支持治疗治疗直至应答、进展或不可耐受的不良反应否SullivanRJ,etal.JImmunotherCancer.2018;6(1):44.重新定义晚期黑色瘤的治疗策略多学科团队回顾患者及肿瘤数据诊断71不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮肤来源的黑色素瘤治疗模式是不同的！2018版NCCN黑色素瘤诊治指南2019版NCCN皮肤黑色素瘤诊治指南不同亚型的黑色素瘤治疗方式相同吗？这种改变告诉我们什么：非皮72黑色素瘤的不同亚型--非皮肤(肢端和粘膜)黑色素瘤的不同亚型--非皮肤(肢端和粘膜)73皮肤的结构表皮Epidermis真皮Dermis黑色素细胞基底层皮肤的结构表皮真皮黑色素细胞基底层74黑色素细胞的作用肤色保护皮肤粘膜？越战的故事黑色素细胞的作用肤色保护皮肤粘膜？75黑色素的免疫防御功能（Melanin）MackintoshJA.JTheorBiol2001Sep7;212(1):128逐级氧化酪氨酸黑色素被触发细菌/酵母/霉菌的细胞壁成分脂多糖、肽聚糖代谢产物Kill囊泡体细胞毒素中和黑色素的免疫防御功能（Melanin）Mackintosh76黑色素细胞的作用肤色保护皮肤免疫防御功能微生物防御抗原提呈1释放细胞因子2中脑黑质和蓝斑也可产生神经黑色素，其他？31.GasqueP,etal.J.Infect.71(4),413–421(2015).2.PlonkaPMetal.Exp.Dermatol.18(9),799–819(2009).3.MekniA,etal.Pathologica99(3),71–75(2007)黑色素细胞的作用肤色保护皮肤免疫防御功能微生物防御1.Ga77肢端和粘膜是亚洲黑色素瘤的特有亚型传统的WHO病理分型按照部位/形状/年龄等分类，对预后和治疗没有太多指导价值这种分型更多按照基因表型来分类，可以指导预后和治疗肢端和粘膜是亚洲黑色素瘤的特有亚型传统的WHO病理分型按照部78肢端和粘膜黑色素瘤特点皮肤型肢端型粘膜型中位诊断年龄65岁52.6岁55岁危险因素紫外线/多痣/家族遗传不明，外伤/不恰当处理可能诱发不明5年生存率90%52%14%初诊时转移比例5%（50%淋巴结，28%远处）20%（30%淋巴结，40%远处）23%(肝、肺转移为主)转移后OS11.710.49.1突变情况BRAF~50%，NRAS~20%NF1~15%，CKITBRAF~15.5%，NRAS~8%CKIT突变11.8%扩增8%CDK通路异常BRAF~12%，NRAS9%CKIT突变8.6%扩增11.5%免疫治疗疗效PD-1单药初治40~45%Nivo+Ipi初治~60%PD-1单药二线~15%（中国）

白种人~30%（欧美）Nivo+Ipi

42.9%（日本）PD-1单药二线0-14%（中国）白种人~20%（欧美）Nivo+Ipi33.3%（日本）A.Desai,

et

al.

ClinialandExperimentalDermatology.2017,42:845-848.HelenT&MirandaJPayne.MelanomaManag.2018,5(3):2045-2055肢端和粘膜黑色素瘤特点皮肤型肢端型粘膜型中位诊断年龄65岁579全基因组或者全外显子有无特殊？(国外数据）183例WGS140例皮肤35例肢端8例粘膜50个基因panel检测47例肢端结构变异为主，肢端和粘膜突变负荷低全基因组或者全外显子有无特殊？(国外数据）183例WGS80全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿数据)粘膜：39例全基因组肢端：97例全基因组/24例全外显子/11例RNA-seq未发表数据，已投稿全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿数据)粘膜：39例全基因81全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿结论)粘膜vs皮肤驱动基因变异谱差异大突变负荷低3-5/KB结构变异为主拷贝数驱动个别出现UV诱导型特征肢端vs皮肤突变负荷相对低，略高于粘膜较高的基因拷贝数变异率较高的染色体结构变异率未发表数据，已投稿全基因组或者全外显子有无特殊？(北肿结论)粘膜vs皮肤肢82肢端和粘膜黑色素瘤的辅助治疗肢端和粘膜黑色素瘤的辅助治疗83辅助治疗国外数据-CM238研究-NivovsIpiPatientswith:High-risk,completelyresectedstageIIIB/IIICorstageIV(AJCC7thedition)melanomaNopriorsystemictherapyECOG0-1Enrollmentperiod:March30,2015toNovember30,2015Follow-up

Maximumtreatmentdurationof1yearNIVO3mg/kgIVQ2W

andIPIplaceboIVQ3Wfor4dosesthenQ12Wfromweek24IPI10mg/kgIVQ3Wfor4dosesthenQ12Wfromweek24

andNIVOplaceboIVQ2W1:1n=453n=453Stratifiedby:Diseasestage:IIIB/CvsIVM1a-M1bvsIVM1cPD-L1statusata5%cutoffintumorcellsSlidecourtesyofJWeber有肢端或者粘膜型的患者证据吗？辅助治疗国外数据-CM238研究-NivovsIpiPa84CM283研究--RFS曲线RFS(%)Months010203040506070809010006121824273915213033NIVOIPINumberofpatientsatriskNIVOIPINIVOIPIEvents/patients171/453221/453Median(95%CI)30.8(30.8,NR)a24.1(16.6,NR)HR(95%CI)0.66(0.54,0.81)Log-rankPvalue<0.000163%50%70%60%4533533112802052839433129126470453314251216149233632702302045066%53%粘膜黑色素瘤–3.2%16of453(3.5%)onnivo13of453(2.9%)onipi仅有29例粘膜型，32例肢端型患者，可能很难说明问题肢端黑色素瘤–3.5%16of453(3.5%)onnivo17of453(3.8%)onipiCM283研究--RFS曲线RFS(%)Months0185分层因素:分期:IIIA(>1mm转移)vs.IIIBvs.IIIC1-3个阳性淋巴结vs.IIIC≥4个阳性淋巴结地区:北美，欧洲，澳洲，其他国家

复发高危切除的III期皮肤黑色素瘤Pembrolizumab

200mgIVQ3W

1年Placebo

IVQ3W

1年Pembrolizumab

200mgIVQ3W

直至

进展，复发，或满2年复发>6个月Cross-over非盲第1部分：辅助治疗第2部分：复发后治疗共18个剂量N=1019主要研究终点:RFS&PD-L1阳性患者

次要研究终点:DMFS和OS及在PD-L1阳性患者;安全性，生活质量辅助治疗国外数据--KN054研究（Pemvs安慰剂）1:1EggermontetalNEJM2018已公布第一部分数据，第二部分数据未公布全部为皮肤型黑色素瘤，无肢端或者粘膜型数据！分层因素:高危切除的III期皮肤黑色素瘤Pembrolizu86粘膜黑色素瘤—辅助化疗vsHDIvs观察

18

WeeksObservationCisplatin+Temozolomidex6cyclesArmAn=63ArmCn=63Averagetimetorelapse%ofpatientsfreeofrelapseat2yearsMedianOSArmA5.4months0%21.2monthsArmB9.4months12%40.4monthsArmC20.8months41%48.7monthsArmBn=63Interferon-alfax52weeksLianB,ClinCancerRes2013189patientsStageIIorIIImelanomaaftersurgeryRandomized1:1:1RFSOS国内单中心开放性研究—II期临床研究-189例粘膜黑色素瘤术后辅助治疗粘膜黑色素瘤—辅助化疗vsHDIvs观察18We87生存曲线分析---辅助化疗vsHDIvs观察生存情况--Chemo>HDI>观察PFS分别为20.8m,9.4m,5.4月P<0.001OS：48.7m,40.4m,21.2mP<0.001LianB,ClinCancerRes2013生存曲线分析---辅助化疗vsHDIvs观察生存情88国内多中心随机III期临床研究--NCT03435302

Cisplatin+Temozolomidex6cyclesArmAn=102ArmBn=102Interferon-alfax52weeksRFSDMFSOSAE204patientsStageIIorIIImelanomaaftersurgeryRandomized1:1国内多中心随机III期临床研究--NCT03435302C89NCT03435302早期结果—RFS和DMFS均获益

SurvivalHD-IFN(m)TMZ+DDP(m)PHRRFS9.47(8.49-10.45)15.53(11.37-19.69)<0.0010.555(0.401-0.770)DMFS9.57(7.46-11.67)16.80(9.35-24.25)<0.0010.528(0.376-0.742)OS35.73(27.97-43.50)41.20(31.99-50.42)0.0830.654(0.404-1.060)2018ASCOMeetingPoster中位随访时间23个月，化疗组死亡人数未过半

NCT03435302