概论、药物不良反应监测课件

口腔临床药物学

OralPharmacology

第三附属医院口腔科学教研室

口腔临床药物学

OralPharmacology1学习内容概论…第一章P1循证医学与合理用药…第四章P23药物不良反应监测……..第六章P37学习内容2一口腔临床药物学的研究对象与任务药物－－是指通过影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。☆药物的基本特点：（与一般化学物质的区别）1有明确的适应证和药理作用。2有明确的用法、用量。3作用二重性：治疗作用不良反应及毒副作用4上市药物——特殊的商品.

一口腔临床药物学的研究对象与任务药物－－是指通过影响机3问题酒精是一种药物吗？问题酒精是一种药物吗？4一口腔临床药物学的研究对象与任务口腔临床药物学----现代药学与口腔临床医学相结合的产物

主要研究

口腔疾病预防、诊治和康复中应用药物的药理学、药剂学及治疗学特点和规律，以便安全、有效地使用药物，并为患者合理使用药物进行指导。一口腔临床药物学的研究对象与任务口腔临床药物学5一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务6概论、药物不良反应监测课件7一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务8☆合理药物治疗程序1.确定患者的病症，明确疾病的诊断，包括疾病的严重程度和并发症2.确定药物治疗的目标，按照病情的轻重缓急，抓住关键，根据文献证据、他人和自己的临床经验，预计药物治疗可能达到的效果3.列出可能的药物治疗方案，根据预期疗效、预期不良反应及价格，综合比较，优选治疗方案☆合理药物治疗程序1.确定患者的病症，明确疾病的诊断，包括疾9☆合理药物治疗程序4.开始药物治疗5.在整个药物治疗期内，对治疗药物进行监测，必要时调整药物的品种、剂量和给药途径6.停药，终止药物治疗☆合理药物治疗程序10

☆建立个人常用药物处方集程序药1确定具体临床环境中常见的疾病如牙周病、口腔黏膜病、口腔感染等2确定治疗目标3从基本药物目录中选择药物,编制候选治疗药物清单.考虑有效性、安全性、适应性和经济性4通过比较确定处方集的药物☆建立个人常用药物处方集程序药1确定具体临床11一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务12二我国有关药物的法规1保证提供合格的药物

GMP－药物生产质量管理规范GUP－药剂使用质量管理规范GSP－药物经营质量管理规范2实行新的药学保健工作模式执业药师资格制度3实行基本药物制度二我国有关药物的法规1保证提供合格的药物13二我国有关药物的法规4促进合理用药5实施药品分类管理制度处方药非处方药6建立医疗保障体系和制度二我国有关药物的法规4促进合理用药14概论、药物不良反应监测课件15思考题临床工作中建立个人常用药物处方集的程序？思考题临床工作中建立个人常用药物处方集的程序？16药物不良反应监测广州医学院第三附属医院口腔教研室史剑杰药物不良反应监测广州医学院第三附属医院17一药物不良反应的危害性1药物不良反应

(adversedrugreaction,ADR)

指在药物以正常剂量和用法用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时所发生的意外的、与用药目的无关的、不利或有害的反应。一药物不良反应的危害性1药物不良反应18一药物不良反应的危害性2药品不良反应（ADR）发生的原因

◆药物因素药理作用

◆机体因素种族、性别、年龄、营养状态、病理状态◆给药方法用药途径、用药持续时间、药物相互作用一药物不良反应的危害性2药品不良反应（ADR）发生的原因19一药物不良反应的危害性3药品不良反应（ADR）特点1不属药品生产质量问题，亦非医疗事故2药物固有的效应，可以预知，但不可避免3严重的不良反应可导致药源性疾病（druginduceddisease)甚至药害事件如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋一药物不良反应的危害性3药品不良反应（ADR）特点20Cace1氨基比林与白细胞减少症

1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛.服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国有1981人死于与使用本药有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。

Cace1氨基比林与白细胞减少症

21Case2磺胺酏------严重的肾脏损害

1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。Case2磺胺酏------严重的肾脏损害22Case3孕激素与女婴外生殖器男性化畸形

黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。

Case3孕激素与女婴外生殖器男性化畸形23Case4反应停事件

反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。Case4反应停事件24药害事件药害事件25Case5己烯雌酚与少女阴道癌

少女患阴道癌的发病率非常低，但在1966～1969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。Case5己烯雌酚与少女阴道癌26亮菌甲素事件事件：2006年4月，广州市中山三院连续发生15起因使用齐二药生产的“亮菌甲素注射液”导致

肾功能衰竭的重大事件（

已有13名患者死亡，2人病情加重），引起了全国的广泛关注。

事件回放：2005年9月间，齐二药有限公司违反相关规定，物料采购时没有对供货方实地考察，也未要求供货方提供原、辅料样品进行检验，购进一批假冒“丙二醇”的“二甘醇”。发现药品原料密度超标后，也没有进一步检测，直接非法出具了合格的化验单。2006年3月28日，该公司用假丙二醇辅料生产了大批规格为10ml/5mg、批号为06030501的亮菌甲素注射液并投入市场使用，导致了13人死亡的严重后果。亮菌甲素事件事件：2006年4月，广州市中山三院连续27药物不良反应?二甘醇(毒性)>丙二醇药物不良反应?二甘醇(毒性)>丙二醇28@#$%^&^&*$%^国家食品药品监督管理局局长郑筱萸

@#$%^&^&*$%^国家食品药品监督管理局局长郑筱萸29历史的教训有………

1历史的教训有………

130二药物不良反应的类型及特点(一)临床表现1副作用(sideeffect)

----指在治疗量时出现的与治疗目的无关的使机体感觉不适的药理反应二药物不良反应的类型及特点(一)临床表现31副作用(sideeffect)

1危害小、与用药目的有关。2副作用是药理作用的一部分,可以与治疗作用互相转化

阿托品适应症胃肠绞痛房室传导阻滞治疗作用胃肠解痉心率↑

副反应心率↑胃肠解痉(便秘）副作用(sideeffect)1危害小、与用32

2毒性作用（toxiceffect)：

------在剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多时对靶器官、组织、细胞直接发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。2毒性作用（toxiceffect)：33

2毒性作用（toxiceffect)急性毒性（立即发生）：循环，呼吸，神经功能障碍。苯巴比妥↑→呼吸抑制慢性毒性（蓄积作用）：致癌、致畸胎和致突变。如反复注射庆大霉素→耳聋长期服用利福平→肝损害

2毒性作用（toxiceffect)急性毒性（立342毒性作用（toxiceffect)特点1由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增强,在治疗量时,亦可出现毒性反应2毒性反应对病人的危害性较大2毒性作用（toxiceffect)特点353.后遗效应(residualeffect)

----指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。1长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。2服用作用时间长的安眠药后,次晨仍困乏,头昏乏力3.后遗效应(residualeffect)

----364变态反应：(allergicreaction)---药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。某些药物本身不具抗原性，但在体内能与高分子载体蛋白结合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激机体产生抗体，当药物再次进入机体后，可发生抗原抗体反应即变态反应。4变态反应：(allergicreaction)37变态反应：(allergicreaction)特点：与药物剂量无关或关系甚少，治疗量和极小量都可发生，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂

变态反应：(allergicreaction)特点：与38变态反应：(allergicreaction)根据发生的速度分

速发型反应

Ⅰ型（即发型）Ⅱ型（细胞溶解型）Ⅲ型（免疫复合物反应）迟发型反应Ⅳ型变态反应：(allergicreaction)根据发生的速39血管神经性水肿血管神经性水肿40

5继发反应（secondaryreaction)

----

是由于药物的治疗作用所引起的不良后果。

5继发反应（secondaryreaction41

5继发反应（secondaryreaction)

举例如肠道内有许多细菌生长，这些细菌之间相互制约，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗生素→肠道菌群失衡→耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等真菌大量繁殖→伪膜性肠炎或白色念珠菌病----二重感染5继发反应（secondaryreaction)426特异质反应（idiosyncraticreaction)特异质反应：指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用以及用量无关的反应，多数与先天性遗传异常有关，如缺乏某种药物代谢酶。

如:乙酰化酶(-)患者服用肼苯达嗪→红斑狼疮样反应6特异质反应（idiosyncraticreactio437药物依赖性(drugdependence)药物依赖性：连续使用某些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药，为精神依赖性，一旦停药会产生严重的戒断症状，这种反应又称生理依赖性。如抗癌性疼痛使用杜冷丁/吗啡，停药后产生严重的戒断症状7药物依赖性(drugdependence)药448致癌作用(carcinogenesis)致癌作用：人类恶性肿瘤80%~85%为化学物质所致，有些化学药品具有诱发恶性肿瘤的作用。例：先兆流产病人使用己烯雌酚保胎→女儿阴道腺癌8致癌作用(carcinogenesis)致癌作用459致突变作用(mutagenesis)致突变作用：指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化，为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，对指导用药有一定参考价值。9致突变作用(mutagenesis)致突变作用：指46

10致畸作用(teratogenesis)致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎发育而形成畸胎的作用，畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，可通过流行病学调查估计特定药物致畸的危险度。如沙利度胺治疗妊娠反应→海豹样畸胎10致畸作用(teratogenesis)致畸作用47(二)药物不良反应严重程度分级轻度病人可忍受，不影响治疗进程

不需要特别处理，对病人康复无影响。(二)药物不良反应严重程度分级轻度48(二)药物不良反应严重程度分级中度病人难以忍受，对病人康复有直接影响。需要撤药或作特殊处理，(二)药物不良反应严重程度分级中度49(二)药物不良反应严重程度分级重度危及病人生命，或致残或致死

需立即停药并紧急处理。(二)药物不良反应严重程度分级重度50(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（量变型异常）B型ADR（质变型异常）C型ADR(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（量51(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制

A型ADR

（量变型异常）----由于药物药理作用增强所致(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（52药物不良反应分型及发生机制A型ADR

（量变型异常）特点

1可以预测，通常与剂量有关2停药或减量后症状减轻或消失3发生率高，死亡率低临床表现

副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应药物不良反应分型及发生机制A型ADR（量变型异常）53药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制1药物吸收胍乙啶口服，吸收差异3%~27%，而剂量范围10~100㎎，使用不当→A型ADR

2药物分布利多卡因经肝代谢，心衰致肝血流量↓→利多卡因消除率↓→A型ADR

药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制54药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制3与大分子结合四环素和新骨形成骨螯和→四环素-钙正磷酸盐络合物

→新生儿骨抑制牙齿变色/畸形4肾脏排泄肾病患者，药物排泄↓→血浆半衰期延长→A型ADR

药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制55药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制5药物代谢

因个体差异，患者氧化反应速率↓→血药浓度↑→A型ADR

6靶器官敏感性增强乙诺酮+华法林→华法林↑↑(抗凝作用)→A型ADR药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制56(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）-------与正常药理作用完全无关的一种异常反应(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制B型ADR（57药物不良反应分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）特点：1很难预测，毒理学筛选不易发现2发生率低，死亡率高3可能由药物异常或机体异常引起临床表现：

特异性遗传素质反应、药物过敏反应、致癌致畸及致突变药物不良反应分型及发生机制B型ADR（质变型异常）58药物不良反应分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）

药物异常

四环素温暖条件下降解→棕色粘性物→范可尼综合征(Fanconi’ssyndrome)机体异常

G-6-PD缺乏症，药物过敏等药物不良反应分型及发生机制B型ADR（质变型异常）59药物不良反应分型及发生机制

C型ADR一般在长期用药后出现特点1潜伏期长，无明确时间关系2影响因素复杂，难以预测与癌症、畸胎发病机制有关药物不良反应分型及发生机制C型ADR60三药物不良反应的判定和研究方法三药物不良反应的判定和研究方法61(一)药物不良反应的判定和处理药物使用过程中认真观察临床症状和体征的变化,对那些意外的与用药目的无关的有害反应进行详细记录、分析与判断(一)药物不良反应的判定和处理药物使用过程中62药物不良反应的判定和处理轻度

病人可忍受，不影响治疗进程，对病人康复无影响

---不需要特别处理，但要注意观察药物不良反应的判定和处理轻度63药物不良反应的判定和处理中度

病人难以忍受，对病人康复有直接影响---需要撤药或作特殊处理药物不良反应的判定和处理中度64药物不良反应的判定和处理重度

危及病人生命，致残或致死

-----需立即停药并紧急处理。药物不良反应的判定和处理重度65(二)药物不良反应的研究方法1病例报告法(casereport)

就病人用药及因之患有某种疾病的情况进行报告。避孕药---心肌梗死(二)药物不良反应的研究方法1病例报告法(case66(二)药物不良反应的研究方法2系列病例报告法(caseseries)就接触同一药物的病人患有同一种疾病的临床事件进行报告。

避孕药---心肌梗死(二)药物不良反应的研究方法2系列病例报告法(cas67(二)药物不良反应的研究方法

3长期趋势分析(analysisofseculartrends)是对一种趋势（可疑原因）与另一种趋势（可疑效果）之间的相关关系的研究。

口服避孕药时间↑---心肌梗死↑(二)药物不良反应的研究方法3长期趋势分析68(二)药物不良反应的研究方法4队列研究(cohortstudy)

将观察对象分为两个组

一组暴露于某一药物中一组为不暴露于该药物中随访观察两组不良事件的发生率是否存在差异。(二)药物不良反应的研究方法4队列研究(coh69(二)药物不良反应的研究方法队列研究

A组离子型造影剂不良反应率12.66

B组非离子型造影剂不良反应率3.13%比值比OR=0.22P<0.01结论：非离子型造影剂不良反应小，推荐使用(二)药物不良反应的研究方法队列研究70(二)药物不良反应的研究方法5病例对照研究(case-controlstudy)是针对患某病的人群与未患病的人群中使用药物者与未使用药物者的比值是否存在差异的研究。(二)药物不良反应的研究方法5病例对照研究(case-71(二)药物不良反应的研究方法病例对照研究

患病组8例阴道腺癌的女青年中有7个母亲怀孕早期服用己烯雌酚

对照组32例非阴道腺癌病例中无一例母亲怀孕早期服用己烯雌酚

---母亲怀孕早期服用己烯雌酚与否的危险度比值达到统计学显著水平(二)药物不良反应的研究方法病例对照研究72

药物不良反应的研究方法病例对照研究优点:费用不高,进行迅速偏倚因素病例的选择对照组的选择资料的收集结果的解释

药物不良反应的研究方法病例对照研究73(二)药物不良反应的研究方法6随机临床试验（randomizedclinicaltrial)

临床实验------是临床研究药物疗效及不良反应最常见的方法。

属于前瞻性研究，必须设置对照(二)药物不良反应的研究方法6随机临床试验（rand74药物不良反应的监测自发呈报系统正式自发呈报监测非正式自发呈报监测集中监测系统记录联结对医疗资助方案的药品分析和调查研究处方-事件监测药物不良反应的监测自发呈报系统75我国药品不良反应监测管理办法

对ADR实行逐级,定期报告制度严重或罕见的药品不良反应须随时报告上市5年内药品或国家重点监测药品,报告所有可疑不良反应.上市5年以上药品,报告引起严重、罕见或新的不良反应我国药品不良反应监测管理办法对ADR实行逐级,定期报告制76循证医学与合理用药循证医学与合理用药77

第一节循证医学的基本概念循环医学（EBM）：遵循科学的研究证据指导医学实践。

实践和循证口腔医学可以归纳为：第一步“聚焦”临床相关问题第二步利用检索手段查全、查准文献。第三部评价证据第四步整合最佳证据于临床实践第一节循证医学的基本概念循环医学（EBM）：78第二节合理用药合理用药的标准是：用药对象适宜（无禁忌症）用药指征适宜药物的疗效、安全性满意，价格适宜药物正确无误剂量、用法、疗程妥当调配无误（包括提供适宜的用药信息）患者依从性良好第二节合理用药合理用药的标准是：79第二节合理用药合理用药的意义（例如）：提高药物疗效降低或减少药物不良反应降低医疗费用第二节合理用药合理用药的意义（例如）：80第二节合理用药不合理用药的表现及原因1我国不可以用药占用药者12%-31%。聋哑儿童中60%以上是不合理用药造成的。2

不合理用药的现象在抗菌药物的应用中尤为突出。第二节合理用药不合理用药的表现及原因81第二节合理用药不合理用药的因素可能有：对疾病本身及其全身生理状况的影响缺乏准确的判断，用药缺乏针对性以药养医对滥用药物的鼓励作用医药代表的过度活动医患关系紧张，医生自我保护性用药医师数量少，专业知识面窄临床医护人员缺乏合理用药的系统训练第二节合理用药不合理用药的因素可能有：82医疗现状医疗现状83概论、药物不良反应监测课件84概论、药物不良反应监测课件85概论、药物不良反应监测课件86合理用药的基本原则医护自觉为病人谋利益合理选药根据病人的具体情况联合用药提高药物疗效，减少不良反应合理的给药方法、剂量和次数用药个体化合理停药利用药物经济学原理进行成本效果分析指导用药实践进行监控合理用药的基本原则医护自觉为病人谋利益87THANKYOUTHANKYOU88思考题ADR概念、类型副作用、毒性作用的概念A型ADR临床表现主要有哪几种揭示药物不良反应的研究方法有哪几种合理用药的基本原则思考题ADR概念、类型89口腔临床药物学

OralPharmacology

第三附属医院口腔科学教研室

口腔临床药物学

OralPharmacology90学习内容概论…第一章P1循证医学与合理用药…第四章P23药物不良反应监测……..第六章P37学习内容91一口腔临床药物学的研究对象与任务药物－－是指通过影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。☆药物的基本特点：（与一般化学物质的区别）1有明确的适应证和药理作用。2有明确的用法、用量。3作用二重性：治疗作用不良反应及毒副作用4上市药物——特殊的商品.

一口腔临床药物学的研究对象与任务药物－－是指通过影响机92问题酒精是一种药物吗？问题酒精是一种药物吗？93一口腔临床药物学的研究对象与任务口腔临床药物学----现代药学与口腔临床医学相结合的产物

主要研究

口腔疾病预防、诊治和康复中应用药物的药理学、药剂学及治疗学特点和规律，以便安全、有效地使用药物，并为患者合理使用药物进行指导。一口腔临床药物学的研究对象与任务口腔临床药物学94一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务95概论、药物不良反应监测课件96一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务97☆合理药物治疗程序1.确定患者的病症，明确疾病的诊断，包括疾病的严重程度和并发症2.确定药物治疗的目标，按照病情的轻重缓急，抓住关键，根据文献证据、他人和自己的临床经验，预计药物治疗可能达到的效果3.列出可能的药物治疗方案，根据预期疗效、预期不良反应及价格，综合比较，优选治疗方案☆合理药物治疗程序1.确定患者的病症，明确疾病的诊断，包括疾98☆合理药物治疗程序4.开始药物治疗5.在整个药物治疗期内，对治疗药物进行监测，必要时调整药物的品种、剂量和给药途径6.停药，终止药物治疗☆合理药物治疗程序99

☆建立个人常用药物处方集程序药1确定具体临床环境中常见的疾病如牙周病、口腔黏膜病、口腔感染等2确定治疗目标3从基本药物目录中选择药物,编制候选治疗药物清单.考虑有效性、安全性、适应性和经济性4通过比较确定处方集的药物☆建立个人常用药物处方集程序药1确定具体临床100一口腔临床药物学的研究对象与任务任务1阐述国家药品法律和规章制度2介绍口腔临床常用药物介绍其药动学、药效学特点、常见不良反应及防治方法幻灯片63运用循证医学指导合理用药4培养规范的临床处方行为→☆合理药物治疗程序5熟悉建立个人常用药物处方集程序☆6学习血药浓度监测及药物不良反应监测知识7掌握临床实验原则和方法一口腔临床药物学的研究对象与任务任务101二我国有关药物的法规1保证提供合格的药物

GMP－药物生产质量管理规范GUP－药剂使用质量管理规范GSP－药物经营质量管理规范2实行新的药学保健工作模式执业药师资格制度3实行基本药物制度二我国有关药物的法规1保证提供合格的药物102二我国有关药物的法规4促进合理用药5实施药品分类管理制度处方药非处方药6建立医疗保障体系和制度二我国有关药物的法规4促进合理用药103概论、药物不良反应监测课件104思考题临床工作中建立个人常用药物处方集的程序？思考题临床工作中建立个人常用药物处方集的程序？105药物不良反应监测广州医学院第三附属医院口腔教研室史剑杰药物不良反应监测广州医学院第三附属医院106一药物不良反应的危害性1药物不良反应

(adversedrugreaction,ADR)

指在药物以正常剂量和用法用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时所发生的意外的、与用药目的无关的、不利或有害的反应。一药物不良反应的危害性1药物不良反应107一药物不良反应的危害性2药品不良反应（ADR）发生的原因

◆药物因素药理作用

◆机体因素种族、性别、年龄、营养状态、病理状态◆给药方法用药途径、用药持续时间、药物相互作用一药物不良反应的危害性2药品不良反应（ADR）发生的原因108一药物不良反应的危害性3药品不良反应（ADR）特点1不属药品生产质量问题，亦非医疗事故2药物固有的效应，可以预知，但不可避免3严重的不良反应可导致药源性疾病（druginduceddisease)甚至药害事件如连续使用庆大霉素可引起神经性耳聋一药物不良反应的危害性3药品不良反应（ADR）特点109Cace1氨基比林与白细胞减少症

1922～1934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛.服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国有1981人死于与使用本药有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。

Cace1氨基比林与白细胞减少症

110Case2磺胺酏------严重的肾脏损害

1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。Case2磺胺酏------严重的肾脏损害111Case3孕激素与女婴外生殖器男性化畸形

黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。

Case3孕激素与女婴外生殖器男性化畸形112Case4反应停事件

反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。Case4反应停事件113药害事件药害事件114Case5己烯雌酚与少女阴道癌

少女患阴道癌的发病率非常低，但在1966～1969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。Case5己烯雌酚与少女阴道癌115亮菌甲素事件事件：2006年4月，广州市中山三院连续发生15起因使用齐二药生产的“亮菌甲素注射液”导致

肾功能衰竭的重大事件（

已有13名患者死亡，2人病情加重），引起了全国的广泛关注。

事件回放：2005年9月间，齐二药有限公司违反相关规定，物料采购时没有对供货方实地考察，也未要求供货方提供原、辅料样品进行检验，购进一批假冒“丙二醇”的“二甘醇”。发现药品原料密度超标后，也没有进一步检测，直接非法出具了合格的化验单。2006年3月28日，该公司用假丙二醇辅料生产了大批规格为10ml/5mg、批号为06030501的亮菌甲素注射液并投入市场使用，导致了13人死亡的严重后果。亮菌甲素事件事件：2006年4月，广州市中山三院连续116药物不良反应?二甘醇(毒性)>丙二醇药物不良反应?二甘醇(毒性)>丙二醇117@#$%^&^&*$%^国家食品药品监督管理局局长郑筱萸

@#$%^&^&*$%^国家食品药品监督管理局局长郑筱萸118历史的教训有………

1历史的教训有………

1119二药物不良反应的类型及特点(一)临床表现1副作用(sideeffect)

----指在治疗量时出现的与治疗目的无关的使机体感觉不适的药理反应二药物不良反应的类型及特点(一)临床表现120副作用(sideeffect)

1危害小、与用药目的有关。2副作用是药理作用的一部分,可以与治疗作用互相转化

阿托品适应症胃肠绞痛房室传导阻滞治疗作用胃肠解痉心率↑

副反应心率↑胃肠解痉(便秘）副作用(sideeffect)1危害小、与用121

2毒性作用（toxiceffect)：

------在剂量过大或用药时间过长，体内蓄积过多时对靶器官、组织、细胞直接发生的损伤性反应。如地高辛过量→心律失常，水杨酸盐→恶心、呕吐、耳鸣等。2毒性作用（toxiceffect)：122

2毒性作用（toxiceffect)急性毒性（立即发生）：循环，呼吸，神经功能障碍。苯巴比妥↑→呼吸抑制慢性毒性（蓄积作用）：致癌、致畸胎和致突变。如反复注射庆大霉素→耳聋长期服用利福平→肝损害

2毒性作用（toxiceffect)急性毒性（立1232毒性作用（toxiceffect)特点1由于病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增强,在治疗量时,亦可出现毒性反应2毒性反应对病人的危害性较大2毒性作用（toxiceffect)特点1243.后遗效应(residualeffect)

----指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。1长期应用皮质激素，停药后皮质功能低下，可持续数月。2服用作用时间长的安眠药后,次晨仍困乏,头昏乏力3.后遗效应(residualeffect)

----1254变态反应：(allergicreaction)---药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。某些药物本身不具抗原性，但在体内能与高分子载体蛋白结合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激机体产生抗体，当药物再次进入机体后，可发生抗原抗体反应即变态反应。4变态反应：(allergicreaction)126变态反应：(allergicreaction)特点：与药物剂量无关或关系甚少，治疗量和极小量都可发生，难于预料。致敏原：药物本身、代谢产物、制剂中的杂质或辅剂

变态反应：(allergicreaction)特点：与127变态反应：(allergicreaction)根据发生的速度分

速发型反应

Ⅰ型（即发型）Ⅱ型（细胞溶解型）Ⅲ型（免疫复合物反应）迟发型反应Ⅳ型变态反应：(allergicreaction)根据发生的速128血管神经性水肿血管神经性水肿129

5继发反应（secondaryreaction)

----

是由于药物的治疗作用所引起的不良后果。

5继发反应（secondaryreaction130

5继发反应（secondaryreaction)

举例如肠道内有许多细菌生长，这些细菌之间相互制约，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗生素→肠道菌群失衡→耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等真菌大量繁殖→伪膜性肠炎或白色念珠菌病----二重感染5继发反应（secondaryreaction)1316特异质反应（idiosyncraticreaction)特异质反应：指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用以及用量无关的反应，多数与先天性遗传异常有关，如缺乏某种药物代谢酶。

如:乙酰化酶(-)患者服用肼苯达嗪→红斑狼疮样反应6特异质反应（idiosyncraticreactio1327药物依赖性(drugdependence)药物依赖性：连续使用某些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药，为精神依赖性，一旦停药会产生严重的戒断症状，这种反应又称生理依赖性。如抗癌性疼痛使用杜冷丁/吗啡，停药后产生严重的戒断症状7药物依赖性(drugdependence)药1338致癌作用(carcinogenesis)致癌作用：人类恶性肿瘤80%~85%为化学物质所致，有些化学药品具有诱发恶性肿瘤的作用。例：先兆流产病人使用己烯雌酚保胎→女儿阴道腺癌8致癌作用(carcinogenesis)致癌作用1349致突变作用(mutagenesis)致突变作用：指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化，为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，对指导用药有一定参考价值。9致突变作用(mutagenesis)致突变作用：指135

10致畸作用(teratogenesis)致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎发育而形成畸胎的作用，畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，可通过流行病学调查估计特定药物致畸的危险度。如沙利度胺治疗妊娠反应→海豹样畸胎10致畸作用(teratogenesis)致畸作用136(二)药物不良反应严重程度分级轻度病人可忍受，不影响治疗进程

不需要特别处理，对病人康复无影响。(二)药物不良反应严重程度分级轻度137(二)药物不良反应严重程度分级中度病人难以忍受，对病人康复有直接影响。需要撤药或作特殊处理，(二)药物不良反应严重程度分级中度138(二)药物不良反应严重程度分级重度危及病人生命，或致残或致死

需立即停药并紧急处理。(二)药物不良反应严重程度分级重度139(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（量变型异常）B型ADR（质变型异常）C型ADR(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（量140(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制

A型ADR

（量变型异常）----由于药物药理作用增强所致(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制A型ADR（141药物不良反应分型及发生机制A型ADR

（量变型异常）特点

1可以预测，通常与剂量有关2停药或减量后症状减轻或消失3发生率高，死亡率低临床表现

副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应药物不良反应分型及发生机制A型ADR（量变型异常）142药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制1药物吸收胍乙啶口服，吸收差异3%~27%，而剂量范围10~100㎎，使用不当→A型ADR

2药物分布利多卡因经肝代谢，心衰致肝血流量↓→利多卡因消除率↓→A型ADR

药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制143药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制3与大分子结合四环素和新骨形成骨螯和→四环素-钙正磷酸盐络合物

→新生儿骨抑制牙齿变色/畸形4肾脏排泄肾病患者，药物排泄↓→血浆半衰期延长→A型ADR

药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制144药物不良反应分型及发生机制A型ADR

发生机制5药物代谢

因个体差异，患者氧化反应速率↓→血药浓度↑→A型ADR

6靶器官敏感性增强乙诺酮+华法林→华法林↑↑(抗凝作用)→A型ADR药物不良反应分型及发生机制A型ADR发生机制145(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）-------与正常药理作用完全无关的一种异常反应(三)药物不良反应（ADR）

分型及发生机制B型ADR（146药物不良反应分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）特点：1很难预测，毒理学筛选不易发现2发生率低，死亡率高3可能由药物异常或机体异常引起临床表现：

特异性遗传素质反应、药物过敏反应、致癌致畸及致突变药物不良反应分型及发生机制B型ADR（质变型异常）147药物不良反应分型及发生机制

B型ADR（质变型异常）

药物异常

四环素温暖条件下降解→棕色粘性物→范可尼综合征(Fanconi’ssyndrome)机体异常

G-6-PD缺乏症，药物过敏等药物不良反应分型及发生机制B型ADR（质变型异常）148药物不良反应分型及发生机制

C型ADR一般在长期用药后出现特点1潜伏期长，无明确时间关系2影响因素复杂，难以预测与癌症、畸胎发病机制有关药物不良反应分型及发生机制C型ADR149三药物不良反应的判定和研究方法三药物不良反应的判定和研究方法150(一)药物不良反应的判定和处理药物使用过程中认真观察临床症状和体征的变化,对那些意外的与用药目的无关的有害反应进行详细记录、分析与判断(一)药物不良反应的判定和处理药物使用过程中151药物不良反应的判定和处理轻度

病人可忍受，不影响治疗进程，对病人康复无影响

---不需要特别处理，但要注意观察药物不良反应的判定和处理轻度152药物不良反应的判定和处理中度

病人难以忍受，对病人康复有直接影响---需要撤药或作特殊处理药物不良反应的判定和处理中度153药物不良反应的判定和处理重度

危及病人生命，致残或致死

-----需立即停药并紧急处理。药物不良反应的判定和处理重度154(二)药物不良反应的研究方法1病例报告法(casereport)

就病人用药及因之患有某种疾病的情况进行报告。避孕药---心肌梗死(二)药物不良反应的研究方法1病例报告法(case155(二)药物不良反应的研究方法2系列病例报告法(caseseries)就接触同一药物的病人患有同一种疾病的临床事件进行报告。

避孕药---心肌梗死(二)药物不良反应的研究方法2系列病例报告法(cas156(二)药物不良反应的研究方法

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