急性痛风性关节炎的药物治疗及选择

摘要痛风是由嘌呤代谢障碍引起的一种代谢性疾病。急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状，传统治疗药物包括非甾体抗炎药物、秋水仙碱和糖皮质激素。炎性细胞因子在急性痛风性关节炎的发病中起着重要作用，故能阻断炎症介质如白介素 -1、肿瘤坏死因子 -α等的生物制剂有望在该疾病治疗中得到广泛的应用。本文就急性痛风性关节炎的药物治疗作一概要介绍。关键词急性痛风性关节炎 药物治疗 生物制剂中图分类号： R971.1； R589.7文献标识码： A文章编号： 1006-1533（2015）11-0014-05AbstractGoutisakindofmetabolicdiseasecausedbypurinemetabolicdisorders.Acutegoutyarthritis（AGR）isusuallytheinitialsymptomforgout.TraditionalmedicinesforthetreatmentofAGRincludenon-steroidanti-inflammatorydrugs， colchicines，corticosteroids.InflammatorycytokinesplayankeyroleinthepathogenesisofAGR， therefore，biologicalsthatcanblockinflammatorycytokinessuchasinterleukin-1，tumornecrosisfactor-αareexpectedtobewidelyusedinthetreatmentofAGR.HerewemainlyreviewmedicinetreatmentofAGRandhopeitcanprovidesomehelpforfurtherresearch.keywordsacutegoutyarthritis；medicinetreatment；biologicals痛风是由于遗传性或获得性病因导致嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组疾病，是由尿酸钠或尿酸结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织所引起的有 1种或多种病变的临床综合征。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，痛风已由“帝王病(king’sdisease)”转变为“病中之王(kingofthediseases)”。目前美国成年人的痛风患病率为3.9%，全美有约 830万痛风患者。痛风患者增多的原因主要与可促发高尿酸血症的合并症(如高血压、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病)和慢性肾功能不全的患病率增加以及饮食习惯的改变、噻嗪类利尿剂和袢利尿剂的使用增多有关。其中，在中国等发展中国家，生活水平的改善和饮食结构的改变是导致近年来痛风和高尿酸血症患病率不断上升的主要原因；而在美国等西方发达国家，可促发高尿酸血症的合并症以及药物因素可能是导致痛风患病率不断上升的主要原因。急性痛风性关节炎是痛风的最常见首发症状，亦是痛风的最基本类型， 其典型发作一般多起病急骤， 有时呈暴发性，多可于午夜因足痛而惊醒，疼痛呈刀割、咬噬样性质，同时关节及周围组织出现红、肿、热、痛等症状。急性痛风性关节炎初次发病时绝大多数仅侵犯单个关节，其中以第一跖趾关节最为常见，其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘关节，偶可同时发生多关节炎。目前，对急性痛风性关节炎尚无根治方法，但予于及时、有效的早期治疗可以有效减少痛风发作，使病情逆转。急性痛风性关节炎急性期治疗的目的是迅速控制急性关节炎症状，其患者在此期间应卧床休息、抬高患肢并予于局部冷敷（有利于减少滑膜渗液量和缓解关节痛）。一般建议卧床休息至关节疼痛缓解 72h后方可恢复活动。急性痛风性关节炎的预防2012年美国风湿病学会（ AmericanCollegeofRheumatology，ACR）发布的痛风治疗指南（以下简称为“ACR指南”）[1]推荐，患者在接受初始降血尿酸治疗后就应该使用药物来预防痛风发作。预防痛风急性发作的一线用药为口服小剂量秋水仙碱（ 2次/d、0.5或0.6mg/次）[2-3]，但肌酐清除率 <50ml/min的患者的用药剂量须减半。小剂量非甾体抗炎药 （non-steroidanti-inflammatorydrugs，NSAID）（如萘普生 2次/d、250mg/次）也可用作一线预防用药。但是，秋水仙碱和小剂量 NSAID并不能阻止所有在经初始降血尿酸治疗后的痛风患者的急性发作。如患者对秋水仙碱和小剂量NSAID不能耐受或存在禁忌、或疗效不佳，也可改用小剂量泼尼松或泼尼松龙（≤ 10mg/d），但风险 -益处比仍待观察。当患者对以上药物都不能耐受或有禁忌时，是否应使用白介素（ interleukin，IL）-1阻滞剂尚无定论 [4-5]。如果临床证据表明痛风仍处于持续活动期（如体格检查时发现有≥1个痛风石、近期曾急性痛风发作或有慢性痛风性关节炎）和（或）血尿酸水平未达到目标值，那么需继续预防性用药。预防性用药应持续 6个月，但对体格检查未发现有痛风石者，疗程为血尿酸水平达到目标值后 3个月；对之前体格检查发现痛风石溶解者，疗程为血尿酸水平达到目标值后6个月[1]。急性痛风性关节炎的药物治疗传统药物治疗急性痛风发作后 24h内就应给予药物治疗， 因为早期治疗的效果更佳。在急性发作期，已在使用的降尿酸药物可以继续使用。临床上除应加强教育患者控制饮食和预防诱发因素外，更要指导患者根据症状和体征判断痛风急性发作并及时采取药物治疗， 而不必每次发作后都去医院就诊。 NSAID、糖皮质激素和秋水仙碱是急性痛风性关节炎发作的一线治疗用药[1]。 NSAIDNSAID和环氧化酶 -2（cyclooxygenase-2， COX-2）抑制剂用于痛风急性发作一线治疗的疗效确切，且患者的耐受性良好，相对较安全。但这类药物也有毒、副作用，其中NSAID主要为胃肠道毒性， 如消化道溃疡、 胃肠道穿孔和上消化道出血等。有胃肠道禁忌或不能耐受 NSAID的患者可选用COX-2抑制剂。 COX-2抑制剂的胃肠道不良反应发生率较低，且临床疗效不劣于 NSAID，更值得临床推广。对痛风急性发作一线治疗， ACR指南推荐选用 COX-2抑制剂，首选依托考昔( etoricoxib)[1]。依托考昔已被美国 FDA批准用于治疗痛风急性发作。秋水仙碱秋水仙碱是目前治疗痛风、尤其是严重急性发作的首选用药之一， 其可降低白细胞活动及吞噬作用、 减少乳酸形成，由此减少尿酸结晶的沉积、减轻炎症反应而产生止痛作用，但对慢性痛风治疗无效。 ACR指南进一步明确了秋水仙碱的服用方法， 即应在痛风急性发作 36h内开始使用。 如果使用的是1.2mg/片的秋水仙碱制剂， 初始负荷剂量为 1.2mg，1h后再服用 0.6mg，12h后按照1～2次/d、0.6mg/次方案服用；如果使用的是 1mg/片的秋水仙碱制剂，则初始负荷剂量为1.0mg，1h后再服用 0.5mg，12h后最多可用到 3次/d、0.5mg/次。既往很多痛风治疗指南(包括 2010年的中国指南)均建议初始负荷剂量为 1.0mg，以后每 1～2h服用0.5mg，但24h内的总剂量不超过 6mg。ACR指南推荐使用的秋水仙碱剂量明显减少，此可提高患者的耐受性、减少不良反应，而疗效不受影响。 ACR指南还强调，在服药 2次后12h就应开始规则用药 （2或3次/d），否则秋水仙碱的血药浓度将明显降低。秋水仙碱的有效治疗剂量和中毒剂量相近，且不良反应多，常见的恶心、呕吐、腹泻和腹痛等胃肠道反应是严重中毒的前驱症状，出现这些症状时应立即停药。秋水仙碱可致肾脏损害，表现为血尿、少尿；对骨髓有直接抑制作用，可引起粒细胞缺乏性再生障碍性贫血，使用时应谨慎。中、重度肾功能损害患者使用秋水仙碱时应减量，与能显著抑制细胞色素P4503A4酶和 P-糖蛋白的药物如克拉霉素、 红霉素、环孢素等合用时也应减量 [6-7]。因经静脉使用秋水仙碱的毒、副作用大，故国内已禁止经静脉使用秋水仙碱。如果患者在痛风急性发作后服用秋水仙碱已≥ 14d，需换用 NSAID或糖皮质激素。糖皮质激素糖皮质激素如甲泼尼龙、泼尼松等并非是治疗痛风的常用药，主要用于伴有较重全身症状的严重急性发作且经秋水仙碱或NSAID治疗无效的痛风患者。 ACR指南推荐，初始治疗选用糖皮质激素时需首先考虑受累关节数， 如果1～ 2个关节受累可口服糖皮质激素，而 1～ 2个大关节受累可关节内注射糖皮质激素 [1]。关节内注射的糖皮质激素剂量应根据受累关节的大小决定，而且可与口服糖皮质激素、NSAID或秋水仙碱联合使用。 当无法关节内给药 （如多关节受累、患者拒绝或者医师无此权限） 时，可口服糖皮质激素，剂量至少为泼尼松 0.5mg/kg，连续用药 5～ 10d后停药，或者以0.5mg/kg治疗2～ 5d，再于7～ 10d内逐渐减量至停药[1]。单药治疗和联合治疗对痛风急性发作，应根据疼痛程度和受累关节数来选用适宜的药物治疗。 如为累及≥ 1个小关节或 1～ 2个大关节的轻、中度疼痛，初始治疗采取单药治疗，可选用口服NSAID、糖皮质激素或秋水仙碱；如为累及多个小关节或1～ 2个大关节的重度疼痛， 可使用联合治疗， 推荐的联合治疗方案有秋水仙碱联合 NSAID、秋水仙碱联合口服糖皮质激素和关节内注射糖皮质激素联合口服药物。 如果24h内疼痛改善<20%或超过24h后疼痛改善 <50%，则认为初始治疗无效。对初始单药治疗反应不佳的患者也可加用适宜的药物联合治疗。需要强调的是，在联合用药方面不推荐糖皮质激素联合NSAID治疗，因为这两类药物均有消化道副作用，联合用药会增加消化性溃疡和出血的可能性，应避免。此外，急性痛风性关节炎患者的尿 pH最好维持在 6.5～6.8间，这样不仅可以防止尿酸盐结晶，而且可使已形成的尿酸盐结石溶解。因此，除多饮水外，患者还可适当服用碱化尿液的药物如碳酸氢钠，同时避免使用可影响尿酸排泄的药物如某些利尿药，特别是噻嗪类利尿药会减少肾脏对尿酸的排泄，最终导致血尿酸水平升高 [8]。有研究表明，小剂量阿司匹林会减少尿酸排泄 [9]，其他抑制尿酸排泄的药物还有青霉素、维生素 B1、维生素 B12、胰岛素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸、左旋多巴和环孢素等。新药治疗炎性细胞因子在痛风的发病过程中起着重要作用。在急性痛风性关节炎的治疗中，抑制白细胞游走及吞噬、减少或阻断炎症反应过程是一个重要目标。 IL-1、肿瘤坏死因子 -α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)作为炎症趋化因子和激活因子，在痛风性关节炎的发生和发展过程中起着重要作用。IL-1阻断剂IL-1主要由单核巨噬细胞产生，多存在于血液及组织液中，生物学活性主要是诱导血管内皮细胞表达黏附分子以活化巨噬细胞，是一种重要的炎症介质。研究表明，作为一种炎症趋化因子和激活因子， IL-1在痛风性关节炎的发生和发展过程中起着重要作用。 对NSAID、秋水仙碱或糖皮质激素治疗无效的难治性急性痛风或者有 NSAID和秋水仙碱使用禁忌的患者，可以考虑使用 IL-1阻断剂，包括阿那白滞素(anakinra)[10-11]、利纳西普( rilonacept)和康纳单抗(canakinumab)[12-13]。阿那白滞素阿那白滞素为重组、 非糖基化的人 IL-1受体拮抗剂， 与天然人受体的不同之处仅在于其 N末端增加了 1个蛋氨酸残基。阿那白滞素（皮下注射 100mg、连用 3d）对经传统药物治疗失败或不能耐受传统药物治疗的急性痛风性关节炎患者安全、 有效，给药24h内可以缓解 67%的痛风患者的症状，治疗 5d后可使 72.5%的患者的临床症状缓解 [14]。利纳西普利纳西普不仅能阻断 IL-1β通路，而且可与 IL-1α结合[15]。在美国进行的一项Ⅲ期临床试验证实，利纳西普治疗的耐受性良好，但与单用吲哚美辛相比，利纳西普联合吲哚美辛或单用利纳西普治疗对痛风急性发作 72h内的疼痛缓解效果相当 [16]。康纳单抗康纳单抗为 IL-1β阻滞剂，能显著降低痛风的急性发作率，对预防痛风的急性发作有更持久的作用 [17]。一项随机、双盲临床试验表明，康纳单抗剂量≥ 50mg/d预防初始接受降血尿酸治疗患者的急性痛风发作的效果优于秋水仙碱 0.5mg/d[5]。康纳单抗 150mg/d治疗可快速改善急性痛风性关节炎患者的疼痛，并降低再次复发率 [13]。ACR指南推荐的康纳单抗剂量为皮下注射 150mg/d，但因临床试验仍在进行中，故临床数据并不充分。TNF-α阻断剂TNF-α阻断剂治疗痛风可通过减少中性粒细胞聚集和炎性损伤、从而缓解关节炎症状，对严重的多发性急性痛风性关节炎或有痛风石沉积、反复发作且使用秋水仙碱、NSAID和糖皮质激素治疗无效者可使用依那西普皮下注射治疗[18-19]。结语急性痛风性关节炎如治疗及时，大部分患者的急性炎症可在1周内得到完全缓解。由于各种因素的影响，目前痛风患者出现了低龄化，若药物治疗不及时或不合理，会导致急性痛风慢性化或产生耐受性痛风，对痛风患者的后续治疗带来不利后果。目前治疗急性痛风性关节炎的传统药物都有较大的副作用，故人们正在寻找新型的、毒（副）作用小、能从源头上阻断痛风发生的药物。对痛风患者应给予合理的药物治疗，尽量减少药物不良反应的发生。鉴于炎性细胞因子在急性痛风性关节炎的发病过程中发挥着重要作用，相信可阻断炎症介质如 IL-1、TNF-α的生物制剂将在急性痛风性关节炎的治疗中拥有较好的应用前景。参考文献KhannaD， KhannaPP， FitzgeraldJD， etal.2012AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesformanagementofgout.Part2：therapyandantiinflammatoryprophylaxisofacutegoutyarthritis[J].ArthritisCareRes（Hoboken），2012，64（10）： 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