2022多国猴痘病情流行的相关研究进展(全文)23

2022多国猴痘病情流行的相关研究进展（全文）摘要猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患性疾病，在人类中可导致类天花样改变。猴痘一直在中非和西非国家流行，非洲大陆以外地区感染患者很少见。2022年5月以来，欧洲、美洲和澳大利亚等国家暴发了前所未有的人类猴痘病例和聚集性病例，多国的暴发引起了全球关注。目前对猴痘的流行程度、传播途径及再现原因尚不清楚。针对于猴痘病例的快速上升，本文就猴痘的流行病学变化、暴发原因、临床特征及治疗手段进行综述，以明确流行背景及传播特点，提高对疾病的认识，为尽早予以预防以及制定诊治措施提供帮助。猴痘（Monkeypox）是由猴痘病毒引起的急性传染性疾病，主要发生在非洲大陆的中部及西部地区，非洲地区平均每年发生几千例病例。2022年以前非洲以外的确诊患者仅限于少数与非洲旅行或受感染动物输入有关的病例，而且几乎没有二次人与人之间的传播［1,2］。但2022年5月以来在非洲以外发现的病例数量明显增加，并且波及多个国家，包括美国、英国、西班牙、葡萄牙、意大利、比利时、瑞典、法国、加拿大、澳大利亚、德国和荷兰等国家，其传播途径与既往非洲以外的疫情并不相符［3］。本文就猴痘的流行病学变化、暴发原因、临床特征及治疗手段进行总结。一、概述猴痘病毒于1958年首次从自新加坡运往丹麦研究实验室的猴子身体内分离和鉴定［4］，而第一例确诊的人类病例是1970年从刚果民主共和国1例疑似患有天花的儿童［5］。现有数据表明非洲啮齿动物是天然宿主，在松鼠、大鼠、小鼠、猴子以及土拨鼠等都发生过感染［6］，目前认为该病毒从啮齿动物等野生动物或其他感染者传播给人类［1］。正痘病毒属属于痘病毒科，由双链DNA病毒组成。主要包括天花病毒、牛痘病毒、痘苗病毒以及猴痘病毒。电子显微镜下，猴痘病毒体积相对较大，周围由脂蛋白包膜包裹，具有200kb线性双链DNA基因组［7,8］。上述正痘病毒均可对人类构成潜在威胁，其中该属最危险的是天花病毒，可引起天花疫情［9］。有研究显示，天花在20世纪杀死了3亿~5亿人［10］，但至1977年，由于牛痘活病毒大规模疫苗接种开展，该病毒已在各地被根除［11］。随后猴痘成为公共卫生中最重要的正痘病毒，猴痘病毒与天花病毒密切相关，可导致类天花样疾病［10］。该病毒有两个不同的分支：刚果盆地分支和西非分支，刚果盆地分支比西非分支更具毒性［12］。美国疾病预防控制中心表示，感染较温和的西非分支，其病死率不到4%［10］，对于感染毒性更强的刚果盆地分支，患者病死率约为11%。在中非共和国［13,14］、刚果民主共和国［15］和南苏丹［16］国家，大多数病例感染的是刚果盆地分支。而2003年暴发的美国疫情和2017年的尼日利亚疫情中大部分为西非分支，病死率相对较低［17,18］，与随后出现的塞拉利昂［1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20］、以色列［21］和新加坡［22］国家疫情以及2022年以来确诊的英国病例基因测序数据相一致［23］。二、传播途径猴痘病毒是一种人畜共患性病毒，传染源有啮齿动物、人类以及灵长类动物［24］。动物与人类之间的接触传播，包括咬伤、抓伤或接触动物体液或分泌物，如被褥、衣服被猴痘感染动物的体液或分泌物污染，病毒可通过破溃的皮肤，呼吸道或黏膜等进入人体内。人与人之间传播主要是通过呼吸道飞沫感染，通过与患者密切接触或直接接触病毒污染物导致疫情传播［25,26］。但是人与人之间的传播并不常见，既往的猴痘疫情暴发调查结果显示主要传播途径是动物与人接触，人与人之间传播所致的疫情病例数量少、规模小且可控［8］。但2021年初以来中非共和国［13，27,28］、刚果民主共和国［29,30,31］、刚果共和国［32］、南苏丹［16］和尼日利亚［18，33］等国家报道的病例中出现了多例人与人之间的传播。世界卫生组织（WHO）初步调查结果显示，2022年多国暴发的猴痘疫情与以前在非洲以外确诊的猴痘病例不同，当前疫情发生在没有旅行史的人群中，观察到人与人之间传播频率异常高，表明人际传播正在推动疫情扩散［26，34］。英国卫生局表示2022年5月的猴痘病例与前往猴痘流行国家均无关，并且所有病例都发生在同性恋及双性恋人群中［35,36］；几乎所有猴痘病例发生于20~50岁的男性，许多是男男性行为者［1］；而猴痘病例的临床特征也出现了生殖器的感染［34］，提示猴痘可能存在性直接传播，通过性活动、体液密切接触或其他接触进行传播。未来的研究需要继续追踪接触者，更好地了解此次疫情起源背景以及传播危险因素。三、流行病学1970年首次从刚果民主共和国确诊猴痘病例以来［5］，猴痘疫情便在刚果民主共和国流行，并蔓延到其他非洲国家，主要是中非和西非地区。Bunge等［10］采用荟萃分析方法进行统计，发现在1970年代，病例集中在刚果民主共和国、喀麦隆、科特迪瓦、利比里亚、尼日利亚和塞拉利昂国家，之后逐年增加，1980年代刚果民主共和国确诊和疑似猴痘病例增加了9倍（343例），并且累及的非洲国家增加至10个。刚果民主共和国是受猴痘影响最严重的国家，尼日利亚是受影响第二大国家，近年来，在11个非洲国家发现的猴痘疫情，刚果民主共和国报道病例最多［3］。在非洲以外的首例猴痘病例报道发生在2003年［10］。美国首次报道非洲外的猴痘疫情，主要与进口自加纳的宠物土拨鼠受到感染有关，最终造成了70多例感染病例［17］。2017年尼日利亚经历一次大规模暴发，约多例疑似病例和200多例确诊病例。尼日利亚病例持续存在的原因有多种，包括人口增长、森林砍伐和气候变化导致人类与猴痘病毒宿主互动增加、未接种疫苗数量增多以及天花疫苗免疫力下降［10］。尼日利亚猴痘病例被证实是由西非分支引起，但其临床特征却截然不同，既往我们认为西非分支毒性温和，引起的病情较轻，死亡人数少，人际传播有限，然而尼日利亚的一些病例很严重，甚至导致死亡，且最常见于艾滋病毒感染者［18，37］。之后发生了几起与旅行相关的散发猴痘病例，这些病例都是在尼日利亚旅行后接触猴痘感染，包括2018年以色列1例［21］、英4例［23］（1例是医院内传播给卫生保健工作者［2］以及2例是被诊断患有猴痘的患者家庭成员）、新加坡1例［22］、美国1例［38］。2022年5月7日以来，欧洲、美洲和澳大利亚暴发人类猴痘病例和聚集性病例［39］，英国卫生安全局于5月7日报道的第1例猴痘病例与尼日利亚有旅行联系。5月14日，在英国又发现了2例，两人住在同一家庭，但没有非洲旅行史，也与5月7日报道发生的病例没有接触。不断有国家向WHO报道猴痘病例，截至2022年5月21日，英国、美国、加拿大、法国、德国、比利时、西班牙、葡萄牙、意大利、瑞典、加拿大、比利时以及荷兰和澳大利亚向WHO共报道92例实验室确诊病例和28例猴痘疑似病例［3］，预计未来可能还会发现更多病例。这些病例之间的流行病学联系仍有待确定，但迄今尚未报道死亡病例。四、复苏原因当前疫情流行病学调查结果显示这些病例与非洲猴痘流行地区没有实质性旅行联系，这可能表明猴痘病毒已经在欧洲传播了一段时间而没有被发现，可能有一直未被发现的传播链［39,40］。针对多国再次出现猴痘疫情并流行，首先最主要的原因是目前人类对正痘病毒的免疫力下降［41,42,43］。猴痘病毒、天花病毒（天花）和牛痘病毒（天花疫苗接种）是密切相关的正痘病毒。既往数据显示，天花疫苗可交叉预防猴痘感染，天花疫苗接种对猴痘的保护作用约为85%［44］。在成功开展天花疫苗接种运动后，世界卫生大会于1980年宣布根除天花，并停止常规疫苗接种［11］。研究分析发现接种疫苗个体患猴痘的风险比未接种疫苗的个体低5.21倍［45］。Nguyen团队统计得出2016年只有10.1%人口接种天花疫苗，人群免疫力为2.6%，低于1970年的65.6%［41］。到2018年，接种疫苗人口下降到9.3%，免疫力下降到2.2%，对进行文献回顾性分析发现未接种疫苗个体约占猴痘病例的80%~96%。非洲地区患病率最高的人群是未接种天花疫苗的儿童［3］。自从天花疫苗不再作为常规疫苗接种，猴痘确诊病例呈上升趋势。其次影响猴痘卷土重来的另一个可能因素是猴痘病毒的遗传进化。对从刚果民主共和国原发性和继发性感染病例中获得的60份样本病毒进行基因组多样性研究分析，发现刚果盆地分支内有4个不同谱系，并显示17%样本存在基因丢失，猜测与人际传播相关［8］。对于猴痘的基因数据需进一步研究，以了解猴痘在这些国家的引入和快速传播，确定引起这些感染的病毒基因组序列将有助于更好地了解流行病学、感染源和传播模式。最后人口增长、森林砍伐以及人类活动的扩大也会造成人与动物之间、人与人之间接触的增加。猴痘可能将继续扩大地理区域和易感人群，预计未来可能将在其流行地区内外发生更频繁的疫情［10，18，41］。五、临床表现猴痘的潜伏期5~21d不等，通常为6~13d。疾病通常是自限性的，症状在14~21d后自行消失［24］。该疾病通常以非特异性症状和体征开始，主要包括发热、头痛、肌肉酸痛、淋巴结肿大、寒战和乏力、嗜睡及乏力等［46,47］。发热后的1~5d内开始出现大小不一皮疹，主要以离心方式出现，通常从头面部开始，扩展至患者的手臂、手掌、腿部及脚底，最后发展为全身。皮疹会经历从斑疹、丘疹、水泡、脓疱到结痂演变的几个阶段，随着时间推移，结痂逐渐消退。但皮疹各个阶段可能会同时出现，从出现至结痂脱落时间大约2~4周，结痂脱落后可遗留红斑或色素沉着，甚至瘢痕，瘢痕可以持续时间长达数年。而目前流行的猴痘病例中部分患者皮疹在扩散至四肢之前已经出现在生殖器或肛周区域，这在既往病例中未发现［26，47,48,49］。许多猴痘患者在皮疹发生之前或伴随皮疹出现颌下、颏下、颈部或腹股沟处淋巴结肿大，直径大约是1~4cm，质地坚韧，部分会出现疼痛，该特征可作为与天花、水痘疾病的鉴别要点。水痘是一种发热性疾病，皮疹同样可以出现在手掌和脚底，但水痘患者皮疹病变更为浅表，并在同一阶段成簇出现，躯干表现比面部和四肢更为密集［50,51］。水痘患者前驱症状中发热持续时间短，热峰比猴痘患者轻，水痘患者一般不出现颏下、颌下、颈部以及腹股沟淋巴结肿大［46，52］。大多数人类猴痘感染病例临床特征与天花非常相似，临床上难以区分，猴痘临床表现比天花轻，但是猴痘患者病死率更高，尤其在免疫功能低下者更为严重，此外天花患者淋巴结反应并不明显，可以协助临床判断猴痘病例。部分患者可出现并发症，皮疹导致皮肤破损，可继发细菌感染、脓毒症以及脑炎等，通常在病程后期会出现肺部感染，如ARDS或支气管肺炎，Guarner等［53］研究发现在支气管以及肺泡中存在明显的猴痘病毒复制，免疫组化检测显示细支气管肺泡炎症区有丰富的病毒抗原，而下呼吸道上皮细胞是病毒复制的主要目标，这证明了呼吸道途径在传播中起作用。肺部感染病理结果显示气道坏死，管腔内以及上皮内中性粒细胞以及组织细胞混合性浸润，支气管上皮反应性增生，而炎症可以通过支气管壁延伸到周围肺泡，表现为纤维性水肿、坏死以及巨噬细胞浸润。Learned等［32］报道刚果共和国猴痘传播病例中出现眼部感染，导致角膜瘢痕以及永久性视力丧失。未接种疫苗患者比接种疫苗的患者临床症状更为严重，更容易出现严重并发症和后遗症。六、诊断近日国家卫生健康委员会颁布了猴痘诊疗指南，可分为疑似病例和确诊病例。疑似病例：在猴痘非流行国家任何年龄出现不明原因急性皮疹的患者，出现以下症状或体征：发热、头痛、淋巴结肿大、肌肉疼痛、寒战、嗜睡等临床症状及体征，同时具备以下流行病史中的任一项：（1）发病前21天内有境外猴痘病例报道地区旅居史；（2）发病前21天内与猴痘病例有密切接触；（3）发病前21天内接触过猴痘病毒感染动物的血液、体液或分泌物。确诊病例：符合疑似病例定义患者，并且采用实时聚合酶链反应（PCR）、病毒DNA序列测序检测出猴痘病毒，或对皮疹、疱液、痂皮、口咽或鼻咽分泌物等取得的标本中进行病毒分离培养结果。七、治疗目前猴痘感染没有标准治疗方法，目前有正痘病毒活性的天花抗病毒药物，包括阿昔洛韦、Brincidofovir和特考韦瑞（Tecovirimat，小分子病毒抑制剂）。tecovirimat和brincidofovir两种药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于天花治疗，这些药物可用于治疗严重病例或免疫功能低下患者［3］。静脉注射阿昔洛韦，口服Brincidofovir和特考韦瑞（Tecovirimat，小分子病毒抑制剂）是正痘病毒最主要的3种抗病毒治疗方法［54］。人体临床试验结果表明，Tecovirimat药物安全且耐受性良好，只有轻微的不良反应［55］。美国疾病预防控制中心建议严重猴痘感染者可以使用Brincidofovir或西多福韦［56］；重症感染患者以及出现眼部、口腔及其他特殊部位（如生殖器或肛门）感染的猴痘患者可扩展性使Tecovirimat［57］。八、预防与控制针对于目前猴痘的流行，可以通过积极管控，包括严格控制传染源、避免接触易感动物、早期发现及管理患者、针对性接种疫苗等方法有效地防控猴痘传播。严格控制传染源：对于有流行病区旅居史及密切接触者应及时监测、隔离及追踪，是目前猴痘疫情防控的主要手段，可以抑制疫情传播及扩散。各级医疗卫生结构在接诊发热伴有出疹患者时，应积极询问其旅居史等流行病学调查，并积极进行病原学检查鉴别诊断其他出疹性疾病（包括水痘、麻疹、风疹、带状疱疹以及手足口病等），对于入境前有猴痘疫情报道国家旅居史人员，应进行猴痘排查，对于患病的患者以及动物及时进行隔离［58］。切断传播途径：严格限制进口非洲啮齿类或灵长类野生动物，加强入境管理，对于任何可能与感染猴痘病毒的动物或患者，均进行隔离检疫，患者分泌物以及痰液、血液等严格消毒后处理。禁止个人食用、捕捉野生动物。对于医务工作者做好眼部及呼吸道防护，避免接触患者分泌物。做好个人防护，避免与感染者密切接触，避免共用生活用品，包括衣物以及床上用