美金刚治疗痴呆机制及临床证据

美金刚治疗痴呆机制及临床证据安徽医科大学第一附属医院

ABC学说AD的发病机制的ABC学说：A（aging）脑部的老化B（Aβ淀粉样蛋白）C（channel）神经递质受体通道脑部老化是痴呆发生的基础，Aβ淀粉样蛋白是发病的直接原因，神经递质通道（胆碱能）是首先受到影响的靶分子，导致神经元信号传导环路失衡，影响了大脑的整体功能障碍。2痴呆的治疗方法痴呆治疗病因治疗β、γ分泌酶抑制剂过度磷酸化Tau蛋白抑制剂免疫治疗基因治疗对症治疗改善认知功能的药物治疗胆碱能制剂非胆碱能神经递质调节剂

（NMDA受体拮抗剂）脑部血液循环改善剂脑能量代谢激活剂改善精神行为的治疗心理干预药物治疗3改善认知功能的药物胆碱能制剂乙酰胆碱前体胆碱酒石酸氢脂卵磷脂乙酰肉碱乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林（已停用）石杉碱甲（无效）多奈哌齐（安理申）卡巴拉汀（艾思能）加兰他敏美曲磷脂（敌敌畏）乙酰胆碱受体激动剂

（毒性大，副作用多，临床使用少）占诺美林沙可美林米拉美林他沙利定4改善认知功能的药物非胆碱能神经递质调节剂NMDA受体拮抗剂美金刚单胺氧化酶抑制剂司来吉兰拉扎贝胺腺苷受体拮抗剂丙戊茶碱登布茶碱5-羟色胺受体拮抗剂奥丹西隆钾通道阻滞剂4-氨基吡啶阿米利定5诊疗指南：推荐用药1.《中国痴呆与认知障碍诊治指南》2010年主编：贾建平编制单位：中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组，中国阿尔茨海默病协会（ADC）2.《中国痴呆诊疗指南》2012年主编：田金洲编制单位：中国痴呆临床实践指南工作组6诊疗指南：推荐用药阿尔茨海默病（AD）轻度-中度：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）中度-重度：盐酸美金刚，盐酸美金刚+胆碱酯酶抑制剂血管性痴呆（VaD）轻度-中度：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）盐酸美金刚7美金刚的作用机理美金刚的作用机理先了解一下大脑信号传导系统9美金刚的作用机理NMDA受体AMPA受体谷氨酸镁离子+-突触前神经元突触后神经元CaCaNa正常人10美金刚的作用机理NMDA受体AMPA受体谷氨酸镁离子+-突触前神经元突触后神经元CaCaNaAD患者CaCaCaCaCa11美金刚的作用机理NMDA受体AMPA受体谷氨酸镁离子+-突触前神经元突触后神经元CaCaNa使用美金刚CaCaCaCa美金刚12阿尔茨海默病正常状态阿尔茨海默病+美金刚AD患者大脑内部谷氨酸浓度过高，导致NMDA受体过分活跃，引起了神经元内Ca离子浓度过高，造成神经元毒性，同时产生“干扰信号”美金刚的使用降低了NMDA活性，降低了神经元内Ca浓度，减少信号干扰。由于美金刚是电压依赖型的，所以不会影响正常信号的传导。美金刚的作用机理13易倍清-临床研究结果研发背景盐酸美金刚是第一个用于治疗中、重度AD的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。1984年，德国Merz公司以Akatinol为商品名在德国上市盐酸美金刚，用于治疗“痴呆综合症”。

2002年，丹麦灵北药厂获得德国Merz公司授权生产，商品名为Ebixa（易倍申，片剂），在欧洲上市使用

。2003年10月17日，盐酸美金刚成为FDA第一个批准用于治疗中、重度AD的药物。2006年9月，易倍申获得我国进口药品许可。15研发背景2013年，联邦制药研制的盐酸美金刚片剂和口服溶液成功上市！16多中心临床观察数据研究起止时间：2006年9月-2008年1月*本临床试验启动时，进口盐酸美金刚在中国尚未上市临床情况组长单位：天津医科大学总医院程

焱组员单位：卫生部北京医院陈海波上海市精神卫生中心肖世富河北省人民医院冯亚青第四军医大学西京医院赵

钢安徽医科大学第一附属医院高宗良广西医科大学第一附属医院莫雪安广州市脑科医院马崔北京迪美斯科技发展有限公司负责统计18研究名称：盐酸美金刚片治疗AD的随机、双盲双模拟、阳性药对照、多中心临床试验。研究目的：采用随机对照临床试验，评价珠海联邦制药股份有限公司研制的化学药品3.1类新药“盐酸美金刚片”治疗AD的有效性和安全性。研究方法：以盐酸多奈哌齐片为阳性对照药，进行1∶1随机、双盲双模拟、多中心临床试验。研究病例数：计划入组240例，实际入组241例。临床情况19入选标准（1）本人或监护人自愿参加实验，并在进入研究前签署

知情同意书；（2）年龄45-80岁；（3）符合美国《精神疾病诊断和统计手册》第四版

（DSM-Ⅳ）以及NINCDS-ADRDA标准诊断；（4）MMSE评分：3-24分；（5）Hachinski缺血积分评分（HIS）≤4分；（6）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）≤17分；20整体终点的改善：印象变化(CIBIC-Plus)量表认知能力的改善：ADAS-cog量表日常生活能力的改善：ADL量表主要疗效21神经精神症状的改善：NPI量表简易智力状态检查量表：MMSE量表次要疗效22分组ADAS-cogADLNPIMMSE例数评分例数评分例数评分例数评分盐酸美金刚组基线12142.2±15.012141.6±12.812111.0±12.212112.8±5.724周-基线12137.5±15.812139.2±13.51215.2±6.812114.5±6.6盐酸多奈哌齐组基线11741.0±15.611740.6±13.51179.6±10.911713.0±5.824周-基线11636.4±15.811538.5±13.81166.6±10.611614.8±6.3P1值（检验值）a0.0000（t=-8.88）0.0002（t=-3.84）0.0000（z=-1654.50）0.0000（t=5.87）P2值（检验值）b0.0000（t=-7.55）0.0000（t=-4.54）0.0000（z=-1150.00）0.0000（t=6.93）注：a盐酸美金刚组基线与24周-基线间比较；b盐酸多奈哌齐组基线与24周-基线间比较表l两组治疗前后各量表评分的变化(分)表2两组治疗终点各量表评分变化的比较(分)分组CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化盐酸美金刚组1183.4±0.8121-4.7±5.8121-2.4±6.7121-5.8±9.01211.7±3.1盐酸多奈哌齐组1133.5±0.8116-4.6±6.5115-2.2±5.3116-3.1±8.51161.8±2.8检验值F=1.25F=0.04F=0.00Z=3.20t=-0.43P值0.26430.84470.95610.07380.6670亚组结果分析

根据基线MMSE量表评分结果，将人群划分为两个亚组：轻中度（16<=MMSE<=24）中重度（3<=MMSE<=15）25表3两组治疗后轻中度和中重度亚组各量表评分变化的比较(分)分组CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化轻中度盐酸

美金刚组383.2±0.639-5.0±5.839-2.7±6.239-4.2±4.9391.7±3.3盐酸多奈哌齐组383.4±0.940-4.5±5.740-2.2±4.640-3.5±6.8401.5±2.6P1值

（检验值）a0.3369（F=0.94）0.7547（F=0.10）0.5862（F=0.30）0.1376（Z=2.21）0.7723（t=0.29）P2值

（检验值）b0.5948（F=0.28）0.7812（F=0.08）0.9325（F=0.01）0.1535（Z=2.04）0.4593（t=-0.74）表3两组治疗后轻中度和中重度亚组各量表评分变化的比较(分)分组CIBIC-PlusADAS-cogADLNPIMMSE例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化例数评分变化中重度盐酸

美金刚组803.5±0.882-4.6±5.982-2.2±7.082-6.6±10.3821.7±3.0盐酸

多奈哌齐组753.5±0.876-4.6±6.975-2.3±5.776-2.9±9.2762.0±3.0P1值

（检验值）0.3369（F=0.94）0.7547（F=0.10）0.5862（F=0.30）0.1376（Z=2.21）0.7723（t=0.29）P2值

（检验值）0.5948（F=0.28）0.7812（F=0.08）0.9325（F=0.01）0.1535（Z=2.04）0.4593（t=-0.74）对轻中度患者的疗效探讨国外研究证实盐酸美金刚对轻中度患者的疗效。国外一项24周的多中心随机、双盲、安慰剂对照临床研究证实，盐酸美金刚可以显著改善轻中度AD患者的认知功能、总体功能和行为。

（PeskindER，PotkinSG，PomaraN.etal．MemantinetreatmentinmildtomoderateAlzheimerdisease：a24·weekrandomized，controlledtrial．AmJGeriatrPsychiatry．2006，14：704-715）

本试验对对轻中度和中重度AD患者的亚组分析显示，盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐对轻中度和中重度AD均有较好疗效，且疗效相当。28对轻中度患者的疗效探讨盐酸美金刚是否将继盐酸多奈哌齐后成为第二个治疗轻至重度各阶段AD的药物，有待更多的研究证实。29不良事件不良事件总结━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

试验组

对照组

项目

──────────────

──────────────

例数

例次

发生率(%)例数

例次

发生率(%)──────────────────────────────────────────────

不良事件375030.58499141.88

与药物相关不良事件

11129.09122310.26

严重不良事件443.31665.13

导致脱落的不良事件

443.318116.84━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━与研究药物相关：含与研究药物关系为“肯定”、“很可