门静脉高压的药物治疗

门静脉高压的药物治疗门静脉高压（PHT）是慢性肝病最常见的并发症，也是导致肝硬化患者胃食管静脉曲张、静脉曲张破裂出血、腹水、肾功能不全等并发症进展的主要因素。临床上最常用的评估门静脉压力的方法是测量肝静脉压力差（HVPG）。在肝静脉导管术时，HVPG是指肝静脉楔压（WHVP）和自由肝静脉压（FHVP）之差。多数情况下，HVPG〉10mmHg时才引起静脉曲张，HPVG增大到12mmHg时才引起静脉曲张出血；10mmHg这一阈值即可被定义为“有临床意义的门静脉高压”（clinicallysignificantPHT）。PHT的药物治疗目的是在不引起全身性性低血压的前提下减少静脉压力，具体而言就是减少HVPG至＜10-12mmHg或至少减少到其基线值的20%。门静脉高压药物治疗的作用机制门脉系统的压力梯度由门脉血流量和血管阻力决定。因此，减少肝血管阻力和/或门静脉血流量的药物或手术可减少静脉压力。在晚期慢性肝病患者中，由于肝硬化导致肝血管的结构改变（如肝纤维化、再生结节引起的血管畸变、肝窦血管重塑和微血管血栓），进而使门脉压力增加。肝血管结构改变也是肝内阻力

增加的主要原因（70%），其可以通过病因治疗（如抗病毒治疗）、使用抗纤维化药物和抗凝药物进行靶向治疗改善。另外，约30%的肝内阻力增加是由于肝内血管紧张度的增加，其是由于血管收缩剂的产生增加/应答，以及血管扩张剂剂（主要是NO）的产生/应答减少导致的血管内皮功能障碍。如图1所示，这种“功能性”改变可通过改善血管内皮功能（如他汀类药物）和血管扩张剂治疗。静脉曲张形成肝内阻力增加RAAS抑制剂〃功能性”改变血管扩张药他汀类药物〃结构性”改变静脉曲张形成肝内阻力增加RAAS抑制剂〃功能性”改变血管扩张药他汀类药物〃结构性”改变/病因治疗/抗纤维化药物抗凝药物内脏血管舒张,-——门脉血流增加I 特利加压素 7 难治性腹水T 牛氏膜素及月类似栩 \NSBB5 低钠血症有效动脉血流量减少 心输出量增加肝胃综合征静脉曲张出血|白蛋白RAA5激活RAAS抑制剂RAA5激活RAAS抑制剂钠水潴留腹水图1PHT的病理生理学和药物治疗靶点当肝脏疾病进展且HVPG增加到10mmHg或更高时，门体侧支循环生成，但内脏血管舒张导致血流量增加，所以即使形成了侧支循环，PHT仍会进一步恶化，大部分门脉血流将转移至体循环。非选择性B-受体阻滞剂（NSBBs）、生长抑素（SMT）和特利加压素可通过使内脏血管收缩，从而减少门静脉流入。除了食管静脉曲张（EV）外，有临床意义的PHT患者发生临床失代偿（如腹水、静脉曲张出血和脑病）的风险也会增加。理论上来说，在那些不伴有EV的患者中，通过药物治疗使HVPG小幅降低（＜10%的基线值），能够预防临床失代偿的进展。NO的产生是内脏血管舒张和血流增加的关键因素。不仅如此，全身循环也可发生血管舒张，导致如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）等血管收缩系统激活，钠水潴留，血容量增加，心输出量增加（高动力性循环状态），进而使门静脉流入量和静脉压力进一步增加。对于有症状的PHT患者，应更积极地使用药物治疗。急性静脉曲张出血（VH）的治疗生长抑素及其类似物（如奥曲肽）生长抑素（SMT）是一种十四肽，可通过抑制血管舒张肽（主要是胰高血糖素），也通过直接的血管收缩作用，使内脏血管收缩，从而降低门脉压力。其生物半衰期很短（1.2-4.8min），因此需要持续静脉输液以维持足够的血清浓度。表1所示的是2016年美国肝病学会的推荐剂量。表1用于治疗急性静脉曲张出血的血管活性药物（来源：见参考文献［2］）为精推荐相堂曲侯时轲息前赋孙拈尊酷:批让即ML虬同佳纥曲Ml,明伟墙】小时因雇坦酷第L2-5A1生技推率弟触打1色奥蛙酷轮注龄叱11曲管加任京遁续性融福注曲2-01单呼岫1冽喈尤至0.8IfiLt..疝则明h由砰加氏索信眼包淤冰酒注嫌曲甘怕，箱曲甘油更治荆臂为如可罐弹至MO./"mn，破潜歪需憔茸空中EE七生说并黑利始静触推注与Bjl累如典持蚊用血.叫立刻L’、小时曲前双弟菊1J-511盖堤乔妹稿洗25口「取|1|/卜不和加至案机肥型h立吟翻1J波川"直至出血控:制：-5d1配耕印巧高叁俗替1密格1嗝停消，川h期选营可占加"对肝硬化患者注射250U十四肽生长抑素后，其肝静脉楔压迅速下降约30%,而在连续输注250ug/h后，肝静脉楔压和门脉血流均下降约17%。在急性VH期间，SMT可使HVPG显著持续下降（约15%）。值得注意的是，更高剂量的SMT输注（500ug/h）对HVPG和门脉血流的影响比经典剂量（250ug/h）更显著。奥曲肽是一种人工合成的8肽SMT类似物，半衰期更长（70-90min）,具有与SMT类似的药理作用。除静脉给药外，奥曲肽也可皮下注射，但对于急性VH不推荐这种给药方式。此外，奥曲肽可预防餐后内脏充血，增强普萘洛尔对PHT患者的血液动力学作用。血管加压素及其类似物（如特利加压素）血管加压素是一种内源性肽类激素，通过引起内脏血管收缩来减少门静脉流入，从而使门静脉血压下降。然而，由于其全身性副作用，如心排血量减少、心动过缓和全身血管收缩，因此并不常规用于急性VH。为了减少其全身副作用，血管加压素静脉给药需联合静脉滴注硝酸甘油（表1），且不能给药持续时间不能超过24小时。特利加压素是人工合成的血管加压素类似物，具有较长的半衰期和较好的心血管安全性。与SMT相比，特利加压素在降低静脉压力方面具有更持久的血流动力学效应。我国指南［4］的意见是，对于生长抑素及其类似物控制出血失败者，可换用或联合应用特利加压素。长期策略：预防静脉曲张出血，缓解门脉高压及其并发症非选择性B受体阻滞剂和卡维地洛如前所述，门静脉压力的一个重要决定因素是门静脉血流，后者取决于肠系膜小动脉的阻力，而B-肾上腺能受体可舒张这些血管。非选择性B受体阻滞剂（NSBBs）——如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔等一一的82-肾上腺能受体阻断作用可引起内脏血管收缩，继而减少门静脉血流；而其81-肾上腺能受体阻断作用也可降低心输出量。美国肝病学会的指南推荐NSBB或内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）用于预防中-重度静脉曲张患者发生首次静脉曲张出血（一级预防）。相较于EVL，NSBB可能更具优势，因为EVL仅对EV的消除有局部作用，而NSBB还通过降低静脉压力发挥其他潜在的有益作用，包括减少了细菌易位、腹水、自发性细菌性腹膜炎的发生。应该注意的是,只有30%-40%的患者在长期使用NSBB后达到门脉高压的治疗目标。目前，尚无证据推荐NSBB可预防静脉曲张形成。应用NSBBs治疗肝硬化有一定的局限性。大约15%的患者伴有治疗禁忌症（如顽固性哮喘、呼吸衰竭、n-ni度房室传导阻滞、重度或急性心力衰竭），另有15%的患者由于常见的副作用（如疲劳、虚弱和呼吸短促）需要减少剂量或停用。此外，NSBBs可引起低血压和影响心输出量，而难治性腹水患者的病理生理学特点是难治性腹水患者，因为这些病人的特点是内脏和全身性血管舒张、全身性低血压且肾脏灌注减少，有人担心NSBBs可导致这类患者血压变得更低，心排出量减少，心率加速和死亡风险增加。因此，不建议顽固性腹水或自发性细菌性腹膜炎者使用大剂量NSBBs。顽固性腹水合并严重血压下降（收缩压小于90mmHg）、低钠血症（血钠浓度小于130mmol/L）、肝肾综合征的患者应减少使用NSBBs的剂量，甚至停药［3］。卡维地洛是一种同时具有阻断a1受体作用的NSBB,并具有促进NO释放的能力，从而导致血管舒张。卡维地洛通过阻断a1肾上腺能受体，降低肝血管张力和肝阻力，导致PP进一步下降，但也可导致动脉低血压，使钠潴留加重。表2中度－重度静脉曲张、无出血患者的管理（来源：见参考文献［2］）治疗不密后疗FI感昏落用缶■加70*.口股上次血■ -JJ舞售1次.百至追谛- 日楫*:王度求恩西3却口水需皆1度1ny/d'静底心事iVmiii•茂牺苣不应由氏£困mmHt■兔双门嗨访网商蜂鼻心库达标■黄润空用■无雷喈等BCb恼学周宏■据TO♦.口破」次向■^2-JJ况茏।次,直至旄静■一•日汨・：通鹿点息■»1加me/4以水席扬名口叫户i，群总心率为，5-mEVmin■我生忘不应席掠《期mmHfi■钝收■■了断万曳密用无心举世名■武常用用■元用信续DGD卡簟购港■武贻范*:百J次与•34后』」mgF!次日■最大荒量：1工5如第d《韩巍性动融踞加岳嚏芳除外।■攻道用杂酷血压不用传V股n«i比■黄相使用■无题京燃&GDEVL每隔士冷斯旅行一次日匕口至静就曲张消辞肺融:肥鼻梢除:无虫衅加扎〕神耿甚未造除后△▼4小片苜次Ed廿后，号附&rlN上月理交1■我他汀类药物他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶（合成胆固醇的关键酶），被广泛应用于血脂异常的治疗。除具有降脂作用外，他汀类药物还具有抗氧化、抗恶性细胞增生、抗炎等多种作用，并具有改善内皮细胞功能、促进新生血