D二聚体FDs检测在排除VE诊断中的价值

D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所王鸿利2007.5

D-D(FDPs)的生成凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的峰产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。

D-二聚体生成示意图内源凝血外源凝血FXIII凝血酶FXIIIa纤维蛋白原纤维蛋白的单体交联的纤维蛋白

FPA、FPB纤溶酶

纤维蛋白原降解产物交联的纤维蛋白降解产物(FgDPs)(FbDPs)血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块CoagulationThrombin|2FPA|2FPBFibrinmonomersFibrinogenDEDFibrinPolymer(soluble)Fibrinclot(notsoluble)XIIIa纤维蛋白溶解的终产物:D-DimersFibrinclot(notsoluble)PlasminFibrinolysisED-DimerD-D的检测方法

D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDASD-dimer检测等。D-D的检测方法

单份标本检测快速定量敏感性特异性胶乳法经典血浆胶乳法

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——全血胶乳法SimpliRed

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—ELISA经典ELISA法

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—快速ELISA法VIDASD-D

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—两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较D-D的检测方法

对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要：①敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；②特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；③阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性；④阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。（四）方法学的局限性对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法来讲,敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。（四）方方法学的的局限性性D-D检检测方法法的四步步评估包包括：检测方法法所用的的技术；；与标准诊诊断方法法作全面面比较，，确定新新方法的的严格临临界（采采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲曲线分析析）以及及相应的的对确诊诊VTE的敏感感性和特特异性；；“管理””实验，，即D-D浓度度低于临临界值的的患者，，停服抗抗凝剂，，随访三三个月以以观察其其是否有有迟后发发病现象象，由此此判断新新方法的的真正诊诊断价值值；比较新方方法的价价－效比比。D-D检检测的临临床应用用1、用用于排除除DVT，而而不是诊诊断DVT2、用用于排除除PTE，而而不是诊诊断PTE3、在可可疑VTE患者者中的其其它应用用（1）在在无症状状的高危危患者中中筛选DVT/PTE（2）诊诊断复复发VTE4、在DIC诊诊断中的的意义5、溶血血栓治疗疗的监测测静脉血栓栓栓塞发发病率深静脉血血栓(DVT)-西方国家家发病率(VanBeek)=1‰肺栓塞(PE)-西方国家家发病率(VanBeek)=0.5‰美国心脏协协会-静脉血栓栓栓塞-每年二十十万人死与与静脉血栓栓栓塞VTE的危危险因素(预测可能能性因素)高度危险因素（预测可能性高）多发性骨折（40%~76%）髋部骨折（50%~75%）严重创伤（35%~50%）腹部大手术（15%~30%）脊髓损伤（50%~100%）脑卒中（30%~60%）高龄≥80岁（88%）VTE的危危险因素(预测可能能性因素)中度危险因素（预测可能性中度）下肢骨折（3.7%~50%）充血性心衰（8%~12%）恶性肿瘤（5%~42%）冠脉搭桥术（3%~9%）急性心梗（5%~35%）口服避孕药（3%~12%）家族出血史（5%~13%）自身免疫病（SLE）VTE的危危险因素(预测可能能性因素)低度危险因素（预测可能性低度）制动≥5天经济舱综合征吸烟血黏度增高妊娠/产后疝修补术肾病综合征真性红细胞增多D-D检测测用于排除除DVTDVT的临床症状和体征肢体/腹部疼痛≥90%肢体肿胀80~90%浅静脉曲张40~50%全身症状38~70%栓塞后综合征20~70%DVT主要要影像检查查敏感性（%）特异性（%）加压超声显像（CUG）73~9798磁共振（MRI）90~10090~100静脉造影（“金标准”）近100近100各种手术与与VTE的的发生率（（表-1））手术名称VTE发生率（%）神经手术7~45冠脉搭桥术0.7~50瓣膜置换术1.0~50心、肝、肾、胰移植术1.8~11.3疝手术25~50妇科手术7~45人工心脏50普外科手术4~35胸外科手术26~65各种手术与与VTE的的发生率（（表-2））手术名称VTE发生率（%）剖宫产术22.4髋关节手术37~74髋股V血栓摘取术31~100直/结肠手术35~70泌尿系手术20~40全膝关节置换术40~76股骨骨折手术50DVT的诊诊断程序Wells评分标准准判断DVT临床可可能性低/中高高VidasD-D测测定CUS阴性阳阳性性无无DVT有有DVT不治疗CUS静脉造影治治疗无DVT有有DVT不治疗治治疗可疑DVT的诊断程程序注:CUS,加压超超声显像;DVT,深静脉血血栓D-D检测测用于排除除PTEPTE的临临床症状和和体征症状体体征呼吸困难及及气促80~90%气气促促70%胸痛40~70%心心动动过速30~40%晕厥11~20%紫紫癜癜11~16%咯血11~30%发发热热43%咳嗽20~37%颈颈静静脉充盈12%心悸10~18%胸胸腔腔积液24~30%PO2上升/分裂裂23%细湿罗音18~51%PTE的主主要影像检检查敏感性（%）特特异性性（%）核素肺通气气/灌注扫扫描9287螺旋CT/电子束CT造影53~8978~100肺动脉造影影9895~98可疑PTEWells(2000)评分标准准（简化））有DVT临临床症状和和体征（有有水肿和疼疼痛）3与其他疾病病相比，PTE的可可能性更大大3固定/制动动，卧床连连续≥3天或4周内曾行行手术1.5曾有DVT/PTE史1.5心率>100次/min1.5咯血1癌症活动期期（正在治治疗/6个个月前治疗疗）1注：0~2分：预测测可能性低低；发病率率4%3~6分：预测测可能性中中度；发病病率21%>6分：：预测可能能性高；发发病率67%PTE临床床可能性判判定中/低度高高度VidasD-D测定CUS阴性阳阳性无无DVTDVT不治疗CUS螺螺旋CT治治疗无DVTDVT无无PEPE螺旋CT治治疗V/Q扫描治治疗或血管无PEPE造造影不治疗治治疗可疑PTE的诊断程程序注：CUS加压超声声显像；V/Q通气气灌注扫描描D-dimers作作为排除静静脉血栓栓栓塞的诊断断方案D-二聚体体定量分析析有两个主主要方案共共同诊断静静脉血栓栓栓塞:第一方案:D-dimers作为独独立诊断实实验第二方案:D-dimers与临床床预评估结结合应用第一方案:D-dimers作为独独立诊断实实验怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人D-dimersD-dimers<0.5ug/ml排除血栓症症D-dimers>0.5ug/ml进一步检查查临床辅助检查无血栓症血栓症不需治疗血栓临床验证的的方法可用用于深静脉脉血栓和肺肺栓塞的排排除（n>5000,NPV>95%）第二方案:D-dimers与临床床预评估结结合使用怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人临床预评估低,中度可疑高度可疑D-dimersD-dimers>0.5ug/ml进一步检查临床辅助检查D-dimers<0.5ug/ml排除血栓症无血栓症血栓症不需治疗治疗经验证可用用于排除深深静脉血栓栓/肺栓塞塞（NPV~99%）BucekRA.,thrombosisresearch;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006D-Dimers与弥散性血管管内凝血（（DIC））DIC第一步:异异常激活凝凝血过程败血症,……释放内毒素素释放促凝血血酶原激酶酶样物质(TF)生成大量的的凝血酶第二步:消消耗凝血因因子,抑制制物,血小小板生成大量的的纤溶酶(有益的)溶解微血栓栓(FDPs/D-Di)在此状态下下,纤溶酶酶破坏凝血血因子形成弥散性性微血栓(器官衰竭竭)出血DIC的诊诊断广泛出血循环衰竭MODS微血管性溶溶血如何诊断DIC筛选实验:不特异,不不敏感血小板:减减少90%病例例70%病例例PT不正正常50%病例例APTT不正常FIB:<50%病病例降低TT:急性性DIC时时延长,慢慢性DIC时正常并并与病情不不相关表1显性性和非显性性DIC的的积分诊断断标准显性DIC非显性DIC原发疾病存在2分2分不存在0分0分Plt（×109/L）>1000分>1000分<1001分<1001分<502分动态观察:升高-1分,稳定0分,降低为1分SFMC/FDP不升高0分不升高0分中度升高2分升高1分高度升高3分动态观察:升高-1分,稳定0分,不升高为1分PT（s）未延长或延长<30分未延长或延长<30分延长3~61分延长>31分延长>62分动态观察:缩短-1分,稳定0分,延长为1分Fg（g/L）≥1.00分<1.01分特殊检查:AT:正常-1分,降低为1分;PC:正常-1分,降低为1分;TAT:正常-1分,降低为1分;PAP:正常-1分,降低为1分;F1+2:正常-1分,降低为1分;TAFI:正常-1分,降低为1分;判断标准积分>5分,为显性DIC,每天重复测定记分,动态观察积分≥2~<5分,提示非显性DIC,每天需重复测定记分,动态观察.注:SFMC可溶性性纤维蛋白白单体复合合物;TAFI凝血血酶激活的的纤溶抑制制物;F1+2凝血血酶原片段段1+2D-D检测测可疑VTE的评价价（1）VTE患者者对D-D检测具高高度敏感性性(82%~100%)，但但特异性不不高(32%~52%)，故故不能单凭凭D-D水水平升高来来诊断VTE。然而，D-D水平正正常或低于于预设定的的截断范围围(ELISA法500µg/L)，患VTE的可能能性极小，，D-D检测的价价值就在于于其有高度度阴性预测测值(NPV)，，可安全排排除VTE的存在。。D-D检测测可疑VET的评价价（2）D-D检测测可疑VTE的评价价（3）VTE作作者(年份份)例例数NPV(%)特特异性性(%)DVTPalaretiG(2003)10610052.5PTEKabrhelC(2003)14010035PTEKruipM(2002)2349952PTEDunnkL(2002)110699.652PTEFunfsinnN(2001)96510038DVT及PTEJolicoeurM(2002)78299.744.4DVT及PTEdeMoerlooseP(2001)91810033DVT及PTEPerrierA(1999)2349951VTE(1999~2003)448599~10033~52.5D-D检测测可疑VTE的评价价（4）国内吴俊等等（2005）报道道：以临床床评分（PCP）、、ELISA法测D-D水平平、螺旋CT和下肢肢加压超声声显像（CUS）诊诊断40例例PTE。。D-D检测测的cut-off值定为500g/L时时：：D-D值值<500g/L时时，，排排除除PTE的的可可能能性性为为92.8%D-D值值>500g/L时时，，诊诊断断PTE的的可可能能性性为为39.5%因此此，，D-D值值对对排排除除PTE有有重重要要价价值值，，且且对对危危险险度度低低者者更更有有价价值值。。D-D检检测测可可疑疑VTE的的评评价价（（5））D-D检检测测与与VTE临临床床评评分分结结合合应应用用更更具具合合理理性性。。它它对对排排除除中中度度/低低度度可可能能性性(危危险险性性)的的VTE更更有有价价值值，，而而对对高高度度可可能能性性(危危险险性性)的的VTE意意义义较较小小。。D-D检检测测可可疑疑VTE的的评评价价（（6））ELISA法法检检测测D-D阴阴性性患患者者(假假阴阴性性)，，仍仍有有极极少少数数患患者者(<2%)伴伴静静脉脉血血栓栓，，其其原原因因：：1.血血栓栓体体积积很很小小/远远端端小小血血栓栓2.放放射射线线/超超声声检检查查出出现现假假阳阳性性3.临临床床表表现现与与标标本本采采集集时时间间相相隔隔太太长长4.纤纤溶溶活活性性降降低低D-D检检测测可可疑疑VTE的的评评价价（（7））D-D检检测测阳阳性性患患者者不不一一定定就就有有VTE。。因为为D-D对对VTE不不具具有有特特异异性性和和阳阳性性预预测测值值(PPV);而而有有高高度度敏敏感感性性和和阴阴性性预预测测值值(NPV)。。D-D(+)见见于于老老年年、、孕孕妇妇、、癌癌症症、、DIC、、肝肝病病、、感感染染、、炎炎症症、、创创伤伤、、手手术术、、溶溶栓栓治治疗疗、、冠冠心心病病等等。。D-D检检测测可可疑疑VTE的的评评价价（（8））D-D检检测测排排除除复复发发VTE:区分分复复发发VTE与与既既往往VTE非非常常困困难难。。大大部部分分急急性性DVT后后于于3个个月月内内D-D浓浓度度恢恢复复正正常常。。由由此此可可见见，，当当怀怀疑疑复复发发VTE时时，，若若D-D正正常常，，可可排排除除复复发发VTE的的可可能能性性。。D-D检检测测可可疑疑VTE的的评评价价（（9））D-D检检测测排排除除妊妊娠娠VTE：：随着着妊妊娠娠期期的的发发展