质量风险管理与药品检查-孙京林

质量风险管理与药品检查孙京林质量风险管理质量风险管理与药品检查产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致产品（药品）质量4药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。

药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)危害定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。

风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。可能性高中低风险严重性风险=可能性x

严重性阶段1:风险要素阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险可能性、严重重性、可测性性(PSD)P

危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理理程序启动质量风险险管理程序风险评估风险控制质量风险管理理程序的输出出/结果风险回顾风险管理工具具风险确认风险分析风险评价Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通风险评估-定义进行质量风险险管理过程中中，对用于支支持风险决策策的信息进行行组织的过程程：包含危害害的确认、以以及这些危害害相关风险的的分析和评估估。风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危危害的风险系统的利用信信息确认潜在在的危害来源源用定量或定性性的方法，比比较估计的风风险与已知的的风险标准，，以确定风险险的级别。风险评估风险控制风险降低风险接受为降低危害发发生的可能性性和严重性所所采取的措施施接受风险的决决定风险控制：执执行风险管理理决定的措施施风险控制风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通风险回顾风险事件回顾并监控风风险管理程序序的输出/结果。总结关关于风险的新新的认知及经经验。风险回顾风险回顾风险事件质量风险管理理程序

应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，总结新的认知和经验。对产品过程控控制及变更控控制等的审核核对偏差等调查查得出的根本本原因；召回回等计划内计划外风险回顾基本的风险管管理促进方法法（流程图、、检查表、、过程映射、因因果图、鱼鱼骨图）故障模式与影影响分析(FMEA)故障模式、影影响及严重性性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关关键控制点(HACCP)危害可操作性性分析(HAZOP)初步危害分析析(PHA)风险分级和过过滤其他统计支持持工具风险管理工具具风险管理工具20质量风险管理理工具：流程程图用图表现一个个过程在选择步骤断断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes21质量风险管理理工具：检查查表呈现有效信息息、清晰的格格式可能完成一个个简单的列表表检查表失控工艺调查查常见问题□是□否是是否使用用了不同测量量精度的仪器器或方法？□是□否是是否不同同的方法由不不同人使用？？□是□否是是否环境境影响了工艺艺？例如温度度、湿度□是□否是是否定期期的因素影响响了工艺？例例如工具磨损损□是□否是是否在此此时对工艺涉涉及到没有经经过培训的人人员？□是□否工工艺输入入是否有变更更？□是□否是是否人员员疲劳影响工工艺？22质量风险管理理工具：过程程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装

整粒混合过筛

过筛Air空气Scale23片剂硬度因果果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理理工具：因果果关系图（鱼鱼骨图）定性风险优先先等级风险类别等级/定义低中高严重性对于危害的影响低对于危害的影响中等对于危害的影响严重发生的可能性很少发生零星发生经常发生可发现性明显的，容易的发现失败原因在控制下有可能发现失败的原因几乎不容易发现失败的原因定量分级RPN风险优先数量量等级判定危害:无法确保无菌菌操作用数值范围表表示高，中，，低等级的风风险测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性0-1000RPN范围RPN:风险优先数量量等级判定RPN:计算这条分装装线的每个操操作危害:可能无法确保保无菌操作测量范围1-10RPN

严重性x

发生的可能性x

可测性<7071-99>100RPN范围危害性:最高10分=事件导致无法法确保无菌操操作因此其结结果有可能有有对病人造成成直接严重的的影响发生的可能性性:在A级环境中给胶胶塞填料桶中中添加胶塞频繁=每小时大于1次→8-10较小的频率=每小时少于1次→4-7不频繁=每班少于一次次→1-3可发现性:对于微粒物质质进行频繁检检测将有利于于提高可测性性并降低风险险对关键区域进进行歇的人工工检测→8-10对关键区域间间歇的使用探探头自动检测测→4-7对关键区域使使用连续不断断的专门探头头自动检测→1-3RPN:风险优先数量量等级判定风险评估确定问题:准备一个简单单的工艺描述述和工艺流程程图，时常更更新任何时候候进行评估时时所得的数据据风险鉴定:对于每个操作作单元各组确确定有可能造造成非无菌操操作或环境的的潜在原因，，操作失败的的严重等级始始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能能性）和可测测性分配不同同的值，对于于事件原因和和工艺程序失失败的事件进进行风险评价价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿绿色，黄色和和红色表示这这样从视觉上上能够帮助一一目了然)三个风险等级级用于评价判判定总体RPR,并输入«

RPR»»一栏中，并决定是否接接受风险(不包含降低风风险)填写在«

riskaccepted»»一栏中可发现性低(发现失败的机率高)中高(不太有可能的失败会发现)发生的可能性高中高高中中高高低低中中风险评估模型型基于….Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的行动采取措施后的等级SEVOCCDETRPR危害性发生的可能性性可发现性风险优先等级级西林瓶冻干后后扎盖的风险险评估目的:由于预期到监监管要求将有有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行行西林瓶扎盖盖，2010年3月强制执行。。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻冻干后的西林林瓶进行扎盖盖的操作的潜潜在风险进行行评估。按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装

&胶塞压半塞

(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束工艺描述(1)冻干机泄漏率率经过验证；；在冻干开始始前和结束时时都充入无菌菌过滤空气；；进行最终压压塞时还能保保持轻微的真真空；手工把压塞后后的西林瓶托托盘卸下并在在非A级的环境下转转移到扎盖区区；在轧盖的进口口没有探测胶胶塞位置的装装置；轧盖机可能存存在损坏瓶子子的问题，如如果胶塞上涂涂抹的硅油过过多则在轧盖盖的过程中会会出现胶塞挤挤出和重新装装置的情况。。工艺描述(2)轧盖或未轧盖盖的压过塞的的瓶子，能够够证明容器密密封的完整性性是令人满意意的对于容器密封封完整性（有有铝盖或没有有铝盖）中的的西林瓶和胶胶塞的尺寸标标准范围是经经过验证的并并在物料接收收时进行过确确认培养基灌装验验证，包括了了压塞与轧盖盖间持续的过过程西林瓶加塞和和轧盖后要100%进行物理外观观检查西林瓶冻干后后扎盖的风险险评估Ref工艺步骤/操作单元危害SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机缺少无菌操作的保证H胶塞挤出或遗失M过程中胶塞位置的确认的控制程序HH不认可在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合措施#2和#2aHLLL西林瓶冻干后后轧盖的风险险评估Ref#工艺步骤危害危害性原因/程序工艺失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a使用轧盖机对西林瓶进行轧盖缺乏无菌保证工艺描述和流流程图应当按按照对工艺原原理的理解进进行审核从而而判定危害西林瓶冻干后后轧盖的风险险评估Ref#工艺步骤危害严重性原因/程序失败发生的可能性现行的控制可发现性RPR3a轧盖使用轧盖机缺乏无菌保证H(高)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因:轧盖阶段胶塞太高半压不够.)M(中)设备&灌装密封线设置程序

(起因)HH西林瓶冻干后后扎盖的风险险评估Ref#SEV原因/程序失败OCC现行的控制DETRPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M设备&灌装密封线

设置程序(原因识别)HH无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因HLHM3b对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)HMLM参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生的可能行现行的控制DET可发现性RPR风险认可建议采取的措施采取措施后的等级SEVOCCDETRPR3c轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险)HLHM3d结合采取的措施#3,3a&3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)HLLL西林瓶冻干后后轧盖的风险险评估确定高风险和和会对风险造造成影响的系系统运用PSD(可能性，危害害性，可发现现性）概念确确定在检查中中须关注的高高风险方面确定将会对高高风险过程产产生影响的所所有系统确定需要被检检查的关键系系统确定关键系统统内的高风险险步骤根据以上这些些方面来准备备检查清单计计划（附件））主要目标次要目标次要目标以主要目标和和次要目标为为基础进行检检查主要目标和次次要目标主要目标检检查着重关关注于在制制定检查计计划阶段中中所确定的的高风险区区域如：无菌检检测及围绕绕它的相关关系统次要目标检检查着重关关注于首要要关注目标标外的非关关键区如：记录没没有同步填填写设备仪器的的灭菌信息息没有填写写进检测记记录中等高风险一般缺陷关键缺陷中低风险一般缺陷主要目标次要目标基于质量风风险管理的的检查系统I子系统系统II子系统系统IV子系统系统III子系统系统的定义义:一组功能相相关的元素素相互影响响，互相关关联，相互互依赖所形形成的一个个复杂整体体。功能例：无菌分分装的一些些相关系统统和风险分分级无菌分装洁净室消毒毒QC培训HVAC趋势分析EMPWFI验证HHHHHHHLX确定子系统统系统举例:洁净室的消消毒消毒剂的验验证和挑战战试验消毒剂的相相容性轮换使用消消毒剂消毒剂配制制的SOPs消毒剂高压压灭菌消毒剂使用用频率消毒剂的记记录消毒程序的的培训消毒剂供应应商的评估估监测－环境境监测例：确定无无菌分装的的子系统子系统系统

DisinfectantValidationX无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房房间的消毒毒子系统风险险等级评定定例：无菌分分装系统系统和评级

系统和风险评级消毒剂验证X无菌分装QC

培训

HVAC

趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒验证H应用质量风风险管理的的理念进行行检查准备备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低无菌分装系系统对子系统的的元素进行行分级消毒剂验证&挑战性试验

元素

风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L例：用天平平称量化学学试剂校验及有效效期验证（确认认）及有效效期使用前的确确认用标准砝码码确认砝码码—合格天平使用记记录操作人员怎怎样使用天天平的培训训记录确认天平的的称量范围围和称重重重量天平使用操操作和维护护保养的SOP例：子系统统的元素子系统的元元素例：其他系系统/子系统风险险等级评定定子系统

风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标校验及有效期H√验证（确认）及有效期H√使用前的确认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的SOPH√检查时应关关注质量体体系的有效效性趋势分析变更控制偏差调查起始材料中间材料原液成品稳定性数据对所有工艺艺和分析参参数的100%汇编产品质量方方面的总结结药品活性成分趋势分析的的定义应运趋势分分析的概念念产品质量存在潜在的问题的早期的提示信号监测关键的控制点.允许检测人员审核QMS(质量管理体系）体系检查建立在质量风险管理的基础上趋势分析趋势分析图图表平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准不用采取行行动调查并确定定出根本原原因带有问题嫌嫌疑的产品品不合格产品品趋势分析中中的限度警戒限行动限可接受限法规要求限度内控限度纠偏限趋势分析与与GMP观念的成熟熟度及其合合规程度病态型公司司：我们从从未被逮到到，因此我我们做的相相当不错。。反应型公司司：符合规规定很重要要，所以每每次出现问问题的时候候我们都做做大量的工工作。前瞻型公司司：我们积极应应对自己存存在的问题题并积极采采取措施。。自觉型公司司：符合药药品GMP对于我们来来讲是我们们日常的生生活方式。。趋势分析和和GMP观念与一致致性的成熟熟度自觉型公司司前瞻型公司司反应型公司司病态型的公公司平均值纠偏限纠偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ数值范围标准标准例子1:对于WFI的总微生物物计数的趋趋势分析接受标准纠偏限警戒限例子1:微生物计数数有两个用水水点的结果果达到了警警戒限其他他的用水点点结果都在在限度以内内。可能造成该该情况的原原因是:硅胶软管被被污染了取样出现问问题.残余的微生生物生长.药品生产企企业验证产品实现(生产)技术转移产品开发建立并维护一种受控状态如何保持?受控状态一致性纠正措施和和预防措施施(CAPA)系统变更管理系系统监控产品质质量(年度产品回回顾APR)监控工艺性性能(趋势分析)为什么要注注意变更?变更可能会会影响期望望的受控状状态。可能影响产产品有效性性和安全性性。变更可能为为制品带来来风险/对制品的风风险也可能能会给生命命安全造成成隐患。变更的原因因变更改进内部引起的的法律规定目标成本有效性可利利用性陈旧过时CAPA(纠正与预防防措施)定义变更控制：：一个正式的的系统。通通过此系统统，有适当当专业背景景的有资质质的代表对对提议的或或实际的可可能影响到到设施、系系统、设备备或工艺验验证状态的的变更进行行审核。目目的是确定定保证和记记录系统维维持验证状状态所需采采取的措施施。(WHO/PICs)变更控制：：是一项书面面规程。说说明了当药药品生产、、包装和检检测中涉及及到对厂房房设施、原原材料、设设备和工艺艺的变更，，或出现其其他任何可可能对产品品质量或支支持系统产产生影响的的变更时所所应采取的的行动和措措施。(加拿大卫生部)(HealthCanada)变更管理：：提出、评估估、批准、、执行及审审核回顾变变更的系统统性方法。。(ICHQ10)变更控制的的质量风险险管理质量风险管管理的方法法可以作为为变更控制制的辅助手手段。提出的变更更通常包括括大量的资资本开支和和大型项目目团队，而而有时由变变更引入的的重要风险险并未被识识别出来。。应确认变更更可能产生生的影响并并基于风险险对其进行行管理。在变更控制制提议被批批准前，应应明确该变变更的潜在在风险并确确定管理这这些风险的的策略。变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更定期回顾所有变更正式系统/书面规程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求

确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。在检查变更更处理时应应关注的方方面影响评估(验证、稳定定性)评估变更可可能产生的的风险降低风险所所采取的措措施，负责审批(QA)变更执行日日期以及变变更批准日日期变更对一直直以来的工工艺性能造造成何影响响（年度产产品回顾分分析、OOS、偏差、调调查、CAPA）向药监部门门递交的补补充申请偏差管理偏差：未能达到某某一关键限限度或已批批准的程序序的要求，，认定为计计划外变更更。任何背离既既定程序的的偏差都应应进行记录录并作出解解释。应有正式的的偏差报告告、调查和和批准程序序。偏差与变更更一样可能能给制品带带来风险。。同理应对对其严重性性进行评估估，确定可可能对制品品/患者造成的的风险。怎样样调调查查关关键键偏偏差差关键键偏偏差差应应当当被被调调查查并并且且调调查查的的过过程程和和结结论论应应以以文文件件的的形形式式记记录录下下来来关键键偏偏差差应应当当被被调调查查和和解解决决关键键偏偏差差应应当当被被调调查查并并且且结结论论应应被被记记录录;关键键偏偏差差或或或或非非一一致致性性事事件件和和相相关关的的调调查查;关键键偏偏差差应应当当被被调调查查并并且且应应当当扩扩大大调调查查批批次次的的范范围围对对那那些些可可能能已已经经与与特特定定的的失失败败或或偏偏差差有有关关批批次次的的进进行行调调查查PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3QC生产包装库房QA环境监测检查查结结果果质疑疑““完完美美””结结果果取样样位位置置:尘埃埃粒粒子子计计数数，，取取样样管管长长度度布点点以以及及设设置置沉沉降降菌菌、、浮浮游游菌菌取取样样点点的的原原理理参考考资资料料PDA技术术报报告告#44，，无无菌菌工工艺艺质质量量风风险险管管理理PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技术术报报告告#28，，药品品化化学学品品无无菌菌半半成成品品工工艺艺模模拟拟测测试试PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，，制药药工工业业洁洁净净车车间间设设计计及及建建设设优优良良工工程程规规范范ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline––PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume1