抗菌药物的药动学和药效学研究课件

1抗菌药物的PK/PD理论及其临床意义第三军医大学附属第三医院临床药师培训基地张涛1抗菌药物的PK/PD理论及其临床意义第三军医大学附属第三医2细菌人体RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYADRPK抗菌药物

抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。2细菌人体RESISTANCEPDINFECTI3抗菌药物给药方案—融入

PK/PD的概念研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。3抗菌药物给药方案—融入PK/PD的概念研究抗菌药物在4

PK/PD—药代条件下的药效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MICPK/PD综合参数4PK/PD综合参数556

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、克林霉素类时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯类浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B6抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时7杀菌曲线与抗菌药物分类7杀菌曲线与抗菌药物分类8抗菌药物PK/PD研究的临床意义8抗菌药物PK/PD研究的临床意义9PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性9PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定10思考？哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案的可行性？（一）新药用药方案的拟定在20世纪70-80年代日本、美国先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，从制剂上延长了体内药物浓度超过MIC时间，不仅提高了药物的杀菌活性，而且提高了服药的依从性。像日本野义的头孢氨苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培的克拉霉素缓释片等。10思考？（一）新药用药方案的拟定11PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性11PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定12

（PAE--无或轻、中度）青霉素类、头孢菌素类、氨曲南在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和超过MIC的时间是与临床疗效相关的主要参数

时间依赖杀菌药12（PAE--无或轻、中度）时间依赖杀菌药13时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。13时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC(%)4014根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T1/2β为2h。若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？14根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床15PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性15PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定16氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物，评价该类药物临床疗效的主要PK／PD参数为Cmax／MIC。在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临床疗效。但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。氨基糖苷类16氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物，评价该类药物临床17氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者

Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。17氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者18单次给药vs多次给药18单次给药vs多次给药19日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度时，细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和，提高药物浓度后摄取量不会增加。氨基糖苷类不良反应陈佰义．PK／PD理论指导下的优化抗菌治疗[J]．中国临床感染病杂志，2009，4(2)：69—72．19日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。氨基20PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性20PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定21细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow，MSW）21细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌22MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration有报道显示，肺炎链球菌感染的患者中，氟喹诺酮类药物AUC／MIC>30可使治愈率显著提高，而预防肺炎链球菌对喹诺酮类抗菌药物产生耐药性需要Cmax／MIC>5～10。FreiCR，BurgessDS．PharmacodynamicanalysisoflevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniaewiththeuseofMonteCarlosimulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：11611167．22MutantSelectionWindowMPCMI23抗菌药剂量疗程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(ug/ml)AUC24/MICMIC(ug/ml)AUC24/MIC左氧氟沙星500mg7~14d441442~411~22左氧氟沙星750mg5d10311032~425.6~51.5赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．23AUC24CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(ug/ml)24抗菌药剂量规程Cmax（mg/L）CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC

(ug/ml)Cmax/MICMIC(ug/ml)Cmax/MIC左氧氟沙星500mg7~14d5.715.72~41.4~2.8左氧氟沙星750mg5d12.4112.42~43.1~6.2结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．24Cmax（mg/L）CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC(u25PK/PD理论的临床应用小结

为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次。抗菌药物临床应用指导原则

25PK/PD理论的临床应用小结26Thanks26Thanks27抗菌药物的PK/PD理论及其临床意义第三军医大学附属第三医院临床药师培训基地张涛1抗菌药物的PK/PD理论及其临床意义第三军医大学附属第三医28细菌人体RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYADRPK抗菌药物

抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。2细菌人体RESISTANCEPDINFECTI29抗菌药物给药方案—融入

PK/PD的概念研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。3抗菌药物给药方案—融入PK/PD的概念研究抗菌药物在30

PK/PD—药代条件下的药效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MICPK/PD综合参数4PK/PD综合参数31532

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、克林霉素类时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯类浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B6抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PD参数药物时33杀菌曲线与抗菌药物分类7杀菌曲线与抗菌药物分类34抗菌药物PK/PD研究的临床意义8抗菌药物PK/PD研究的临床意义35PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性9PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定36思考？哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案的可行性？（一）新药用药方案的拟定在20世纪70-80年代日本、美国先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，从制剂上延长了体内药物浓度超过MIC时间，不仅提高了药物的杀菌活性，而且提高了服药的依从性。像日本野义的头孢氨苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培的克拉霉素缓释片等。10思考？（一）新药用药方案的拟定37PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性11PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定38

（PAE--无或轻、中度）青霉素类、头孢菌素类、氨曲南在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和超过MIC的时间是与临床疗效相关的主要参数

时间依赖杀菌药12（PAE--无或轻、中度）时间依赖杀菌药39时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae

临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。13时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC(%)4040根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T1/2β为2h。若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？14根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床41PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性15PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定42氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物，评价该类药物临床疗效的主要PK／PD参数为Cmax／MIC。在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临床疗效。但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。氨基糖苷类16氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物，评价该类药物临床43氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者

Cmax/MIC与临床疗效关系图注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。17氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者44单次给药vs多次给药18单次给药vs多次给药45日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度时，细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和，提高药物浓度后摄取量不会增加。氨基糖苷类不良反应陈佰义．PK／PD理论指导下的优化抗菌治疗[J]．中国临床感染病杂志，2009，4(2)：69—72．19日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。氨基46PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔不良反应最小化避免或减少细菌耐药性20PK/PD研究的意义新药用药方案的拟定47细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow，MSW）21细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌48MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration有报道显示，肺炎链球菌感染的患者中，氟喹诺酮类药物AUC／MIC>30可使治愈率显著提高，而预防肺炎链球菌对喹诺酮类抗菌药物产生耐药性需要Cmax／MIC>5～10。FreiCR，BurgessDS．PharmacodynamicanalysisoflevofloxacinagainstStreptococcuspneumoniaewiththeuseofMonteCarlosimulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：11611167．22MutantSelectionWindowMPCMI49抗菌药剂量疗程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR