临床药理学课件-药物不良反应监测

第十四章药物不良反应监测

第十四章药物不良反应监测

药物是防治疾病的重要手段药物不良反应药源性疾病药物警戒药物是防治疾病的重要手段药物不良反应临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应定义药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）

质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（广义和狭义）

(《药品不良反应监测管理办法》及WHO定义)药物不良反应定义药物不良反应（AdverseDrugRe不良事件/不良经历adversedrugevent/experience，ADE药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件/经历并非一定与该药有因果关系。（AE）ADEADR不良事件/不良经历adversedrugevent/ADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品（药品质量事故）差错、事故（未按规定方法用药）治疗失败不依从用药用药失误ADR辨析药物滥用（吸毒）药源性疾病（druginduceddiease，DID）药物在使用过程中或停药后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状。是不良反应在一定条件下的延续或产生的后果。表现为人体机能的紊乱、器官和组织结构的改变或损伤。可逆、终生、殃及后代药源性疾病（druginduceddiease，DID）临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应发生的原因药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂量剂型、长期应用引起的药理作用、作用延伸、机体因素：种族、性别、年龄、个体差异、病理因素、生活环境、饮食习惯其他：给药途径、联合用药、用药时间药物不良反应发生的原因药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂药物不良反应监测定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过程。历史起源：反应停事件，68年WHO制定国际药品不良反应监测计划，成立了WHO协作组，现名世界卫生组织国际药物监测合作中心（UMC）药物不良反应监测定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过我国开展药物不良反应监测概况起始于20世纪80年代1998年3月加入UMC2001年2月新修订的《药品管理法》对药品不良反应报告制度做出明确规定2004年3月，卫生部和SFDA共同颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品生产、经营和医疗机构必须经常考察药品质量、疗效和反应我国开展药物不良反应监测概况起始于20世纪80年代临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应报告程序逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度集中报告（新的或严重的不良反应发现之日15日内报告，死亡病例及时报告）（个人也可报告）群体不良反应立即报告省级每季度上报，新的或严重的不良反应核实后于接到报告之日起3日内上报，并抄报省局和卫生厅药物不良反应报告程序逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度临床药理学的主要职能承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展对药物不良反应进行调查和监测承担临床药理学教学和培训提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊向卫生行政部门发挥咨询作用临床药理学的主要职能承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的新药临床试验I期（PhaseI）临床试验本期为在人体上进行新药试验的起始期，包括：*药物耐受性试验（Tolerance）*药物动力学试验（Pharmacokinetics）*生物利用度试验（Bioavailability）此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案新药临床试验I期（PhaseI）临床试验II期(PhaseII)临床试验：本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。III期(PhaseIII)临床试验：本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。IV期（PhaseIV）临床试验：本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。II期(PhaseII)临床试验：临床药学的主要任务参与合理用药；治疗药物监测；药物不良反应监测；药物信息的收集和咨询服务；药物相互作用和配伍研究；临床药代动力学和生物利用度研究；新制剂及新剂型的研究。临床药学的主要任务参与合理用药；ADR的分类按不良反应的性质和临床表现传统分类WHO的分类新分类方法严重程度发生时间ADR的分类按不良反应的性质和临床表现ADR的种类和临床表现形式副作用(Sideeffect)毒性作用(Toxiceffect)后遗效应(Aftereffect)变态反应(Allergicreaction)继发反应(Secondaryreaction)特异质反应(Idiosyncraticreaction)ADR的种类和临床表现形式副作用(Sideeffect)ADR的种类和临床表现形式致癌作用(carcinogenesis)致突变(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)药物依赖性(dependence)其它表现：首剂效应、停药反跳ADR的种类和临床表现形式致癌作用(carcinogenes毒性作用(toxiceffect)药物引起机体发生的生理、生化功能异常或组织结构病理变化的反应。本质多数是药理作用的延伸，和剂量有关。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）由于病人的个体差异、病理状态、遗传多态性或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应。过度作用(excessiveeffect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。毒性作用(toxiceffect)药物引起机体发生的生理ADR传统分类A型ADR（剂量相关）:是由于药物的药理作用过强所致。（抗凝药、地西泮）可以预测;通常与剂量有关;发生率高，但死亡率低。停药或减量可减轻包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合症等。ADR传统分类A型ADR（剂量相关）:是由于药物的药理作用过B型ADR（剂量不相关）是与正常药理作用完全无关的一种（类）异常反应。难预测，常规毒理学筛选不能发现，通常和剂量无关;发生率低，但死亡率高;又可分为药物异常性和病人异常性两种。药物有效成分分解、添加剂所致反应、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。B型ADR（剂量不相关）是与正常药理作用完全无关的一种（类AB分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混杂；赋形剂也有活性作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入B类；AB分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混ADR的药理分型

(Aronson&White,1996)A型ADR(augmented):由于药物的药理作用过强所致；B型ADR(bizarre):不能由药物的药理作用所预测；C型ADR(chronic):适应性改变、反跳现象及其他长期效应；D型ADR(delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；ADR的药理分型(Aronson&White,1996基于机制的ADR分类A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F类(familial):家族性反应；特异质反应G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致H类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明基于机制的ADR分类A类(augmented):扩大增强反ADR程度分级(severity)轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。ADR程度分级(severity)轻度：轻度不适，不影响正严重的ADR(seriousness)反映ADE对生存的重要程度;症状性/严重的Seriousadverseevent，SAE:死亡；立即威胁生命；需住院治疗或延长住院时间；永久或显著性残疾、失能;导致先天畸形或出生时缺陷。严重的ADR(seriousness)反映ADE对生存的重ADE发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:1天－数周；占3.5%ADE发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间ADR的危害和广泛性国外报道，因ADR急诊入院者占3-5%，其中约30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡；美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位。且因ADR导致医疗费用增加几十亿。ADR的危害和广泛性国外报道，因ADR急诊入院者占3-5我国ADR发生情况每年住院病人5000多万，约5%（250万）与ADR相关;住院病人ADR发生率约10-20%(500万-1000万);残疾人5000-8000万中1/3聋哑人，60-80%与氨基苷类抗生素相关；我国ADR发生情况每年住院病人5000多万，约5%（250万治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日；抽样调查：10％因ADR平均延长住院6.6天；照此推算：共需3300万个住院日，所需费用达15亿元以上。治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3各类药物的ADR发生率排序抗感染药物 41.58%心血管药物 17.22%神经系统药物 10.71%生物制品及生化制品 抗肿瘤药物 消化系统药物 —1995年全军ADR中心784份ADR报告各类药物的ADR发生率排序抗感染药物 ADR累及各系统的频率皮肤及附件 40.43%全身损害 12.50%神经系统损害 9.57%胃肠道损害 8.16%心血管系统损害 5.10%肝损害 4.46%—1995年全军ADR中心784份ADR报告ADR累及各系统的频率皮肤及附件 40.4药物上市后监测(PMS)的必要性

post-marketingsurveillance动物实验的局限性临床试验的局限性药物上市后监测(PMS)的必要性

post-marketi上市前临床试验的缺陷主要表现试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；试验限制在特定人群。上市前临床试验的缺陷主要表现试验对象少，时间短，因此不可能探ADR监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未能发现的ADRs，确定已知ADRs的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。ADR监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致明显丧失劳动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；药物不良反应研究方法

（推断、相关性分析）病例报告和病例系列Meta分析法通常用于药物治疗疗效评估安全趋势分析病例对照研究回顾性研究队列研究可以是前瞻性或回顾性药物不良反应研究方法

（推断、相关性分析）病例报告和病例系列病例对照研究

(CaseControlStudies)

病例对照研究将患有某种疾病（不良反应）（病例组）的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。病例对照研究(CaseControlStudies)病例对照研究的模式不良事件服用某药a，无b无不良事件服用某药c，无da/(a+b)OR=或OR=ad/bcc/(c+d)OR>1，危险因素；OR<1，保护因素病例对照研究的模式不良事件服用某药a，无b病例对照研究

（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合计c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合计对照病例药物OR=132病例对照研究

（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性） a+b+c+d统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b病例对照研究优点所需病例比前瞻性研究少所需时间短少涉及伦理方面的问题节省人力、物力。故实际工作中易于进行（适于罕见或潜伏期长的ADR）病例对照研究优点所需病例比前瞻性研究少队列研究

(CohortStudy)

队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在作为起点，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。队列研究(CohortStudy)队列研究(CohortStudy)

在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。队列研究(CohortStudy)在英国4队列研究模式用药组有不良事件a，无b对照组有不良事件c，无d

a/(a+b)RR=或RR=ad/bcc/(c+d)

队列研究模式用药组有不良事件a，无b队列研究

反应停与畸胎的队列研究畸胎数正常数反应停组1014

对照组5121434RR=175队列研究反应停与畸胎的队列研究队列研究优点和缺点可以计算ADR发生率可以评价多种ADR病例资料可靠所需时间长、费用高，所需病例数多，难以收集大量病例。队列研究优点和缺点可以计算ADR发生率Poisson分布当不良反应发生率很低，接近于0时，如小于0.01，可用Poisson分布。一新疫苗用于某学生组，80人注射后2人出现某种不良反应，根据以往调查，这种反应在该年龄组1000人中有1人发生，问该疫苗是否提高了这种反应的发生率？

P（≥2）=0.0031Poisson分布当不良反应发生率很低，接近于0时，如小于药物不良反应监测报告系统1.自发呈报系统(Spontaneousreportingsystem)2.医院集中监测系统(Intensivehospitalmonitoringsystem)药物不良反应监测报告系统1.自发呈报系统(Spontan黄卡系统(Yellowcardsystem)

英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。黄卡系统(Yellowcardsystem) 临床药理学课件-药物不良反应监测蓝卡系统(Bluecardsystem)

澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。蓝卡系统(Bluecardsystem)澳大临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测七七自发呈报的基本作用

自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。自发呈报的基本作用 自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管自发呈报系统

自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR报告表王XX，男，69岁盐酸利多卡因自发呈报系统 自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用优点：监测范围广，参与人员多不受时间、空间限制是ADR的主要信息源缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算ADR的发生率报告的随意性易导致资料偏差自发呈报的优缺点优点：缺点：自发呈报的优缺点自发呈报在ADR监测中的地位

自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。自发呈报在ADR监测中的地位 自发呈报可以极早地发现潜在的A医院集中监测系统

(Hospitalintensivemonitoring)

医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。医院集中监测系统

(Hospitalintensive医院集中监测的优缺点优点:可计算ADR的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠缺点：数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制医院集中监测的优缺点优点:药物不良反应因果关系评价药物不良反应因果关系评价

药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中多年来最关键和最困难的问题，一直为学术界、制药界及药政界机构所关注，并因此举行了多次国际协调会议，但至今仍无统一的国际性的评价标准。 药物不良反应因果关系评价是药物不良反应监测中 ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。包括总体评价和标准化评价ADR因果关系评价方法 ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评总体判断（GlobalIntrospection）

是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法，也即凭经验作出判断。其过程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起ADR的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起事件可能性大小的结论。在ADR监测的初期阶段，即六十年代初至七十年代是ADR判断的唯一方法。总体判断（GlobalIntrospection） 是一优点： *判断过程简单缺点： *重现性差(观察者之间的或观察者内部的)；*判断过程无法解释： *正确性与判断者的专业水平和经验而定 *衡量标准不一致(同一事件，有人评为可能，有人评为很可能)。ADR因果关系的总体判断优点： *判断过程简单ADR因果关系的总体判断标准化评价(StandardizedAssessment)

是利用影响药物与ADR之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可疑及无关等5个等级。七十年代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。标准化评价(StandardizedAssessment)通常包括的问题ADE与用药的时间关系；有否引起ADE的其他因素；有否类似反应的报道；撤药反应；激发反应；通常包括的问题ADE与用药的时间关系；优点：判断过程清晰可见；结论的重现性和正确性较总体判断提高缺点：对各问题的回答仍需临床经验和主观判断；不能用于不可逆转反应的评价；运用时相对不便（需特定的表格或问卷）标准化评价优点：标准化评价常用方法简介Karch和Lasagna提出了第一个标准方法Kramer的Yale评分法，包含56个问题Naranjo的APS评分法，包含10个问题Venule评分法，包含23个问题Begaud评分法（法国评分法）常用方法简介Karch和Lasagna提出了第一个标准我国卫生部ADR中心推荐的评分法

(1994年版)根据对以下5个问题的回答:1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系?2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型?3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释?4.停药或减量后,反应是否减轻或消失?5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?我国卫生部ADR中心推荐的评分法

(1994年版)根据对以下判定药物与ADR的关系--+--不可能？±±-+怀疑？±±++可能？+-++很可能++-++肯定54321说明:+表示肯定;-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明判定药物与ADR的关系--+--不可能？±±-+怀疑？±±+Naranjo的APS评分法

判断标准:总分>9肯定;5-8很可能;4可能;<4可疑Naranjo的APS评分法

判断标准:总分>9肯定;临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测药物警戒概念：发现、评价、理解和预防不良反应或任何可能与药物安全有关问题的科学研究与活动。理解：监视药物不良事件并随时准备应对可能来自药物的危害。药物警戒概念：发现、评价、理解和预防不良反应或任何可能与药物药物警戒与药物不良反应监测的区别对象不尽相同工作内容不尽不同工作本质不同药物警戒与药物不良反应监测的区别对象不尽相同第十四章药物不良反应监测

第十四章药物不良反应监测

药物是防治疾病的重要手段药物不良反应药源性疾病药物警戒药物是防治疾病的重要手段药物不良反应临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应定义药物不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）

质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（广义和狭义）

(《药品不良反应监测管理办法》及WHO定义)药物不良反应定义药物不良反应（AdverseDrugRe不良事件/不良经历adversedrugevent/experience，ADE药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件/经历并非一定与该药有因果关系。（AE）ADEADR不良事件/不良经历adversedrugevent/ADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品（药品质量事故）差错、事故（未按规定方法用药）治疗失败不依从用药用药失误ADR辨析药物滥用（吸毒）药源性疾病（druginduceddiease，DID）药物在使用过程中或停药后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状。是不良反应在一定条件下的延续或产生的后果。表现为人体机能的紊乱、器官和组织结构的改变或损伤。可逆、终生、殃及后代药源性疾病（druginduceddiease，DID）临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应发生的原因药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂量剂型、长期应用引起的药理作用、作用延伸、机体因素：种族、性别、年龄、个体差异、病理因素、生活环境、饮食习惯其他：给药途径、联合用药、用药时间药物不良反应发生的原因药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂药物不良反应监测定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过程。历史起源：反应停事件，68年WHO制定国际药品不良反应监测计划，成立了WHO协作组，现名世界卫生组织国际药物监测合作中心（UMC）药物不良反应监测定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过我国开展药物不良反应监测概况起始于20世纪80年代1998年3月加入UMC2001年2月新修订的《药品管理法》对药品不良反应报告制度做出明确规定2004年3月，卫生部和SFDA共同颁布《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品生产、经营和医疗机构必须经常考察药品质量、疗效和反应我国开展药物不良反应监测概况起始于20世纪80年代临床药理学课件-药物不良反应监测药物不良反应报告程序逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度集中报告（新的或严重的不良反应发现之日15日内报告，死亡病例及时报告）（个人也可报告）群体不良反应立即报告省级每季度上报，新的或严重的不良反应核实后于接到报告之日起3日内上报，并抄报省局和卫生厅药物不良反应报告程序逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度临床药理学的主要职能承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展对药物不良反应进行调查和监测承担临床药理学教学和培训提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊向卫生行政部门发挥咨询作用临床药理学的主要职能承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的新药临床试验I期（PhaseI）临床试验本期为在人体上进行新药试验的起始期，包括：*药物耐受性试验（Tolerance）*药物动力学试验（Pharmacokinetics）*生物利用度试验（Bioavailability）此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案新药临床试验I期（PhaseI）临床试验II期(PhaseII)临床试验：本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。III期(PhaseIII)临床试验：本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。IV期（PhaseIV）临床试验：本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。II期(PhaseII)临床试验：临床药学的主要任务参与合理用药；治疗药物监测；药物不良反应监测；药物信息的收集和咨询服务；药物相互作用和配伍研究；临床药代动力学和生物利用度研究；新制剂及新剂型的研究。临床药学的主要任务参与合理用药；ADR的分类按不良反应的性质和临床表现传统分类WHO的分类新分类方法严重程度发生时间ADR的分类按不良反应的性质和临床表现ADR的种类和临床表现形式副作用(Sideeffect)毒性作用(Toxiceffect)后遗效应(Aftereffect)变态反应(Allergicreaction)继发反应(Secondaryreaction)特异质反应(Idiosyncraticreaction)ADR的种类和临床表现形式副作用(Sideeffect)ADR的种类和临床表现形式致癌作用(carcinogenesis)致突变(mutagenesis)致畸作用(teratogenesis)药物依赖性(dependence)其它表现：首剂效应、停药反跳ADR的种类和临床表现形式致癌作用(carcinogenes毒性作用(toxiceffect)药物引起机体发生的生理、生化功能异常或组织结构病理变化的反应。本质多数是药理作用的延伸，和剂量有关。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）由于病人的个体差异、病理状态、遗传多态性或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应。过度作用(excessiveeffect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。毒性作用(toxiceffect)药物引起机体发生的生理ADR传统分类A型ADR（剂量相关）:是由于药物的药理作用过强所致。（抗凝药、地西泮）可以预测;通常与剂量有关;发生率高，但死亡率低。停药或减量可减轻包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合症等。ADR传统分类A型ADR（剂量相关）:是由于药物的药理作用过B型ADR（剂量不相关）是与正常药理作用完全无关的一种（类）异常反应。难预测，常规毒理学筛选不能发现，通常和剂量无关;发生率低，但死亡率高;又可分为药物异常性和病人异常性两种。药物有效成分分解、添加剂所致反应、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。B型ADR（剂量不相关）是与正常药理作用完全无关的一种（类AB分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混杂；赋形剂也有活性作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入B类；AB分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混ADR的药理分型

(Aronson&White,1996)A型ADR(augmented):由于药物的药理作用过强所致；B型ADR(bizarre):不能由药物的药理作用所预测；C型ADR(chronic):适应性改变、反跳现象及其他长期效应；D型ADR(delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；ADR的药理分型(Aronson&White,1996基于机制的ADR分类A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F类(familial):家族性反应；特异质反应G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致H类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明基于机制的ADR分类A类(augmented):扩大增强反ADR程度分级(severity)轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。ADR程度分级(severity)轻度：轻度不适，不影响正严重的ADR(seriousness)反映ADE对生存的重要程度;症状性/严重的Seriousadverseevent，SAE:死亡；立即威胁生命；需住院治疗或延长住院时间；永久或显著性残疾、失能;导致先天畸形或出生时缺陷。严重的ADR(seriousness)反映ADE对生存的重ADE发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:1天－数周；占3.5%ADE发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间ADR的危害和广泛性国外报道，因ADR急诊入院者占3-5%，其中约30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡；美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位。且因ADR导致医疗费用增加几十亿。ADR的危害和广泛性国外报道，因ADR急诊入院者占3-5我国ADR发生情况每年住院病人5000多万，约5%（250万）与ADR相关;住院病人ADR发生率约10-20%(500万-1000万);残疾人5000-8000万中1/3聋哑人，60-80%与氨基苷类抗生素相关；我国ADR发生情况每年住院病人5000多万，约5%（250万治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日；抽样调查：10％因ADR平均延长住院6.6天；照此推算：共需3300万个住院日，所需费用达15亿元以上。治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3各类药物的ADR发生率排序抗感染药物 41.58%心血管药物 17.22%神经系统药物 10.71%生物制品及生化制品 抗肿瘤药物 消化系统药物 —1995年全军ADR中心784份ADR报告各类药物的ADR发生率排序抗感染药物 ADR累及各系统的频率皮肤及附件 40.43%全身损害 12.50%神经系统损害 9.57%胃肠道损害 8.16%心血管系统损害 5.10%肝损害 4.46%—1995年全军ADR中心784份ADR报告ADR累及各系统的频率皮肤及附件 40.4药物上市后监测(PMS)的必要性

post-marketingsurveillance动物实验的局限性临床试验的局限性药物上市后监测(PMS)的必要性

post-marketi上市前临床试验的缺陷主要表现试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；试验限制在特定人群。上市前临床试验的缺陷主要表现试验对象少，时间短，因此不可能探ADR监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未能发现的ADRs，确定已知ADRs的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。ADR监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致明显丧失劳动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用ADRs监测范围有关新药的任何可疑的不良反应；药物不良反应研究方法

（推断、相关性分析）病例报告和病例系列Meta分析法通常用于药物治疗疗效评估安全趋势分析病例对照研究回顾性研究队列研究可以是前瞻性或回顾性药物不良反应研究方法

（推断、相关性分析）病例报告和病例系列病例对照研究

(CaseControlStudies)

病例对照研究将患有某种疾病（不良反应）（病例组）的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。病例对照研究(CaseControlStudies)病例对照研究的模式不良事件服用某药a，无b无不良事件服用某药c，无da/(a+b)OR=或OR=ad/bcc/(c+d)OR>1，危险因素；OR<1，保护因素病例对照研究的模式不良事件服用某药a，无b病例对照研究

（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）

a+b+c+d（40）b+d（32）a+c（8）合计c+d（33）d（32）c（1）-a+b（7）b（0）a（7）+合计对照病例药物OR=132病例对照研究

（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性） a+b+c+d统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7

7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291统计学分析P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b病例对照研究优点所需病例比前瞻性研究少所需时间短少涉及伦理方面的问题节省人力、物力。故实际工作中易于进行（适于罕见或潜伏期长的ADR）病例对照研究优点所需病例比前瞻性研究少队列研究

(CohortStudy)

队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在作为起点，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。队列研究(CohortStudy)队列研究(CohortStudy)

在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。队列研究(CohortStudy)在英国4队列研究模式用药组有不良事件a，无b对照组有不良事件c，无d

a/(a+b)RR=或RR=ad/bcc/(c+d)

队列研究模式用药组有不良事件a，无b队列研究

反应停与畸胎的队列研究畸胎数正常数反应停组1014

对照组5121434RR=175队列研究反应停与畸胎的队列研究队列研究优点和缺点可以计算ADR发生率可以评价多种ADR病例资料可靠所需时间长、费用高，所需病例数多，难以收集大量病例。队列研究优点和缺点可以计算ADR发生率Poisson分布当不良反应发生率很低，接近于0时，如小于0.01，可用Poisson分布。一新疫苗用于某学生组，80人注射后2人出现某种不良反应，根据以往调查，这种反应在该年龄组1000人中有1人发生，问该疫苗是否提高了这种反应的发生率？

P（≥2）=0.0031Poisson分布当不良反应发生率很低，接近于0时，如小于药物不良反应监测报告系统1.自发呈报系统(Spontaneousreportingsystem)2.医院集中监测系统(Intensivehospitalmonitoringsystem)药物不良反应监测报告系统1.自发呈报系统(Spontan黄卡系统(Yellowcardsystem)

英国1964年由药物安全委员会(Thecommitteeonthesafetyofmedicine，CSM)负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。黄卡系统(Yellowcardsystem) 临床药理学课件-药物不良反应监测蓝卡系统(Bluecardsystem)

澳大利亚药物评价委员会(AustralianDrugEvaluationCommittee，ADEC)于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。蓝卡系统(Bluecardsystem)澳大临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测临床药理学课件-药物不良反应监测七七自发呈报的基本作用

自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。自发呈报的基本作用 自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管自发呈报系统

自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。ADR报告表王XX，男，69岁盐酸利多卡因自发呈报系统 自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用优点：监测范围广，参与人员多不受时间、空间限制是ADR的主要信息源缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算ADR的发生率报告的随意性易导致资料偏差自发呈报的优缺点优点：缺点：自发呈报的优缺点自发呈报在ADR监测中的地位

自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。自发呈报在ADR监测中的地位 自发呈报可以极早地发现潜在的A医院集中监测系统

(Hospitalintensivemonitoring)