2型糖尿病的理性治疗(主任的实习小讲课)课件

2型糖尿病的理性治疗(主任的实习小讲课)2型糖尿病的理性治疗(主任的实习小讲课)北美

23.0

36.257%14.226.285%中南美洲大洋洲欧洲亚洲非洲中东48.458.620%81.8156.191%19.239.4105%13.6

26.9

98%1.11.759%全球

2003=1.94亿2025=3.33亿增长72%单位：百万全球糖尿病流行趋势:

2003–2025IDFAtlas20032北美23.014.2中南美洲大洋洲欧洲亚洲非洲中东48.461/225.WorldDiabetesDay2006年12月20日第61届联合国大会通过了关于“世界糖尿病日”的第61/225号联合国决议。是联合国成立以来第一次就非传染性疾病做出的联合国决议，决定从今年起将现在的世界糖尿病日作为联合国日(Decidestodesignatc14November,thecurrentWorldDiabetesDay,asaUnitedNationsDay,tobeobservedeveryyearbeginningin2007)361/225.WorldDiabetesDay2006年高血糖的诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.16.1(5.6)糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常4高血糖的诊断标准ShawJE,etal.Diabet2型糖尿病:多重危险因素群聚的状态脂代谢紊乱胰岛素分泌缺陷大血管并发症中心性肥胖胰岛素抵抗微血管并发症高血压2型糖尿病52型糖尿病:多重危险因素群聚的状态胰岛素分泌高血压2型糖尿病2型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病中风心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.62型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%降低HbA1C与降低并发症的风险密切相关StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.7与糖尿病21%心脏病14%截肢或致命性43%12%卒中HbA中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想中华内分泌代谢杂志2004年10月第20卷第5期8中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想中华内分泌代谢杂志2002型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷——胰岛素抵抗外周组织(骨骼肌)葡萄糖输出增加胰腺肝脏胰岛素分泌受损葡萄糖产生增加X葡萄糖利用减少血糖升高胰岛素分泌缺陷92型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷——胰岛素抵抗外周

对血糖变化不能作出灵敏反应第一时相反应减弱、消失第二时相反应延缓◆第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足◆第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常◆由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素

胰岛素分泌缺陷10

胰岛素抵抗

肌、脂组织摄取利用糖障碍

肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱

胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响，为代谢综合征的病因病因：遗传因素

后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等11胰岛素抵抗

肌、脂组织摄取利用糖障碍11总的转归为逐渐加重伴随慢性并发症的逐渐进展

2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷时轻时重12总的转归为逐渐加重2型糖尿病病程演变慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，可误为β细胞衰竭影响2型糖尿病病情波动的因素

饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）

体力活动强度的变化（体力活动↓）

急、慢性应激状态神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等

药物：加重高血糖

糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素β阻滞剂、苯妥因钠、利福平13慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，影响2型葡萄糖毒性作用※对胰岛素分泌的不利影响高血糖使胰岛细胞中的Glut2减少β细胞内Ca2+的动员及蛋白激酶C的活性升高受阻正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌β细胞膜上的钾通道发生障碍葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少14葡萄糖毒性作用※对胰岛素分泌的不利影响高血糖使胰岛细胞※对胰岛素敏感性的不利影响葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能

血浆游离脂肪酸（FFA）增多，

葡萄糖摄取减少肝中FFA增多，FFA氧化增强，肝糖异生增加

β细胞分泌胰岛素功能减弱

对碳水化合物代谢的不利作用

影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷

影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗葡萄糖毒性作用15※对胰岛素敏感性的不利影响葡萄糖毒性作用15高血糖不仅仅是一个化验指标

可以引起高血糖症状及高渗综合征可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状糖尿病治疗上的意义

严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性磺酰脲类继发失效的机制

可由于葡萄糖毒性作用引起严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效1型糖尿病刚发现即用胰岛素强化治疗后出现“蜜月期”与减轻萄糖毒性有关葡萄糖毒性的临床意义16高血糖不仅仅是一个化验指标葡萄糖毒性的临床意义16糖毒性作用环节肝糖输出↑和周围组织利用糖能力↓

胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌

↓

β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓

高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症17糖毒性作用环节肝糖输出↑周围组织利胰岛素分泌功能不全胰岛素分什么是理性治疗理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化而采取的不同药物治疗策略18什么是理性治疗理性治疗：针对2型糖理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点,选择用药

19理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点始动因素不同，治疗策略也应不同以细胞功能缺陷为主者,2型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。20始动因素不同，治疗策略也应不同以细胞功能缺陷为主者,2型糖传统的2型糖尿病的治疗模式口服药物联合治疗口服药+胰岛素胰岛素治疗口服单一治疗饮食和运动21传统的2型糖尿病的治疗模式口服药物联合治疗口服药+胰岛素胰岛

后果从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误，HbA1c水平升高非常明显，发生高血糖的时间不可接受的延长，并发症进行性恶化。

可能的原因：

（1）、ß细胞功能的减退（2）、治疗失败造成的代谢紊乱加重ß细胞功能丧失（3）、年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重（4）、拒绝胰岛素（5）、治疗医生和病人缺乏治疗的动力

22后果从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治糖尿病达标的主要障碍不恰当的饮食及运动缺乏对新的治疗药物的了解未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差（擅自停药等）低血糖基层保健系统不完善23糖尿病达标的主要障碍不恰当的饮食及运动23目前2型糖尿病治疗的误区存在“一早两晚”现象一早：磺脲类应用的太早一晚：胰岛素增敏剂使用的太晚一晚：胰岛素应用的太晚24目前2型糖尿病治疗的误区存在“一早两晚”现象24理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能

良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于:单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程25理想的口服药物减少胰岛素抵抗25

口服降糖药物分类

1.

促进胰岛素分泌的药物磺脲类非磺脲类-格列奈类

2.提高胰岛素敏感性的药物二甲双胍胰岛素增敏剂-格列酮类

3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

26

口服降糖药葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂磺尿类和格列奈类双胍类AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药物的主要作用位点葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组

磺脲类28

磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体29磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.230磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体

常用磺脲类降糖药

药物格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲每日剂量(mg)1.25-1540-3202.5-305-2015-1801-8服药次数(次/日)1-31-21-311-31达峰时间(hr)2-63-41-32-42-32.5半衰期(hr)10-166-122-4735-8维持时间(hr)16-2410-208-1224816-24清除途径50%-尿50%-粪70%-尿20%-粪90%-尿10%-粪90%-尿10%-粪5%-尿95%-粪58%-尿35%-粪31

常用磺脲类降糖药

药物格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，可迅速提高脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性32第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KDatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903格列美脲－同时促进胰岛素分泌，

改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌降低HbA1c格列美脲+++++1-2%传统磺脲类0/+++++1-2%格列奈类0++0.9-1.7%双胍类++++01-2%格列酮类+++00.5-1.3%糖苷酶抑制剂000.5-1%33DatafromHenry.EndocrinolMe磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）34磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患

非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈那格列奈35

作用机制

瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那格列奈是苯丙氨酸衍生物,它们和磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与β细胞膜上特异性受体结合，但在细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，因而其作用不完全一样。36作用机制瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那2型糖尿病患者胰岛素分泌特点

胰岛素分泌波动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加372型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌波动小而不规则37胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康对照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)38胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10

格列奈类的优点快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对β细胞的不必要的剌激，保护β细胞。39格列奈类的优点快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最

给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式与二甲双胍合用有明显的协同作用瑞格列奈也适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。40给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式40

噻唑烷二酮类41

降糖作用：

作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR

γ)，增加多种基因编码蛋白的表达，从而控制糖和脂代谢,减轻IR。抑制脂解作用，降低FFA水平，降低脂毒性；加强Glut-4表达，促进葡萄糖的利用；糖脂代谢改善，保护胰岛B细胞的功能。作用机制42

降糖作用：作用机制42非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用降低血压增强心肌功能改善血管内皮细胞功能增强纤溶活性抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度降低血浆游离脂酸(FFA)降低尿白蛋白排泄量。作用机制43非降糖作用：作用机制43Endothelialdysfunction血管反应性Microalbuminuria

微量蛋白尿Hypertension血压Hyperglycemia

高血糖DyslipidemiaHDL

和

sdLDLHypofibrinolysisPAI-1InflammationCRP胰岛素抵抗动脉粥样硬化心血管疾病噻唑烷二酮类对心血管危险的潜在影响44EndothelialdysfunctionMicroal

噻唑烷二酮类小结糖代谢 空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降 脂代谢HDL-C升高甘油三脂降低(特高者)LDL-C（包括小而密）下降FFA下降脂肪分布中央性(内脏,肝)减少外周性(皮下)增多

45噻唑烷二酮类小结糖代谢噻唑烷二酮类小结胰岛素抵抗下降,特异性效果高胰岛素血症下降B细胞功能血胰岛素C肽下降胰岛素原/胰岛素比值下降B细胞胰岛素含量(动物)增多46噻唑烷二酮类小结胰岛素抵抗下降,特异性效果46噻唑烷二酮类小结微白蛋白尿下降血压——舒张压下降

纤溶系统 PAI-1降低炎症指标C反应性蛋白下降

47噻唑烷二酮类小结微白蛋白尿下降早期足量全程联合2型糖尿病治疗中

如何合理使用格列酮类48早期2型糖尿病治疗中

如何合理使用格列酮类48

双胍类49

作用机制

抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常50作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

●不增加体重

●不产生低血糖●无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性

●肝脏：降低空腹血糖

●肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

●脂质异常

●

血凝异常

●

直接血管作用51二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖51高血糖肝肌肉二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖摄取降低减少内脏对葡萄糖的更新促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍52高血糖肝肌肉二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖摄取减少内脏促EASD/ADA2006ConsensusDiabetesCare(2006);29:1963-1972,Diabetologia(2006);49:1711-1721DiagnosisLifestyleintervention+metforminNoYesAddbasalinsulin-mosteffective

Addsulfonylurea-leastexpensive

Addglitazone-Nohypoglycaemia

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%NoNoNoYesYesYesIntensityinsulinAddglitazoneAddbasalinsulinAddsulfonylureaHbA1c≥7%HbA1c≥7%AddbasalorintensifyinsulinIntensiveinsulin+metformin+/-glitazoneYesYesNoNo53EASD/ADA2006ConsensusDiabete禁忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各种应激。副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2、乳酸性酸中毒。5454

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖55

作用机理竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，与Ins联合治疗。56

胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗57胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然

口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量新思维：在单一药物的半量或次大剂量时联合用药(理性结合）

58口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药早期联合治疗的潜在益处更早的治疗达标最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用可以使不同作用机理的口服降糖药得以互补可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖

59早期联合治疗的潜在益处更早的治疗达标592型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素602型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖6可供选择的联合口服药物磺脲类二甲双胍餐时血糖调节剂剂噻唑烷二酮糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖罗格列酮吡格列酮格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲瑞格列奈那格列奈61可供选择的联合口服药物磺脲类二甲双胍餐时血糖调节剂剂噻唑烷二针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗胰岛素抵抗β-细胞缺陷

二甲双胍+胰岛素促分泌药物

二甲双胍+噻唑烷二酮二甲双胍+α糖苷酶抑制剂磺脲类+噻唑烷二酮磺脲类+α糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮+α糖苷酶抑制剂62针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗胰岛素β-细胞62口服抗糖尿病药物联合的策略理性化联合：药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷积极联合：早期联合，发挥药物联合之间最大的治疗潜力；以达标为驱动力，用HbA1c作为血糖控制的“金标准”减缓糖尿病的进程：保护－细胞，同时减少大、小血管病变的危险性，超越“血糖中心”模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举63口服抗糖尿病药物联合的策略理性化联合：63什么情况下考虑联合治疗？轻型糖尿病患者(FPG<8.9mmol/L)，胰岛素抵抗在高血糖形成中起着极为重要的作用，此时仅用胰岛素增敏剂或二甲双胍，有效地改善了胰岛素敏感性，就有可能使血糖恢复正常，并且可以避免用刺激胰岛素分泌的药物诱发低血糖的危险李光伟，国外医学内分泌分册。2002,22:26364什么情况下考虑联合治疗？轻型糖尿病患者(FPG<8.什么情况下考虑联合治疗？在中重度糖尿病患者(FPG8.9mmol/L)，胰岛素分泌缺乏对血糖的贡献更大，如果不用胰岛素促泌剂将难以纠正胰岛素分泌的绝对不足，但在不用胰岛素增敏剂的情况下，所需胰岛素促泌剂的剂量必然较大，因此联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素促泌剂才能取得良好的疗效李光伟，国外医学内分泌分册。2002,22:26365什么情况下考虑联合治疗？在中重度糖尿病患者(FP联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效胰岛素促分泌剂加睡前胰岛素(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆显著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺酰脲品种有差别二甲双胍加睡前胰岛素(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用In明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少66联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NP6767控制血糖积极的治疗方法尽早药物治疗尽早联合治疗早期用胰岛素增敏剂早期用胰岛素治疗

68控制血糖积极的治疗方法尽早药物治疗68

不同HbA1c值的糖尿病治疗模式HarrisMIetal.DiabetesCare.1999;22:403–408.£7%(6.5%)的目标值饮食及运动二甲双胍多种口服药联合治疗

二甲双胍联合其口服药治疗胰岛素7%8%9%10%69

不同HbA1c值的糖尿病治疗模式HarrisMIet2型糖尿病的理想治疗策略药物相互作用少改善胰岛素敏感性良好的安全性保护B细胞功能持久的血糖控制和危险因素的干预联合治疗提供治疗依从性作为2型糖尿病基础治疗的一部分延缓B细胞功能进一步衰竭减少糖尿病并发症702型糖尿病的理想治疗策略药物相互作用少改善胰岛素敏感性良好的2型糖尿病达标治疗10个建议目标为HbA1c<6.5%（无法查HbA1c，FPG<6.5mmol/L）除定期血糖监测外，每3月查一次HbA1c控制血糖、血脂、血压同等重要新诊断糖尿病患者，宜接受专科指导治疗应针对病理生理异常（包括IR）强化治疗，以期在诊断后6月内HbA1c<6.5%3个月后，若HbA1c没达到<6.5%，考虑联合治疗诊断时HbA1c>9.0%，应立即开始联合治疗或使用胰岛素联合使用作用机制互补的口服药糖尿病教育IntJClinPractice2005,59:1345-1355712型糖尿病达标治疗10个建议目标为HbA1c<6.5%（无法2型糖尿病控制目标血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27≥27女性：<24

<26≥26<4.5≥4.5≥6.0>1.11.1–0.9<0.9

<1.5<2.2≥2.2<3.02.5–4.0>4.0理想尚可差722型糖尿病控制目标血糖(mmol/L)空腹：谢谢谢谢！73谢谢谢谢！732型糖尿病的理性治疗(主任的实习小讲课)2型糖尿病的理性治疗(主任的实习小讲课)北美

23.0

36.257%14.226.285%中南美洲大洋洲欧洲亚洲非洲中东48.458.620%81.8156.191%19.239.4105%13.6

26.9

98%1.11.759%全球

2003=1.94亿2025=3.33亿增长72%单位：百万全球糖尿病流行趋势:

2003–2025IDFAtlas200375北美23.014.2中南美洲大洋洲欧洲亚洲非洲中东48.461/225.WorldDiabetesDay2006年12月20日第61届联合国大会通过了关于“世界糖尿病日”的第61/225号联合国决议。是联合国成立以来第一次就非传染性疾病做出的联合国决议，决定从今年起将现在的世界糖尿病日作为联合国日(Decidestodesignatc14November,thecurrentWorldDiabetesDay,asaUnitedNationsDay,tobeobservedeveryyearbeginningin2007)7661/225.WorldDiabetesDay2006年高血糖的诊断标准ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小时血糖(mmol/L)7.07.811.16.1(5.6)糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常77高血糖的诊断标准ShawJE,etal.Diabet2型糖尿病:多重危险因素群聚的状态脂代谢紊乱胰岛素分泌缺陷大血管并发症中心性肥胖胰岛素抵抗微血管并发症高血压2型糖尿病782型糖尿病:多重危险因素群聚的状态胰岛素分泌高血压2型糖尿病2型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病中风心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.792型糖尿病不是一种简单的疾病糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人与糖尿病相关的死亡21%心脏病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并发症，如肾病和失明37%降低HbA1C与降低并发症的风险密切相关StrattonIM,etal.UKPDS35.BMJ.2000;321:405-12.80与糖尿病21%心脏病14%截肢或致命性43%12%卒中HbA中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想中华内分泌代谢杂志2004年10月第20卷第5期81中国大多数糖尿病患者的血糖控制不理想中华内分泌代谢杂志2002型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷——胰岛素抵抗外周组织(骨骼肌)葡萄糖输出增加胰腺肝脏胰岛素分泌受损葡萄糖产生增加X葡萄糖利用减少血糖升高胰岛素分泌缺陷822型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷——胰岛素抵抗外周

对血糖变化不能作出灵敏反应第一时相反应减弱、消失第二时相反应延缓◆第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足◆第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常◆由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素

胰岛素分泌缺陷83

胰岛素抵抗

肌、脂组织摄取利用糖障碍

肝摄取糖减弱、抑制肝输出糖减弱

胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响，为代谢综合征的病因病因：遗传因素

后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等84胰岛素抵抗

肌、脂组织摄取利用糖障碍11总的转归为逐渐加重伴随慢性并发症的逐渐进展

2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷时轻时重85总的转归为逐渐加重2型糖尿病病程演变慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，可误为β细胞衰竭影响2型糖尿病病情波动的因素

饮食总量及组成的变化（高热量、高脂肪）

体力活动强度的变化（体力活动↓）

急、慢性应激状态神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等

药物：加重高血糖

糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素β阻滞剂、苯妥因钠、利福平86慢性高血糖（葡萄糖毒性）：最重要因素，可逆性，影响2型葡萄糖毒性作用※对胰岛素分泌的不利影响高血糖使胰岛细胞中的Glut2减少β细胞内Ca2+的动员及蛋白激酶C的活性升高受阻正常时葡萄糖兴奋上述过程而刺激胰岛素的分泌β细胞膜上的钾通道发生障碍葡萄糖激酶活性、己糖激酶活性下降胰岛素基因的转录受阻，胰岛素的合成及分泌减少87葡萄糖毒性作用※对胰岛素分泌的不利影响高血糖使胰岛细胞※对胰岛素敏感性的不利影响葡萄糖转运蛋白的糖化，影响其移位及功能

血浆游离脂肪酸（FFA）增多，

葡萄糖摄取减少肝中FFA增多，FFA氧化增强，肝糖异生增加

β细胞分泌胰岛素功能减弱

对碳水化合物代谢的不利作用

影响胰岛素的分泌，加重胰岛素的分泌缺陷

影响胰岛素的敏感性、加重胰岛素抵抗葡萄糖毒性作用88※对胰岛素敏感性的不利影响葡萄糖毒性作用15高血糖不仅仅是一个化验指标

可以引起高血糖症状及高渗综合征可以引起慢性并发症：微血管病变、大血管病变可以通过影响胰岛素分泌及敏感性，加重糖尿病症状糖尿病治疗上的意义

严格控制高血糖可减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素分泌及敏感性磺酰脲类继发失效的机制

可由于葡萄糖毒性作用引起严格控制高血糖后可能使磺酰脲类恢复疗效1型糖尿病刚发现即用胰岛素强化治疗后出现“蜜月期”与减轻萄糖毒性有关葡萄糖毒性的临床意义89高血糖不仅仅是一个化验指标葡萄糖毒性的临床意义16糖毒性作用环节肝糖输出↑和周围组织利用糖能力↓

胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌

↓

β细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓

高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症90糖毒性作用环节肝糖输出↑周围组织利胰岛素分泌功能不全胰岛素分什么是理性治疗理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化而采取的不同药物治疗策略91什么是理性治疗理性治疗：针对2型糖理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点,选择用药

92理性治疗：针对2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理变化特点始动因素不同，治疗策略也应不同以细胞功能缺陷为主者,2型糖尿病首选胰岛素促分泌剂或胰岛素。以胰岛素抵抗为主要表现者宜首选胰岛素增敏剂。严重细胞功能衰竭同时伴明显胰岛素抵抗者，及早联合使用胰岛素和胰岛素增敏剂。93始动因素不同，治疗策略也应不同以细胞功能缺陷为主者,2型糖传统的2型糖尿病的治疗模式口服药物联合治疗口服药+胰岛素胰岛素治疗口服单一治疗饮食和运动94传统的2型糖尿病的治疗模式口服药物联合治疗口服药+胰岛素胰岛

后果从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误，HbA1c水平升高非常明显，发生高血糖的时间不可接受的延长，并发症进行性恶化。

可能的原因：

（1）、ß细胞功能的减退（2）、治疗失败造成的代谢紊乱加重ß细胞功能丧失（3）、年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重（4）、拒绝胰岛素（5）、治疗医生和病人缺乏治疗的动力

95后果从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治糖尿病达标的主要障碍不恰当的饮食及运动缺乏对新的治疗药物的了解未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差（擅自停药等）低血糖基层保健系统不完善96糖尿病达标的主要障碍不恰当的饮食及运动23目前2型糖尿病治疗的误区存在“一早两晚”现象一早：磺脲类应用的太早一晚：胰岛素增敏剂使用的太晚一晚：胰岛素应用的太晚97目前2型糖尿病治疗的误区存在“一早两晚”现象24理想的口服药物减少胰岛素抵抗改善β细胞功能

良好持久的血糖控制减少微血管和大血管并发症可灵活用于:单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程98理想的口服药物减少胰岛素抵抗25

口服降糖药物分类

1.

促进胰岛素分泌的药物磺脲类非磺脲类-格列奈类

2.提高胰岛素敏感性的药物二甲双胍胰岛素增敏剂-格列酮类

3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

99

口服降糖药葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂磺尿类和格列奈类双胍类AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药物的主要作用位点葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组

磺脲类101

磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道②钾离子外流受阻，细胞去极化③钙离子内流④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖ATP敏感的K+通道关闭GLUT-2胰岛素Ca2+通道开放胰岛素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去极化细胞排颗粒作用颗粒转位K+通道关闭糖酵解K+ATP去极化K+磺脲类药物磺脲类药物的受体102磺脲类药物的作用机制①磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2103磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体

常用磺脲类降糖药

药物格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲每日剂量(mg)1.25-1540-3202.5-305-2015-1801-8服药次数(次/日)1-31-21-311-31达峰时间(hr)2-63-41-32-42-32.5半衰期(hr)10-166-122-4735-8维持时间(hr)16-2410-208-1224816-24清除途径50%-尿50%-粪70%-尿20%-粪90%-尿10%-粪90%-尿10%-粪5%-尿95%-粪58%-尿35%-粪104

常用磺脲类降糖药

药物格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，可迅速提高脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性105第三代磺酰脲类药物

（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KDatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-1903格列美脲－同时促进胰岛素分泌，

改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌降低HbA1c格列美脲+++++1-2%传统磺脲类0/+++++1-2%格列奈类0++0.9-1.7%双胍类++++01-2%格列酮类+++00.5-1.3%糖苷酶抑制剂000.5-1%106DatafromHenry.EndocrinolMe磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮）轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）107磺脲类药物的选药原则可作为非肥胖2型糖尿病一线用药老年患

非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈那格列奈108

作用机制

瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那格列奈是苯丙氨酸衍生物,它们和磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与β细胞膜上特异性受体结合，但在细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，因而其作用不完全一样。109作用机制瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，那2型糖尿病患者胰岛素分泌特点

胰岛素分泌波动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应‘正常’，葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加1102型糖尿病患者胰岛素分泌特点胰岛素分泌波动小而不规则37胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康对照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)111胰岛素分泌模式8006am时间10am2pm6pm10

格列奈类的优点快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对β细胞的不必要的剌激，保护β细胞。112格列奈类的优点快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最

给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式与二甲双胍合用有明显的协同作用瑞格列奈也适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。113给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式40

噻唑烷二酮类114

降糖作用：

作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR

γ)，增加多种基因编码蛋白的表达，从而控制糖和脂代谢,减轻IR。抑制脂解作用，降低FFA水平，降低脂毒性；加强Glut-4表达，促进葡萄糖的利用；糖脂代谢改善，保护胰岛B细胞的功能。作用机制115

降糖作用：作用机制42非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用降低血压增强心肌功能改善血管内皮细胞功能增强纤溶活性抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度降低血浆游离脂酸(FFA)降低尿白蛋白排泄量。作用机制116非降糖作用：作用机制43Endothelialdysfunction血管反应性Microalbuminuria

微量蛋白尿Hypertension血压Hyperglycemia

高血糖DyslipidemiaHDL

和

sdLDLHypofibrinolysisPAI-1InflammationCRP胰岛素抵抗动脉粥样硬化心血管疾病噻唑烷二酮类对心血管危险的潜在影响117EndothelialdysfunctionMicroal

噻唑烷二酮类小结糖代谢 空腹、餐后血糖、HbA1c持久下降 脂代谢HDL-C升高甘油三脂降低(特高者)LDL-C（包括小而密）下降FFA下降脂肪分布中央性(内脏,肝)减少外周性(皮下)增多

118噻唑烷二酮类小结糖代谢噻唑烷二酮类小结胰岛素抵抗下降,特异性效果高胰岛素血症下降B细胞功能血胰岛素C肽下降胰岛素原/胰岛素比值下降B细胞胰岛素含量(动物)增多119噻唑烷二酮类小结胰岛素抵抗下降,特异性效果46噻唑烷二酮类小结微白蛋白尿下降血压——舒张压下降

纤溶系统 PAI-1降低炎症指标C反应性蛋白下降

120噻唑烷二酮类小结微白蛋白尿下降早期足量全程联合2型糖尿病治疗中

如何合理使用格列酮类121早期2型糖尿病治疗中

如何合理使用格列酮类48

双胍类122

作用机制

抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常123作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖

●不增加体重

●不产生低血糖●无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性

●肝脏：降低空腹血糖

●肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素

●脂质异常

●

血凝异常

●

直接血管作用124二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖51高血糖肝肌肉二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖生成增加葡萄糖摄取降低减少内脏对葡萄糖的更新促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化+-二甲双胍125高血糖肝肌肉二甲双胍作用部位-+二甲双胍葡萄糖摄取减少内脏促EASD/ADA2006ConsensusDiabetesCare(2006);29:1963-1972,Diabetologia(2006);49:1711-1721DiagnosisLifestyleintervention+metforminNoYesAddbasalinsulin-mosteffective

Addsulfonylurea-leastexpensive

Addglitazone-Nohypoglycaemia

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%NoNoNoYesYesYesIntensityinsulinAddglitazoneAddbasalinsulinAddsulfonylureaHbA1c≥7%HbA1c≥7%AddbasalorintensifyinsulinIntensiveinsulin+metformin+/-glitazoneYesYesNoNo126EASD/ADA2006ConsensusDiabete禁忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；3、妊娠、分娩；4、重度感染及各种应激。副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2、乳酸性酸中毒。12754

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖128

作用机理竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者；2、1型DM，与Ins联合治疗。129

胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗130胰岛素治疗的适应症对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然

口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药物逐渐加量至推荐最大剂量新思维：在单一药物的半量或次大剂量时联合用药(理性结合）

131口服药物联合治疗思维的改变传统思维：单一药早期联合治疗的潜在益处更早的治疗达标最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用可以使不同作用机理的口服降糖药得以互补可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖

132早期联合治疗的潜在益处更早的治疗达标592型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血