免疫抑制剂合理用药

免疫抑制剂的TDM与合理用药一、治疗药物浓度监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)（一）免疫抑制剂TDM的简介VineW等于1987年首先报道了环孢素A(cyclosporine,CsA)的治疗药物浓度监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)。自此，全球逐渐开展了免疫抑制剂的临床药物浓度监测。1995年KahanBD认为由于存在个体之间的差异，以及药物在体内分布差异，治疗药物在个体的代谢状态不尽相同，对于治疗窗狭窄的免疫抑制药物，日益需要进行临床药物监测以预测治疗效果，避免药物剂量使用不当引起免疫抑制不足或引起药物毒副反应。亦庄同仁医院泌尿外科杨建林对于每个个体来说，许多药物都存在药代动力学和药效学的较大差异。事实上，TDM在不同学科上很大程度依据标准剂量或体重调整药物剂量并监测全血或血浆药物浓度，通过检测药物浓度和调整药物剂量达到预先规定的靶浓度，从而避免药物过量引起中毒或药物不足而不能达到预期的治疗效果。（二）免疫抑制剂TDM的主要目标通过检测免疫抑制药物浓度，最大限度地增加药物的免疫抑制作用，同时减少药物的不良反应，相应地减少医疗开资。对于器官移植学科，免疫抑制剂TDM的主要目标如下：1.预防(急性、慢性)排斥反应,促进移植受者及移植物长期存活;2.治疗/逆转排斥反应;3.减少不良反应(肿瘤、感染或其他);4.较好的成本效益(三)免疫抑制剂TDM的必要性及合理用药在器官移植领域，免疫抑制剂的用药原则是根据受者年龄、体重、性别、人类白细胞抗原(HLA)匹配程度和群体反应抗体(PRA)等指标选择恰当的免疫抑制剂，依据监测的药物浓度调整免疫抑制剂的用量。根据药物的半衰期和药代动力学选择服药时间和给药途径。在移植术后不同时间选择不同的理想靶目标浓度。针对每个个体选择药物剂量时，既要考虑药物的疗效，又要考虑药物对个体的毒副作用。一般来说，早期免疫抑制剂用量宜大,后期逐渐减量维持。采用个体化原则，对于再次移植及致敏患者、中轻年患者剂量大,老年受体及亲属供体移植病人剂量小。如果使用药物剂量过大，由于剂量累积，病人容易发生感染和恶性肿瘤。在急性肾小管坏死阶段，CsA或者FK506应该减量,骁悉在此阶段也容易累积中毒导致骨髓抑制。所以，免疫抑制剂的药物浓度监测(TDM)在器官移植术后非常重要。移植器官长期存活将面临免疫因素和非免疫因素的双重损害。无论慢性排斥反应，还是远期药物毒性损害，都将减少移植物存活时间，最终导致移植物失功。所以，在器官移植领域或自身免疫性疾病治疗中，应当动态监测免疫抑制剂的血药浓度，相应地调整药物剂量。达到理想的治疗目的。临床上理想的抗排斥治疗目标[3]为患者存活率大于95%，移植物存活率超过90%，排斥反应发生率小于10%，感染发生率低于10%，淋巴瘤及其它肿瘤发生率不到11%。通过免疫抑制剂的联合使用，可以减少每种免疫抑制剂的用量，减少毒副作用发生。针对肝功能不良的个体，采用MMF代替Aza，FK506替代CsA,减少药物肝损害。对于慢性移植肾病患者，减少或者停用有肾毒性的CsA,采用低肾毒性的FK506、MMF、Pred三联治疗。对于糖尿病肾移植患者，尽量避免使用大剂量FK506。对于高龄肾移植患者，免疫抑制剂不应太强，尽量避免使用单克隆或多克隆抗体作为诱导治疗，否则，容易招致严重感染发生。高血脂患者容易导致心脑血管疾病，通过影响移植肾脏的微循环，引起慢性移植肾病。Rapa的高血脂发生率相对较高，MMF和Aza骨髓抑制副作用较多。所以，在合理选择免疫抑制剂的同时，密切监测药物浓度，才能最大限度的减少免疫抑制剂的不良反应，而不影响药物的疗效。所以TDM对器官移植病人长期存活非常重要。二、常用免疫抑制剂的分类免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原的反应性。临床上采用免疫抑制药物治疗各种自身免疫性疾病，在器官移植中免疫抑制治疗主要用于预防和治疗术后移植物排斥反应以及移植物抗宿主病。此外，免疫抑制在诱导移植受者产生特异性耐受过程中也发挥着重要的作用。(一)根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为4组:1.微生物酵解产物:CsA类、FK506、雷帕霉素(rapamycin,RaPa)及其衍生物SDZRAD、米唑立宾(mizoribine,MZ)等；2.完全有机合成物:激素类、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、Leflunomide、breqinar(BQR)等；3.半合成化合物:骁悉(mycophenolatemofetil,MMF)、SDZIMM125、Deoxyspergualin(DSG,脱氧精瓜素)等。4.生物制剂:antithymocyteglobulin(ATG)、antilymphocyteglobulin(ALG)等。(二)根据作用机制,又可分为5类:1．细胞因子合成抑制剂:CsA类、FK506;2．细胞因子作用抑制剂:RaPa,Leflunomide；3．DNA或RNA合成抑制剂:MZ、MMF、BQR;可能还有Leflunomide;4．细胞成熟抑制剂:DSG;5．非特异性抑制细胞生长诱导剂:SKF105685（三）目前免疫抑制剂临床应用分类：1.预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone,仍采用以CsA(或FK506)为主的二联、三联或四联用药,预防排斥反应。如CsA(或FK506)+MMF(或Aza)+Prednisone。2.治疗/逆转急性排斥反应(救治用药):MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab2CD3或CD4、MMF、FK506等冲击或替代治疗。3.诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能恢复、高危病人、二次移植、环孢素肾中毒病人):ATG或ALG、KT3或OKT4,Simulect或Zenapax等药物,然后用以环孢素为主的二联或三联法。三、常用免疫抑制剂的TDM(一)环孢素A（CyclosporineA,CsA）的TDM1．环孢素A（CyclosporineA,CsA）的历史环孢素A最早于1970年由Thiele和Kis从采自挪威南部HardangerVidda地区的土壤中获得的多孢子木霉菌（Tricodermapolysporum,又称Tolypocladiuminflalumgams）中提取获得。有趣的是，CsA并非由培养液中提取，而必须从菌丝体中提取而得。最初被称为24-556的CsA表现对真菌的抑制作用非常微弱。1971年发现其具有免疫抑制潜力，并且发现这种免疫抑制作用与全身的细胞活动不相关。1973年成功地用柱状色谱吸收法将混合物24-556分离获得两种纯物质：CsA和CsB。1973年Gubler发现24-556对由免疫介导的大鼠关节炎有强烈的抑制作用。1975年采用单晶体X光衍射和化学降解法，Petcher成功地绘出了CsA的化学结构。同年稍晚些时候，Wenger完全合成了CsA。1976年Borel首次报告了CsA在大鼠心脏移植、兔和狗的肾移植特别是同源猪心脏移植中具有强烈的免疫抑制效果。采用CsA治疗的猪心脏移植物中位存活时间达到68天，采用经典免疫抑制方案（Aza+Pred）存活期仅6天。1978年Calne首先在剑桥大学将CsA用于临床肾移植，引起轰动，应用CsA取得显著疗效，使人、肾存活率大大提高，激素用量减少，感染等并发症的发生率显著降低。自20世纪80年代初起，CsA广泛应用于肾移植临床，良好的效果也促使心、肝移植告别实验阶段正式进入临床应用，成为治疗终末期心、肝疾病的唯一有效措施。1979年后期Harzl发现CsA必须与其它药物特别是激素合用才能安全地发挥疗效。1980年Starzl在临床上采用CsA+Aza+Pred三联免疫抑制方案使临床肾、心、肝、胰腺移植1年存活率由50%提高到80%，5年存活率由25%提高到60%。1983年美国FDA批准CsA，从此器官移植领域正式进入了“CsA时代”。以后又对CsA的剂型进行了不断的改进，以增加其生物利用度，减少药物浓度变异性。尤其是1992年推出经微乳化技术处理的Neoral®，进一步改善了CsA的药代动力学特性，使临床应用更具可预测性，促进了CsA免疫抑制疗效。Neoral®于1995年被美国FDA批准使用。1987年Kino等发现普乐可复（当时命名为FK506）。同年Ochiai报告使用小剂量FK506可显著延长大鼠心脏移植物的存活时间，次年Starzl正式将其应用于肝、肾、小肠移植临床，取得良好效果，并逐渐在临床上推广应用，改变了CsA一统天下的局面。环孢素A和FK506都属于钙调神经素抑制剂（Calcineurininhibitor,CIN）。CIN在调节对T细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生方面起主要作用。钙调神经素（Calcineurin,CN）是一个二聚体的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，由具有催化活性的A亚基（CNA）和含有四个钙结合位点的结合亚基——B亚基（CNB）组成。尽管CIN具有强力的免疫抑制作用，对临床移植效果的改善发挥了重要的作用。但近年来研究发现，CIN具有增加TGF-β表达的作用，后者是一种具有双重作用的细胞因子，既具有免疫抑制效应（通过上调P21活性使细胞周期停滞于G1期），又同时具有刺激基质蛋白产生，抑制基质降解和刺激纤维母细胞增生等一系列促纤维化效应。CIN与慢性排斥反应的发生有密切关系。关于CIN的肾脏毒性，尤其是致肾脏纤维化的作用已经引起移植界的高度重视。2．环孢素A的分子结构和药代动力学CsA是由11个氨基酸构成的环状多肽，分子量为1202，不溶于水，但溶于许多有机溶剂及酯类。CsA口服液或硬胶囊（Sandimmun®）口服后由上段小肠吸收，其吸收缓慢、不完全、变异性大，并且受胆汁、进食及脂类食物的影响。肾移植患者术后早期吸收率较低，约4%-26%，随时间延长及肾功能恢复可明显上升至50%以上，可能与尿毒症纠正后肠道吸收功能改善有关。由于CsA理化性质的限制，CsA的生物利用度个体差异十分明显。Kahan(1985)报告其变化可从1%到89%不等，平均口服生物利用度约30%，故口服用量为静脉用量的3倍。口服后2-4小时（平均2.8小时）血药浓度达到峰值，吸收半衰期0.5-3小时。经肠道吸收的CsA广泛分布于体内各种组织，尤以富含脂肪的肝、胰、肾、甲状腺、肺、皮肤以脂肪组织以及富含淋巴的脾、胸腺、淋巴结组织中浓度较高。在血循环中，50%-70%的CsA与血细胞成份相结合，血浆中仅约4%。其中与红细胞结合占80%，与淋巴细胞结合仅占4%-9%，血浆中CsA主要与脂蛋白相结合（21%），8%与其它血浆蛋白相结合。CsA口服液及硬胶囊（Sandimmun）剂量与血药浓度间不呈线性关系，可预测性低；个体间及个体内变异度较大。Kahan（1994）报告，接受同等剂量的Sandimmun治疗后一周的移植受者其CsA谷值浓度的差异最高可达80倍。与AUC相比，谷值浓度对于预测药物暴露情况几几乎没有无价值。与Sandimmun相反，微乳化软胶囊CsA——Neoral的药代动力学特性明显改善，达峰时间（Tmax）缩短为1-2小时；峰浓度（Cmax）及相对生物利用度较同等剂量的Sandimmun增加74%-139%；AUC增加约30%。与Sandimmun相比，Neoral的剂量与AUC的相关性改善（r=0.61-0.7对0.5-0.52）。Kovarik，Kahan等研究显示，当Neoral以1:1的比例替代Sandimmun后，CsA体内总体暴露增加，表现为AUC和Cmax增加；空腹时CsA浓度增加22%；个体间及个体内AUC、Cmax、C0、C12的变异度在使用Neoral的病人中均明显低于服用Sandimmun者。CsA在肝脏经内质网及细胞色素P450同功酶（CYP3A4及CYPHPCN3）水解、去甲基化、硫化以及1位环化等作用代谢成超过30种代谢产物，大部份（>90%）经胆汁排泻，其中仅不到1%以原型排泄；仅6%由尿中排泄，其中原药仅0.1%。CsA生物半衰期约为14-27小时。3．环孢素A作用机制与传统的非特异性免疫抑制剂不同，CsA对于在排斥反应中起重要作用的T细胞有高度选择性地抑制作用，其确切作用机理尚未阐明。目前认为，主要与其抑制CIN所引起的细胞因子转录、分泌，从而阻止T细胞激活、分化有关。CsA进入细胞浆后，在Ca2+的协同下与环啡啉（Cyclophilin,CyP），又称免疫啡啉（Immunophilin）相结合，构成CyP-CsA复合物。CsA-CyP复合物与CNA和CNB结合构成异源性三聚体，进一步再与Ca2+和CaM8形成具有抑制CN作用的五聚体，后者通过抑制NF-AT的去磷酸化，抑制其向胞核的转位和促使其从细胞核上脱落，从而抑制由NF-AT所引发的细胞因子（以IL-2为主）的转录过程，阻断T细胞的活化。CsA主要作用于细胞周期中G1早期阶段，其主要作用靶细胞为T辅助细胞（Th）和细胞毒性T细胞（CTL），而T抑制细胞（Ts）因其为Ca2+非依赖性，故不受CsA影响。另外，CsA对B细胞增殖也有一定影响，不仅可阻止B细胞增生，还可诱发或促进B细胞凋亡。在活体内，CsA可通过抑制Th的功能而间接影响B细胞产生抗体的功能。4．环孢素A的TDM及临床意义由于CsA药物治疗窗相对较窄，加之药物吸收、代谢变异度较大。为保证免疫抑制效果，同时避免药物过量或过度免疫抑制带来的毒副作用，应对患者定期进行血药浓度监测。荧光偏振放射免疫法（FPIA），又称TDX法，是目前最广泛采用的检测方法。既往临床血药浓度检测均采用谷值浓度（Cmin）测定，长期以来也一直认为Cmin可指导临床用药。但近年来研究显示，CsA剂量与Cmin的相关性极差，而CsA吸收变异度过大是引起急、慢性排斥反应以及CsA肾毒性的重要危险因素。AUC是反映急性排斥发生率、移植器官生存率的敏感指标。AUC0-4反映吸收变异最大的时段，其通过影响药物的暴露而影响疗效。尤其是Neoral®使用后Tmax时间提前，Cmax升高，Cmin测定更加不能反映药物的暴露情况。AUC0-4测定高度精确，可在增加免疫抑制疗效的同时保证安全性，但在常规临床工作中不适用。因此选择一个与AUC0-4相关性最好，并能反映最大免疫抑制效应出现期间的单点浓度测定对临床有重要的指导意义。大量研究显示，C2与AUC0-4的相关性最佳（r2=0.85），而C0的r2仅0.12，C3的r2为0.70。levy等于2000年报告肝移植国际多中心临床试验的结果显示，与C0相比C2监测可使急性排斥的发生率降低25%，并可降低急性排斥发生的严重程度。在术后3天达到目标C2浓度的病人中，3月时急性排斥发生率仅为12.5%。Barama等（2000年）报告，在肾移植中C2是一个减低排斥反应发生概率的敏感的预测指标。当C2目标浓度为1.7μg/L时产生最佳的临床疗效，但目前研究表明，C2:1000－1200ng/ml时,无急性排斥反应发生，C2:1200－1400ng/ml,无急性排斥反应发生，中毒可能。C2:800－1000ng/ml，无中毒,急性排斥反应发生率>30%，所以理想治疗窗浓度：1000－1400ng/ml。C2监测还可预测亚临床排斥反应的发生。急性排斥反应(acuterejection,AR)发生组与无AR组比较，C0差别不明显，C2有高度显著性差异(见表1)。CsA中毒组与非中毒组比较，C0值差别显著，C2组有高度统计学差异(见表2)。表1AR时C0、C2的比较参数无AR组AR组p值C0255.70±123.25178.29±98.160.07C21139.84±404.57454.14±398.910.001表2CsA中毒时C0、C2的比较参数无CsA中毒组CsA中毒组p值C0209.99±120.85373.95±118.910.01C2425.77±400.711120.18±416.550.0075．环孢素A的毒副作用CsA最显著的毒副反应为肾毒性，发生机理与其阻断CIN的效应有关。当CsA与CIN作用后可通过CNAs诱导产生肾血管收缩效应，从而减少肾内血流量、降低GFR。其作用机理尚未明确，据认为与促进血小板粘附、上调内皮素和血栓素A2的合成和/或释放有关。在移植的初期出现的为急性可复性肾毒性损害，临床表现为Scr升高。使用CsA组术后即刻移植肾无功能发生率可高达52%，急性肾小管坏死发生率为46%，而采用Aza+Pred的常规组分别仅为39%和32%。CsA肾毒性除发生在肾移植患者外，在肾外移植（如心、肝）受者中也十分常见，可达38%和37%。除上述缩血管物质的作用外，CsA还可上调致纤维化因子TGF-β的表达，后者可促使动脉中层及间质平滑肌细胞增生，系膜细胞增殖和局灶性乃至广泛性间质纤维化，最后导致移植肾丢失。其它常见的副作用包括：①高血压，发生率可高达68-96%，与CsA激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起血管收缩有关；②血脂代谢异常，包括高胆固醇血症（16%-78%）和高甘油三脂血症（15%）；③高尿酸血症，发生率30%-84%，痛风性关节炎发生率4%-11%。此副作用与CsA影响肾小球滤过以及近曲小管重吸收功能，导致血浆尿酸排泄减少，重吸收增加有关；④肝脏毒性，发生率10%-50%，表现为伴高胆红素血症的胆汁淤积以及ALT增高。慢性药物诱导引起肝功能障碍与胆囊结石和胆管结石病的发生率增加有关；⑤神经毒性，表现为肢体震颤、失眠、烦燥、偶尔可出现惊厥、抽搐、白质改变等脑病综合征的症状，尤其是与大剂量甲基强的松龙联合应用时更易发生，一般减量后症状即可缓解；⑥糖尿病，服用CsA与类固醇激素的患者中约10%在术后1年内可发生移植后糖尿病（PTDM），其中50%以上为胰岛素依赖型。CsA可直接抑制胰岛细胞的功能和胰岛素的释放。其它副作用还有多毛、齿龈增生、痤疮等。早在CsA进入临床使用以前，就已经注意到了它的肾毒性，它可以潜在性地引起终末肾功能衰竭。FK506的肾脏毒性相似于CsA。几种与使用CsA相关的肾毒性类型包括：急性肾功能不全、溶血性尿毒症综合症和不可逆性间质纤维化。使用CsA的肾移植病人和自身免疫功能紊乱的病人常常报道有肾中毒发生。CsA肾中毒的机制可能与下列因素有关：1．刺激肾素-血管紧张素系统，引起血浆肾素活性增高。2．引起线粒体钙离子转运障碍，造成线粒体内钙离子聚集，形成微小钙化灶。3．可以使血管内皮细胞分泌PGI2减少，引起血管内皮损伤。4．减弱Na+-K+-ATP酶活性，造成肾小管基底膜损害。5．CsA的相对不溶，易于在肾小管细胞沉积形成空泡，引起栓塞。最近，一些人认为，两种钙调神经素抑制剂所引起的肾中毒以及由它们激活纤维蛋白生长因子所导致的组织学紊乱（也称慢性移植肾肾病，ChronicAllograftNephropathy,CAN），已经抵消了它们在降低急性排斥方面所起的正面作用。6．环孢素A与其它药物的相互影响及TDM的意义1．加速CsA代谢的药物,使CsA血药浓度降低,排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药2．降低CsA代谢的药物,使CsA血药浓度增高,药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。3．特发的相互作用,使CsA毒性上升,如氨基苷类、二性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类。上述药物相互作用一般在抗感染治疗7～14d后起作用,需监测血中CsA浓度,但特发作用首剂量可发生,测CsA无用。因为抗感染药物调节肝内细胞色素P2450酶,增加CsA肾毒性,所以移植病人抗微生物治疗的同时要检测CsAC0和C2指导临床合理用药。抗感染治疗时选用肾毒性低的β内酰胺类药、氟康唑等。当移植病人合并结核抗痨治疗时，密切监测CsA的浓度(C0,C2)，及时调整药量，防止急性排斥反应发生。7．环孢素A的目标浓度(见表3)表3CsA-C0的治疗窗浓度(ng/ml)移植后时间(月)HPLC/单克隆RIA单克隆FPIA多克隆PIA0~2150~350250~500500~9002~6100~250175~350400~700>6100150300~840（腹部器官移植手册）（二）雷帕霉素的TDM1．雷帕霉素的分子结构雷帕霉素(rapamycin,RAPA,商品名Sirolimus)是美国HomeProducts公司研制开发的新型抗肾移植排斥反应药物，1999年9月由美国FDA批准上市。RAPA是从吸水性链霉菌(Streptomyceshygroslopicus)发酵液中提取出来的一种内酯类化合物。分子式:C51H79NO13,相对分子质量为914。易溶于乙醇，氯仿,丙酮等有机溶剂，极微溶于水，是一种可以人工全合成的大环内酯类免疫抑制剂。2．雷帕霉素的作用机制雷帕霉素与FK506,CsA的作用机制不同，如前者对淋巴因子的表达影响甚微，后者却可影响一系列淋巴因子的表达[28]。目前研究表明[29]FK506和CsA通过抑制钙调神经素(Calcineurin)产生免疫抑制作用，RAPA则通过影响独特的细胞信号传导途径来抑制机体免疫功能。RAPA和FK506在体内共用相同的受体[30-31],即FK506结合蛋白(FK506bindingprotein,FKBP)。RAPA与之结合后,一方面通过抑制p70S6kinase的激活,使核糖体40S亚单位S6蛋白不能磷酸化[32],影响蛋白质的合成，另一方面[33]通过抑制CyclinD2,CyclinD3,cdk4,cdk6的表达和CyclinE2cdk2复合物的激活使细胞停滞于G1中晚期,不能继续增殖。其直接作用靶点可能是一与磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinosistolkinase)具有同源序列的蛋白(2549个氨基酸,相对分子质量:289000),暂命名为mTOR(mam2malianTOR)RAPA作用环节尚有待进一步研究。3．雷帕霉素的临床应用雷帕霉素主要用于防治肾、肝等移植物的排异反应,尤适用于并发肾功能不良、震颤、高血压的患者。同时服用硫唑嘌呤和泼尼松的两组患者一组服用西罗莫司(sirolimus,血药浓度30ng/mL,2个月后降为15ng/mL),另一组服用CsA(血药浓度200～400ng/mL,2个月后降为100～200ng/mL),一年后统计二组肾移植成功率、患者存活率、急性排斥反应发生率分别为98%,100%,41%和90%,98%,38%,统计学均无显著差异[34]。表明RAPA完全可以替代CsA。RAPA和CsA联用疗效更佳,且可减少药量及不良反应。在以CsA/皮质激素为基础的治疗中加入西罗莫司,可显著减少非黑色人种肾移植患者6个月内急性排斥反应的发生率[35]。4．雷帕霉素的药代动力学服用RAPA后,70%～75%的患者血药浓度在1h内达到高峰,t1/2为57～62h[36]。在血液中RAPA大部分与红细胞结合,其余部分与血浆脂蛋白结合。RAPA主要由肝微粒体酶系细胞色素P4503A代谢(此酶也参予FK506与CsA的代谢),从胆汁中排泄。5．雷帕霉素的TDM雷帕霉素是一个新型强效的免疫抑制剂，主要用于防止肾移植术后急性排斥反应的发生，可以单独使用或者与CsA或FK506联合使用。雷帕霉素是临界的剂量药物，尽管其有效剂量和中毒剂量显示出与Rapa低血浓度和高血浓度分别存在良好的相关性。然而，Rapa的靶治疗浓度仍然还在研究中。可能依据单独使用Rapa,还是联合CsA/FK506而不同靶治疗浓度变化较大。而且，移植后使用Rapa与其它药物存在相互作用，其中包括CsA/FK506，也是通过CYP4503A4系统代谢。因此，毫无疑问一个快速、可靠、特异性的方法检测移植病人的Rapa血药浓度是必不可少的，使用TDM可以达到理想的治疗效果。尽管免疫测定方法是测定RapaTDM的理想方法，但是由于其主要代谢产物没有交叉反应或反应较低，所以很难分离出Rapa抗体。在许多检测Rapa血药浓度的方法中，高相液普分析方法(high-performanceliquidchromatography,HPLC)或HPLC/MS/MS被认为是检测Rapa浓度的金标准。其它方法包括：HPLC-UV(紫外线测定)。GiovanaSenoDM等[40]报道了150例肾移植病人使用雷帕霉素3年的临床经验。在雷帕霉素治疗的病人为了使用TDM战略，作者采用了Maleki等描述的方法，根据HPLC-UC操作常规指导,目的提高提取量，提高分离，减少干扰，减少样本量，维持敏感性。从II期和III期临床有限的数据得知人种因素对雷帕霉素药代动力学的影响。病人体重和体表面积和雷帕霉素的分布相关。使用人种的分析方法，发现种族对t1/2和CI/F/wt(口服清除与体重标准)影响较明显。在女性，种族不同产生的t1/2和CI/F/wt的差别分别为15%和12%。非洲美国人口服清除率(CLpo)，tmax,Vd和全血比率值与非非美人比较发现非洲美国人Clpo和tmax较高，提示在这类人群中吸收率减少，排泄率增加。因此，非洲美国人与其他病人比较要求雷帕霉素用量更大。发现贫血兔不能够维持雷帕霉素的治疗浓度，可能因为高浓度的雷帕霉素进入兔的红细胞。1995年许多专家提出进行雷帕霉素的TDM，并且很快在许多使用雷帕霉素临床单位采纳。指导意见如下：⑴收集标本用包含EDTA抗凝管采集谷值浓度全血。⑵不应当在室温下储存雷帕霉素的血标本。⑶测定方法应当具有特异性，且为大家广泛接受。⑷在急性期监测频率为每24小时一次，实验室提供同一天变化结果。⑸实验室测定雷帕霉素应当参加客观质量保证规程。有几篇研究报道发现雷帕霉素的谷值浓度与AUC存在较强的相关性，提示监测谷值浓度可以反映药物代谢的动力学特征(见图1)。术后时间(月)样本数低剂量CsA组雷帕霉素谷浓度(ng/ml)标准剂量CsA组雷帕霉素谷浓度(ng/ml)P值11518.1±3.839.2±6.150.062731289.3±4.6610.2±5.690.154061189.3±5.439.0±3.670.617412858.3±3.759.0±4.170.2362表4雷帕霉素谷值浓度在低剂量CsA和标准剂量CsA比较。图1Rapa谷值浓度与曲线下面积的相关性一个有限样本（三个全血标本，在服用后0，2和6小时）来估算AUC提供了甚至更加可靠的药物暴露测定方法，较谷值浓度更加可靠。6．雷帕霉素的不良反应和注意事项与CsA产生的肾毒性、神经毒性和高血压等不良反应不同,RAPA主要不良反应是骨髓抑制和高血脂。患者分别服用RAPA或CsA后(同时还都服用硫唑嘌呤和泼尼松),RAPA组血肌酐水平显著低于CsA组(P≤0.05),但血甘油三酯、胆固醇水平升高和血小板、白细胞减少的患者多于CsA组(分别为51%∶12%,44%∶14%,37%∶0%和39%∶14%)。有肝病、感染、高血脂或其他严重及慢性疾病者慎服。RAPA对胎儿有无影响尚不清楚,孕妇服用需遵医嘱。小于13岁的儿童禁服。RAPA口服液应用水和桔子汁稀释兑服。因RAPA与葡萄汁有代谢性相互作用,故不可用葡萄汁稀释兑服。若与CSA和泼尼松联用，最好CSA服后4h时,每日一次，剂量遵医嘱，一般为每日2～5mg。在移植术后3个月内，与其它免疫抑制剂联合使用时，Rapa的目标谷值浓度宜为8~16ng/ml。图2RAPA与其他药物的相互影响Diltiazem地尔硫卓，Acyclovir阿昔洛韦，Glyburide优降糖，Nifedipine尼莫地平,Digoxin地高辛,Rifampin利福平,Neoral环孢霉素,Ketoconazole酮康唑。

(三)FK506的TDM1．FK506的分子结构FK506是日本藤泽药品公司发现的．1982年，在寻找新免疫抑制剂的过程中，从日本筑波土壤中分得一株链霉素，命名为筑波链霉素（Streptomycestsukubaiensis）。1984年，从该菌的发酵液中分离得到FK506,它对小鼠显示免疫抑制活性，1985年，阐明其化学结构如图。

2．FK506的免疫作用机制FK506在体外和移植物（皮肤.心脏．肾脏）实验模型上呈现强烈的免疫抑制活性，并于1989年首次发表在肝．肾．胰移植体内实验中，口服或肌注都使大鼠的心脏移植排斥反应受到抑制．在狗肾脏和肝脏移植试验中，以0.1～0.2mg/kg/d的剂量给药，即可阻止排异反应，延长生存期，还能有效的延长同种异体移植物（心．肝．肾和肢）和异种移植物（心和皮肤）的存活期，明显地减轻胶原蛋白诱发的关节炎，移植物抗宿主反应，全身性红斑狼疮，变应性脑脊髓炎，自身免疫性葡萄膜炎等．FK506体内作用机制是与细胞内FKBP212蛋白结合而阻断T细胞活化基因的转录,同时阻止T淋巴细胞信号的传导途径,对B细胞的活化有潜在的抑制作用[37]。FK506口服后被迅速吸收,平均口服生物利用度仅为20%左右,治疗窗浓度范围小(5～20ng/ml),而且患者个体之间存在着较大程度的差异,所以药物剂量需要个体化,以达到所需求的全血谷值浓度[38-39]。3．FK506的药代动力学及TDM目前主要采用竞争性ELISA方法检测FK506。FK506在国内应用时间短，该药在中国人的药代动力学研究刚刚开始,还缺乏大规模多中心的系统观察。已有资料表明该药个体生物利用度差异较大,药物浓度过高会出现严重的神经和肾毒性等，尤其是致糖尿病、高血脂等不良反应。武国军等为了解肾移植患者体内普乐可复(FK506)药代动力学特征,为临床制定个体化用药方案提供依据，采用微粒子酶免分析仪测定用药前后不同时间全血中FK506浓度,以3P97药动学程序拟合求算FK506药动学参数。结论为降低FK506全血浓度波动范围,采用8h口服FK506一次更为适宜,同时应加强FK506血药浓度监测,确保用药安全和有效。张波等对3例心脏移植患者用FK506抗排斥反应的血药浓度和治疗效果进行了动态观察,结果显示FK506是一种有效的基础抗排斥药物,3例患者无一例出现急性排斥反应。血药浓度维持在10～20ng/ml之间,病人肝肾功能始终维持在较好水平,无明显波动,治疗效果满意。唐孝达和项和立等分别进行了大规模临床观察和药代动力学研究，提出我国人群FK506的理想治疗窗浓度（见表5和表6）。表5FK506-C0的治疗窗浓度(ng/ml)移植后时间(月)竞争性ELISA0~110~152~39~124~67~107~125~8>124~5(项和立等，2001，12.NewHorizoninorgantransplantation)表6FK506-C0的治疗窗浓度(ng/ml)移植后时间(月)竞争性ELISA010~151~3103~125~10>125(唐孝达等2001，12.NewHorizoninorgantransplantation)与CsA相似，FK506治疗窗很窄，要求使用剂量必须个体化，以减少不良反应的发生，如：排斥反应、中毒和感染等。研究显示FK506有相当大的体内和个体药代动力学差异。因此，推荐FK506做TDM。由于血液标本多次密集采集困难，所以关于FK506儿童患者的药代动力学资料罕见。目前，儿童普遍采用成人免疫抑制剂的使用方法。药效学的报道也十分罕见。大多数药代动力学数据采用相对较少数量的纯系病人，从短期密集采集的血标本计算获得。FK506使用剂量和血药浓度相关性较差。然而，谷值浓度与曲线下面积(areaundertheconcentrations,AUC)的相关系数r=0.91到0.99。贝叶斯定理预测是TDM的工具，用于人种药代动力学参数评估(如平均人口药物清除率和分布体积)，结合期望的相关变异和病人的信息(如体重和肾脏功能)来预测通过特殊剂量达到的内在药物浓度。测量的药物浓度用于反馈信息。每个病人的药代动力学参数变为个体化，减少影响人种的参数。理想地说，这些技术也能通知临床医师使用一个恰当的剂量来维持或达到要求的药物浓度。使用日常TDM对一些治疗窗狭窄的药物，已经成功地使用贝叶斯定理进行预测。然而，还没有广泛评价CsA/FK506在与其它药物同时使用时的TDM。到目前为止，只有一个研究测验了贝叶斯定理预测FK506治疗剂量个体化的准确性。最近CharleneWillis等对35例儿童肝移植和70例成人肾脏移植病人使用常规TDM数据进行了两组人群FK506药代动力学分析。使用NONMEM项目得到了第一状态吸收和排泄的药代动力学模型。在这些人群中，可以确定FK506的外观清除(CL/F)和外观体积分布(V/F)的最大可信区间和个体变异值。对于儿童患者影响CL/F的最重要因素是移植物类型(如整个儿童肝脏还是半个成人肝脏)。对于成人肾脏移植血红蛋白分数是影响CL/F的最重要因素(见图4)。图4贝叶斯定理预测和观察到的FK506谷值浓度与曲线下面积的相关性(四)骁悉(MycophenolateMofetil,MMF)的TDM1．骁悉的分子结构及作用机制骁悉(MMF)是霉酚酸(MPA)的2－乙基酯类衍生物,在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA,MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。研究表明[4]，MMF还能通过抑制淋巴细胞活化过程中第一及第二信号的激活,从而达到免疫抑制的目的。自从Sollinger首次成功地将MMF应用于肾移植之后,该药物因具有独特的免疫抑制作用和无肾毒性而倍受关注。据报道,MMF能使急性排斥反应的发生率降低50%[5]。目前认为钙调神经素类抑制剂(CsA、FK506等)可导致慢性移植肾病,MMF作为无肾毒性的强效免疫抑制剂可以用于肾移植术后的维持用药。尽管MMF无肾毒性,但它也存在着其他方面的不良反应。2．MMF常见的不良反应MMF常见的主要不良反应是对消化系统、血液系统的影响;另外,用药使感染特别是巨细胞病毒(CMV)感染疾病和恶变的发生率增加[6]。由巴塞罗那科学委员会的Grinyo等主持的欧洲MMF合作研究小组曾对491例肾移植患者进行研究,验证了以上各项不良反应,并且存在MMF3g/d不良反应总体发生率大于2g/d这样一个趋势。Johnson等[7]新近研究发现,MMF的不良反应与年龄也存在一定关系,老年(≥55岁)肾移植受者中胃肠道症状、机会性感染更常见。(1)血液系统通过对肾移植术后的观察发现,血液系统的不良反应发生时间多见于术后第2至6月,Grinyo统计发现,MMF3g/d、2g/d及安慰剂各组的总体发生率分别为23.8%、25.5%、13.3%。白细胞减少症是MMF主要的血液学改变,有研究报道[9,11]白细胞减少症的发生率为3.2%～7.8%。贫血的发生也占一定比例。Suwelack等学者[12]发现MMF所致的贫血是可逆的,通常在术后24周血色素恢复至术前水平。血小板减少症MMF组与安慰剂组间无显著差异,各组的发生率为3.1%(MMF3g/d组)、4.2%(MMF2g/d组)、4.8%(安慰剂组)。这些血液系统的不良反应使ＭＭＦ无骨髓抑制一说受到质疑。(2)胃肠道症状主要包括腹泻、腹痛、恶心、呕吐,严重者可有胃肠道出血。Grinyo等报道MMF3g/d、2g/d及安慰剂各组胃肠道不良反应总体发生率分别为52.5%、45.5%、41.6%。其中腹泻的发生率各组分别为15.6%、12.7%、12.7%,居胃肠道症状的首位。近年来一些报道[8-10]提示胃肠道的总体发生率降至9%～13%。腹泻仍是主要症状。胃肠道出血的发生率为2%[11]。这些胃肠道症状与MMF用药早期在胃肠道局部形成高浓度有关。(3)感染机会性感染特别是CMV感染在用药后最为常见,其发生率较安慰剂组有着明显差异,Cailhier等学者[13]报道MMF组CMV感染的发生率为19%,安慰剂组为5%,二组有明显的差异。MMF导致的CMV感染疾病的发生率与硫唑嘌呤(Aza)也有明显差异,据Sollinger等报道其发生率分别为10.8%～11.0%(MMF3g/d组)、7.0%～9.1%(MMF2g/d组),而Aza组的发生率为6.0%～6.1%。除机会性感染外,尿路感染、全身感染也占了一定比例。Vancouver报道MMF3g/d组尿路感染的发生率为42%、MMF2g/d组为41%,而Aza组为35%;全身感染MMF3g/d组的发生率为19%、MMF2g/d组为15%、Aza组为15%。(4)恶变最多见的是皮肤癌,包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。Vancouver报道MMF3g/d组皮肤癌的发生率为5%、MMF2g/d组为9%,Aza组为5%。移植术后淋巴瘤/淋巴细胞增生症(PTLD)发生的例数少,MMF3g/d组和MMF2g/d组的发生率均为1.2%,Aza组则为0.6%。据Sollinger报道,上述恶变发生率为1.2%(MMF3g/d组)、0.6%(MMF2g/d组)。虽然例数较少,但是免疫抑制过度而引发的肿瘤问题随着移植术后时间的推移更应引起重视。3.MMF药代动力学及其TDM监测MMF血药浓度,进行个体化给药时,应考虑到影响MMF吸收、MPA处置(分布、代谢和排泄)、游离MPA比率以及药物间相互作用等诸多因素。(1)影响吸收的因素抗酸药物如H2受体阻断剂能影响MMF的吸收,降低MPAC30及MPACmax,食物的摄入也影响着MMF的吸收,餐后服药可使MPACmax降低约25%,但不影响MPAAUC0～12h.。(2)影响处置的因素血浆白蛋白水平是影响MMF处置的主要因素,血浆白蛋白浓度低时,游离MPA浓度则升高[14]。肠肝循环的改变以及受糖皮质激素影响葡萄糖醛酸转移酶活性的改变均影响MPA的代谢。肾小球滤过率(GFR)降低时,MPAG清除率降低,血浆中高浓度的MPAG(>100mg/l)通过竞争结合白蛋白,使游离MPA比率上升,而血色素(Hb)对游离MPA浓度无影响[15]。(3)药物间的相互作用Calcineurin类免疫抑制剂与MMF共用时,能增加MPA的血药浓度,其机制是通过抑制MPA转化成MPAG过程中有关酶的作用而实现的。Zucker等[16]报道验证,在同等剂量MMF2g/d的基础上,使用FK506患者的总体MPACmin及AUC0～12h都明显高于使用CsA的患者,MPACmin分别为2.8mg/l±0.3mg/l、1.2mg/l±0.4mg/l,(P<0.05),MPAAUC0～12h分别为50.2mg/l·h/l±3.9mg/l·h/l、32.1mg/l·h/l±6.3mg/l·h/l,(P<0.05),但对峰值Cmax的影响,前者略高于后者[16-17]。高浓度的水杨酸能与MPA竞争结合血浆白蛋白,增加游离MPA的比率,服用阿斯匹林的肾移植患者可增加游离MPA的浓度。而苯妥因钠、地高辛、华法令,即使高浓度时也不会影响游离MPA的浓度。4.MMF不良反应与药代动力学之间的关系MMF口服后经肠道进入体内,即迅速水解为MPA,其中大部分与血浆白蛋白结合,称结合MPA,非结合者称游离MPA。在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸结合物(MPAG),再由肾脏排泄。MPA的生物利用度以总体MPAAUC0～12ｈ来表示,MPAAUC0～12h代表口服药物后0～12小时MPA浓度时间曲线下的面积,C30代表口服MMF后30分钟时的血药浓度,Cmin代表谷值浓度,Cmax代表峰值浓度。早期的研究表明,MMF的血液学等不良反应及排斥反应与MPAAUC0～12ｈ密切相关。Gelder等[18]研究证实总体MPAAUC0～12h较小(16.1mg/l·h/l)时,发生排斥的机会增大可达27.5%;若总体MPAAUC0～12h过高(60.6mg/l·h/l)时,则不良反应发生的机会增大可达44.2%。并且随MPAAUC0～12h的增加,发生过一次以上不良反应的总体发生率随之升高，分别为74%(AUC0～12h=16.1mg/l·h/l组)、77%(AUC0～12h=32.2mg/l·h/l组)、81%(AUC0～12h=60.6mg/l·h/l组)。特别是白细胞减少症,AUC0～12h高值组(AUC0～12h=60.6mg/l·h/l)的发生率为21.2%,与中(AUC0～12h=32.2mg/l·h/l)、低(AUC0～12h=16.1mg/l·h/l)值组12.8%、11.8%的发生率有明显统计学差异。腹泻的发生率,高、中、低值组的发生率分别为19.2%、8.5%、7.8%。胃肠道不良反应与MMF的口服剂量更加密切,Michael等[19]研究报道这可能是由于药物早期在胃肠道局部高浓度所引起的。另外,MPAAUC0～12h增高时感染的发生率呈上升趋势,当MPAAUC0～12h>90mg/l·h/l时,CMV感染显著增加,高达67%。Michel等[20]最近认为,不良反应与C30更具密切关系,按固定剂量每日2次,每次1gMMF,对31名患者术后3个月的随访中发现不良反应组与无不良反应组的C30之间有统计学差异,分别为32.99mg/l±12.59mg/l,7.45mg/l±5.40mg/l。在正常情况下,血浆中MPA主要以结合形式存在,MPA与白蛋白的平均结合率为97%。先前的药代动力学参数是基于总体的MPA(包括游离和结合形式),而Nowak等认为游离MPA能准确反应免疫抑制的程度。Shaw等学者[21]提出,直接监测淋巴细胞内IMPDH的活性来替代血药浓度更具精确性。IMPDH的活性通过高效液相色谱法(HPLC)检测单核细胞内产物XMP来评价,但是检测技术、方法有待进一步改进和标准化。5.MMF的TDM及其临床应用根据临床研究结果,建议对多数成年的移植患者,可以按2g/d的剂量用药,这可使MPAAUC0～12h。维持在40mg.h/l以上,发挥免疫抑制作用,可有效预防急性排斥反应的发生[22]。对于儿童[23],根据体表面积来确定MMF的首剂量,推荐首剂量为600mg/m2,然后可根据血药浓度及病人反应调整剂量。通常将MMF2g/d的剂量分为二次口服,另外也有人主张可将每日总剂量分三次以上给药,多次给药能降低MPA的峰值,但不影响MPAAUC0～12h,这样可避免因局部浓度过高而引起一系列早期的胃肠道不良反应[24]。建议在MMF使用过程中,常规监测MPA血药浓度,MPAAUC0～12h能反应药物的利用度,Yeung等学者[25]提出四点法估计MPAAUC0～12h。不但与真实值接近(ｒ2=0.890),而且经济方便。具体应用方法如下:测0、1、2、4小时的MPA血药浓度,选用公式MPAAUC0～12h=6.02+5.61C0h+1.28C1h+0.9C2h+2.54C4h。Land等学者[26]提出将MPACmin作为监测指标,用以调整用药剂量,常规应用MMF1g/次,每天2次,若MPACmin低于2mg/l,则将MMF剂量加至3mg/l;若MPACmin高于6mg/l,则减量至1g/d。当在用药过程中产生严重不良反应时,及时地将MMF减量甚至停药是必需的,早期的胃肠道症状通过对症处理,大多数能够缓解。若胃肠道不良反应使患者不能耐受时,Braun等[27]提出可通过静脉使用MMF,但仅能短期应用(平均4天)。除此之外,还有一些措施也是有效和可行的,提高血浆白蛋白的浓度,使游离MPA的比率减少,可以降低MPA的活性作用,相应减轻不良反应。血透不仅可以改善肾功能,减轻移植肾的负荷,同时它可使MPAG部分清除,而不影响MPA的清除,从而使血浆白蛋白更多地与MPA结合,使游离MPA比率下降,由此也可以减少药物引起的不良反应。综上所述，临床上根据监测MMF的浓度来调整MMF的用量可以减少腹泻、腹痛、恶心、呕吐、胃肠道出血、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染和恶性肿瘤等不良反应的发生，同时可以减少排斥反应的发生。目前，德国许多移植中心常规进行MMF浓度检测，我们国家大多数移植中心尚未开展此项工作。(五)FTY720的TDM1．FTY720的分子结构及免疫抑制机制FTY720与传统的免疫抑制剂比较，是一种作用机制完全不同的新型免疫调节剂，属于鞘胺醇1－磷酸受体亲和剂。通过调节淋巴细胞对趋化因子的反应性诱发淋巴细胞归巢至淋巴结，抑制活化的淋巴细胞对移植物或炎症组织造成浸润从而保护移植器官。最令人感兴趣的是FTY720在发挥免疫调节剂作用的同时并不降低患者的免疫功能。

2．FTY720的药代动力学测定FTY720浓度可以采用高相液谱方法(highperformanceliquidchromatography-massspectrometry,HPLC-MS)。监测结果表明FTY720的剂量与药物吸收和食物相互作用呈独立的线性关系。药物也有较长吸收时相，到达最大浓度的时间(Cmax)一般为24小时。由于FTY720溶于水和乙醇，所以有较高的生物利用度，一般来讲，狗大于60%，兔大于80%，在非人类的灵长类大于40%。个体变异系数(CV%)为25%，低于其它免疫抑制剂。在口服FTY7203mg/kg后，FTY720在组织和血细胞比血浆浓度高(1700LV/distribution)。血浆FTY720与蛋白结合的程度和特性目前还不清楚。在动物实验中，与CsA/FK506同时使用并未影响CsA和FK506的浓度，推测可能FTY720存在不同的代谢途径。FTY720似乎通过细胞色素P4504F2/3代谢，首先通过氧化产生羧基及衍生物，然后，在侧链末端位置发生b氧化。大部分在肝脏代谢，FTY半衰期约为7天。已证实FTY720的代谢物没有免疫抑制活性，提示只有FTY720本身有活性。摄入原药和代谢物在尿液和粪便中排泄量的比例分别为40~50%和20~50%。3．FTY720的药效学由于FTY720是神经鞘氨醇类似物，有理由设想它可以破坏神经鞘脂类代谢途径，而后者与淋巴细胞早期信号传导、分化和凋亡有关。抑制ISP-1(myriocin)抗IL-2驱动的CTLA-2细胞的增殖似乎依赖于丝氨酸棕榈酰转移酶的活性，该酶催化哺乳动物神经鞘脂类生物合成途径的第一步。一般来说，丝氨酸和棕榈酰辅酶A结合形成双氢神经鞘氨醇酮。相比较，FTY720对丝氨酸棕榈酰转移酶活性没有抑制作用。FTY720口服6小时后可以减少循环中外周血淋巴细胞的数量，在治疗后72小时淋巴细胞数量少于基础值的30%。然而，各种T淋巴细胞亚群的百分比和总数在胸腺、脾脏和淋巴结都没有减少。CD4+T细胞似乎更多了，B细胞数量少了，但对FTY720的作用仍然较敏感。4．FTY720的临床应用HelioT.S等于2004年7月报道了肾移植病人中使用FTY720的安全性和有效性。他采用了多中心开放式的第二阶段研究，比较了FTY720在剂量为0.25mg，0.5mg，1.0mg，2.5mg，和骁悉（MMF）的免疫抑制效果，同时所有病人联合使用CsA和激素，其中167例病人接受FTY720治疗，41例接受MMF治疗，所有病人随访3个月，结果活检证实急性排斥反应发生率在FTY720剂量为0.25mg,0.5mg，1.0mg，2.5mg时分别为23.3％，34.9％，17.5％和9.8％，相比较MMF急性排斥反应发生率为17.1％。在FTY720剂量为2.5mg时，急性排斥反应发生率、移植物失功及死亡发生率为14.6％，在剂量为0.25mg、0.5mg、1.0mg时，分别为25.6％、34.9％、17.5％，MMF为19.5％。FTY720各剂量之间的耐受性差别不明显，少数病人有一过性的心率减慢，及外周血淋巴细胞数减少，撤药后上述现象可逆转或减缓。FTY720在剂量为2.5mg时联合CsA,比MMF＋CsA在肾移植后防止急性排斥反应更有效。FTY720耐受性良好，不伴有其它免疫抑制剂的常见副作用。5．FTY720的代谢和不良反应有作者报道在剂量不受限制的FTY720毒性药理学研究中，FTY720主要损伤的靶器官是肺气管平滑肌的肥大和增生及支气管狭窄,但在临床试验中常见的副作用为恶心、腹泻、厌食。FTY720绝大部分在肝脏混合功能性氧化酶系统中代谢,由于不影响CsA、FK506和Rapamycin的代谢,相互间无影响。六．其它除上所述，还有一些药物如单克隆抗体抑制剂及多克隆抗体抑制剂、中药如雷公藤、灵芝、水菖蒲、山茱萸等，目前尚无结论是否行TDM。雷公藤甙

可用于类风湿关节炎，红斑狼疮、肌炎、皮肌炎、白塞综合征、肾小球肾炎等。口服，1日剂量1～1.5mg／kg，分次服。一般为10mg／次，1日4次，或20mg／次，1日3次。病情控制后可减量或间歇疗法。1个月为一疗程，常用其片剂，每片10mg。不良反应主要为胃肠反应，一般可耐受。可能产生白细胞减少；偶可见血小板减少；停药后可恢复。

环磷酰胺

是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一。可用于各种自身免疫性疾病，对严重类风湿性关节炎及全身性红斑狼疮，大部分病例有效；对儿童肾病综合征，其疗效较硫唑嘌呤为好，可长期缓解。可单独用药，但与皮质激素并用则疗效较佳，且不良反应较少。对多发性肉芽肿亦常用。与皮质激素并用于治疗天疱疮疗效也好。此外，也用于治疗溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性肌炎/皮肌炎等自身免疫性疾病。用法，口服：1次50～150mg，1日2～3次，连服4～6周，一疗程总量10～15g。静注：每次100～200mg，每日或隔日1次，连用4～6周。或是采用冲击疗法：采用环磷酰胺(CTX)0.6g加入5%GNS250ml缓慢滴注，每日1次，连用2次，以后每2周重复上述剂量及用法，4～6次以后，改为每3个月1次，总剂量6～8g。在用药期间(特别是用药后1～2周)，应定期检查血白细胞。如血白细胞≤3×109/L，应减少本药的剂量或暂停使用。当每日剂量＞5mg/kg，近期副作用会较明显。本药不宜下午6时后使用，以免其代谢产物留在膀胱内时间过长，而引起出血性膀胱炎。环磷酰胺有促使抗利尿激素分泌的作用，使肾脏不能产生稀释尿，故使用本药时，应注意尿比重和血清钠浓度。

甲氨蝶呤（氨甲蝶呤）

作为免疫抑制剂主要用于多肌炎、皮肌炎、多发性肉芽肿等自身免疫性疾病。用于皮质激素无效的多肌炎、皮肌炎均见肌力改善、皮疹消退。据报道甲氨蝶呤特别适用于顽固的进行性多发性肌炎和顽固的进行性眼色素层炎，治疗1～2周后可使麻痹或失明的患者恢复一定的功能。其作用机制不明，据其见效迅速，且对迟发型超敏反应和抗体水平无明显影响，因而认为这种效果可能是由于其抗炎作用所致，而不是免疫抑制作用。不良反应：本品毒性较大，有胃肠道反应、口腔溃疡、便血、粒细胞减少、脱发等，少数可出现全血抑制、肝能损害、皮肤色素沉着、畸胎及死胎等。肝、肾功能不良及孕妇忌用。

应用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小时内再给适量的甲酰四氢叶酸，可对抗甲氨蝶呤的毒性，但几乎不影响其免疫抑制作用。【用法】口服：每周10～15mg，于3日内分次连续服，或每日2～5mg，分2～3次服，7～14日为一疗程。静注：每次25～50mg，每周1次，显效后减量为每月25～50mg。银屑病（牛皮癣），口服，1次0.25～5mg。1日1次，6～7日为一疗程。

硫唑嘌呤（依木兰）

硫唑嘌呤主要用于异体移植时抑制免疫排斥，多与皮质激素并用，或加用抗淋巴细胞球蛋白（ALG），疗效较好。也广泛用于类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、活动性慢性肝炎、溃疡性结肠炎、多发性肌炎/皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病。对慢性肾炎及肾病综合征，其疗效似不及环磷酰胺。由于其不良反应较多而严重，对上述疾病的治疗不作为首选药物，通常是在单用皮质激素不能控制时才使用。硫唑嘌呤最常见的副作用为血小板减少、白细胞减少、巨幼红细胞性贫血、胰腺炎和肝炎，口腔溃疡也常常出现。脱发也是硫唑嘌呤的常见副反应，但一般都是轻度和暂时性的。【用法】口服：每日1～5mg／kg，一般每日100mg可连服数月。用于器官移植：每日2～5mg／kg，维持量每日0.5～3mg／kg。

环孢素

本品是一种作用于T淋巴细胞的强力免疫抑制剂。主要用于预防器官或组织移植后的移植物抗宿主（GVH）反应。可以口服也可注射。对很多自身免疫反应性疾病也有效。与其他免疫抑制剂不同，本品对骨髓无明显抑制作用。一般与皮质甾醇类或其他免疫抑制剂并用。其最主要的副作用为肾毒性。其他副反应有头痛、震颤、高血压、高胆固醇血症、高糖血症、毛发增生和牙龈肥大。【用法】初次用药每日10～15mg／kg，用药1～2周改为维持剂量每日2～6mg／kg。与其他免疫抑制剂并用可适当减量。为了避免长期应用的不良反应，应按期检查肝肾功能和血浓度。有肝肾功能障碍时应调整剂量，全血浓度应维持在250～800ng／ml，血浆50～300ng／ml。本品在静脉注射可有过敏反应，故一般最好口服或肌注。内容总结

（1）免疫抑制剂的TDM与合理用药

一、治疗药物浓度监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)

（一）免疫抑制剂TDM的简介

VineW等于1987年首先报道了环孢素A(cyclosporine,CsA)的治疗药物浓度监测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)

附录资料：不需要的可以自行删除家庭用药常识1.课程的目的和意义:随着我们生活水平的提高，人们日益关注健康，海量信息和信息渠道的畅通更使人们在保健和生活方式方面有了更多的选择机会，社会，经济和政策上等因素使人们在保持自身健康方面承担起更大的责任，使得自我发现，自我治疗，明确怎样正确服用药物在公众生活中的地位越来越重要。本课程理论性与实用性相结合，理论浅显易懂，更加突出日常实用性，让我充分了解人体常见病的发病原因与预防、治疗方法，结合各种药物的临床做用做到合理用药，通过健康用药知识的普及，提高了我合理用药的意识2.1）药品:用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法、用量和注意事项的物质(包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗血液制品和诊断药品等)分为处方药（Ethic）和柜台药（ＯＴＣ）两种。以处方药（Ethic）的销售环节为例，从药厂生产出厂——医药商业公司——医院药剂科——医院药房——医生处方——患者购买2）药品的分类：处方药和非处方药处方药必须经医生处方，在医疗专业人员指导下应用的药品具有一定的毒性及其他潜在的影响，用药方法和时间都有特殊要求，必须在医生指导下使用;国家严格规定处方药不得对公众做广告宣传，但允许其产品信息在医学工业学术杂志上传播非处方药（OTC）不需要医生处方，在药店或药房即可买到的根据患者对病情的自我判断，或借助药品说明书，或医师对消费者所购药品的性能提供咨询，自我进行治疗的药品（同安堂维C、感康、川贝枇杷露）药盒上带绿色OTC标识的药物，即除可在药店出售外，还可在超市、宾馆、百货商店等处销售的乙类非处方药；药盒上带红色OTC标识的药物，即只能在获得《药品经营许可证》的零售药店销售的甲类非处方药。绿色OTC标志的乙类非处方药的安全性更高。3.国药准字药品生产单位在生产新药前，经国家食品药品监督管理局严格审批后，取得的药品生产批准文号，相当于人的身份证。格式：国药准字+1位字母+8位数字；字母包括H、Z、S、B、T、F、J,分别代表药品不同类别：H：化学药品，Z：中成药，S;生物制品，B:保健药品，T:体外化学诊断试剂，F:药用辅料，J:进口分包装药品。4.保健品具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适用于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的一种食品卫生部批准文号格式：国产：卫食健字（年份）第****号进口：卫进食健字（年份）第****号药品监督管理局批准文号格式：国产：国食健字G200*****进口：国食健字J200*****保健品不是营养品，营养品一般都富含人体需要的营养素;保健食品是具有特定保健功能、只适宜特定人群的食品，它的营养价值并不一定很高5.卫生消毒用品酒精（75%95%）、来苏水（84消毒知识拓展：消字号的产品）6.化妆品：以涂抹、喷洒或者其他类似方法，散布于人体表面的任何部位，如皮肤、毛发、指趾甲、唇齿等，以达到清洁、保养、美容、修饰和改变外观，或者修正人体气味，保持良好状态为目的的化学工业品或精细化工产品7.正确服用口服药物目前，80%的药物是通过口服的，包括片剂、胶囊、颗粒、糖浆、滴丸等。服用方法：1、洗净双手，倒一杯温开水；2、先喝口水，润湿喉咙和食管；3、药物放进嘴里，抿一口水咽下药物，接着多喝几口水；4、服药后不要马上躺下，最好站立或走动一分钟，以便药物进去胃里。5、服药后30-60min内不能做剧烈运动。8.吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程。除静脉注射和静脉滴注给药外、其它途径给药都存在吸收过程。9.给药方式：口服（po）、肌内注射（im）和皮下注射（sc）、舌下给药和吸入给药。口服给药：通过胃肠道吸收，主要在小肠吸收。胃-肠道-门静脉-肝脏-血液（体循环）。药物剂型：片剂、胶囊、滴丸、口服液内注射和皮下注射静脉注射：肌内注射法：将药液注入肌肉组织；皮下注射法：将小量药液注入皮下组织。通过毛细血管吸收，药物吸收快且完全，且前者快于后者。而静脉注射直接入血。10.分布：药物吸收后随血液循环被转运到个组织器官的过程。体内屏障：机体中有些组织对药物的通透性具有特殊的屏障作用，主要有血脑屏障、胎盘屏障（形同虚设）和血眼屏障。11.代谢：机体对药物的化学处理过程。肝脏是最重要的代谢器官，此外还有胃肠道、皮肤、肾。12.排泄：药物及其代谢物被排除体外的过程。主要排泄器官有肾脏、胆道、肠道、肺唾液、乳腺、汗腺等。13.说明书1.药名：通常可分为商品名或通用名、化学名。通用名和化学名世界通用，任何教科书或文章上出现的应是同一名称，一般以英文和译文表示。商品名，每一家生产药厂都可为其产品取一个商品名。因此，相同成分的药品，或是化学名相同的药品，可能有多个商品名。不同的商品名，意味不同厂家的产品及不同的品质。2.主要成分：单一成分或复方成分。成药里复方产品居多，医师处方药则单方居多。说明书中标明的多为主要成分。（感冒清的主要成分为板蓝根、山芝麻、穿心莲等。）3、适应症:或称作用与用途。即根据药品的药理作用及临床应用情况，将使用本品确有疗效的疾病列入适应症范围。在一些中成药的说明书中常用“功能与主治”表示。服药一定要在适应症范围内，尤其是OTC（非处方药）药物，应按照适应症服用，避免错服。4.用法与用量：说明书上的药品量通常指成人剂量，儿童剂量则要根据年龄或体重计算。许多中西药的重量用克（g）、毫克（mg）等表示，容量用毫升（ml）表示，并按1克＝1000毫克，1升＝1000毫升的比例换算。药物用量常注明一日几次，每次多少量；儿童常用每日每公斤体重多少量来表示。药品的用法需根据该药的剂型和特性，注明为口服、肌肉注射、静脉用药、外用及饭前服、饭后服、睡前服等。病人应严格按照说明书注明的方法用药。5.不良反应：许多药物在使用过程中会出现各种副作用，除药物本身的特性外，还与用药者的身体素质、健康状况有关。（有过敏体质的人使用青霉素、链霉素容易发生过敏反应。有些药品口服后会刺激胃肠道引起恶心、呕吐等反应，有些药物对肝肾有毒性等）6.注意事项：为了安全使用药物，必须列出该药的慎用、忌用和禁用对象。有禁忌症的人，绝对不能使用相应的药物，慎用的药物要在医生指导下使用，密切监测不良反应。7.规格：指该药每片或每支的含量。8.贮藏：此项为药品保存中的一些要求，多数药品均需避光，密闭并在阴凉干燥处保存。许多生物制品需冷藏或低温保存。变质的药物绝对不能服用。9.有效期、保质期或失效期：许多药品均注明有效期，药品超过有效期或达到失效期后则为过期失效，过期药物绝对不能服用。10.批号：药品批号一般表示该药的生产日期。注意：一些欧洲国家进口药的年月日写法按日、月、年排列。美国进口药大多按月、日、年排；日本进口药大多按年、月、日排列；俄罗斯等独联体国家，常用罗马数字代表月份。14.药品说明书要看什么？一、看清“成分”避免重复用药二、认准“批准文号”防假药三、看准“批号”和“有效期”四、对不对症看“适应症（功能主治)”五、对“不良反应”要心中有数六、别拿“禁忌”不当回事七、遵循“用法与用量”保证疗效八、按“贮藏方法”存药保证药品质量15.吃药的注意事项错误一：简单的随一日三餐服药“一日三次”:将一天24小时平均分为3段，每8小时服药一次。按时服药，保证体内稳定的血药浓度，达到治疗的效果。“饭前服用”则是指此药需要空腹在餐前1小时或餐后2小时服用以利吸收。“饭后服用”则是指餐后半小时服药，利用食物减少药物对胃肠的刺激或促进胃肠对药物的吸收。错误二：躺着服药躺着服药，药物容易粘附于食道壁。不仅影响疗效还可能刺激食道，引起咳嗽或局部炎症；严重的甚至损伤食道壁，埋下患食道癌的隐忧，最好取坐位或站姿服药。错误三：对着瓶口喝药对着瓶口喝药的情况多见于喝糖浆或合剂。一方面容易污染药液，加速其变质；另一方面不能准确控制摄入的药量。错误四：多药同服多药同服，药物之间的相互作用就很难避免，甚至还会引起一些你意想不到的麻烦。（如果你怀疑自己正在或即将服用的几种药物可能产生不良相互作用，一定要主动向医师或药师咨询，切记不可自行随意停药或换药。）错误五：喝水过多喝水过多会稀释胃酸，不利于对药物的